一种经1,2-氨氧化合成β-氨基醇类化合物的方法

一种经1,2-氨氧化合成
β-氨基醇类化合物的方法
技术领域
1.本发明涉及一种经1,2-氨氧化合成β-氨基醇类化合物的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术：

2.β-氨基醇骨架广泛存在于制药、天然产物和配体中，作为一种具有独特生理活性的基本框架，β-氨基醇的合成和转化因其重要性而备受合成化学家和药剂师的关注。然而烯烃的1,2-氨化氧化是实现这一合成目标的理想途径之一。在过去的几十年中，1,2-氨化氧化已经取得了一些突破。1975年以来，过渡金属(如pd、os、rh、cu、fe、mn、ir等)催化烯烃1,2-氨化氧化反应得到了蓬勃发展。尽管它们具有优异的区域选择性，但过渡金属催化和/或昂贵的复杂配体推动了其他代替方法的发展。为了避免使用金属催化剂，氧化诱导策略最近成为另一种利用牺牲氧化剂(包括高价碘、过氧化物、重氮二羧酸盐、含氟氧化剂、tempo等)合成β-氨基醇的吸引人的方法。虽然这些方法是高效的合成方法，但其与氧和氮源的兼容性可能存在问题。光诱导有机转化作为一种绿、高效的合成手段，已成为合成氨基醇衍生物的重要手段。其以独特的可持续性和实用性的合成方法，涉及n-中心自由基(ncr)的电诱导烯烃转化引起了化学家的广泛关注。通过电化学氧化对烯烃进行叠氮加氧，其中tempo和n
3-分别用作氧源和氮源合成已有报道。
[0003][0004]
虽然β-氨基醇类化合物已经开发了许多有吸引力的方法，但1,2-氨基氧化方法仍然存在一些挑战。一个内在的挑战是在这种转化中精确控制区域和化学选择性。由于反应的氧和氮亲核试剂通常表现出类似的反应性，其他潜在的反应，包括二胺化、1,2-氧胺化和加氧，可能会对所需的1,2-氨基氧化产生不利影响。另一个挑战是开发温和且对氧源和氮源具有良好的兼容性的合成方法，尤其是对o-h和n-h化合物，o-h和n-h化合物直接参与反应代表了一种原子经济的途径。因此，开发一种高效、廉价且易于操作的方法来实现具有简单o-h和n-h功能的烯烃1,2-氨基氧化是可取的，但具有挑战性。

技术实现要素：

[0005]
本发明的目的在于提供一种绿环保、反应条件温和操作简单的合成β-氨基醇类
化合物的方法。
[0006]
本发明一种经1,2-氨氧化合成β-氨基醇类化合物的方法是经电化学诱导烯烃的1,2-氨氧化合成β-氨基醇类化合物，即n-烷基磺酰胺与苯乙烯或烯基醚类化合物在电化学条件下，经电引发产生的氮自由基进攻烯烃，加成形成的苄基自由基中间体在阳极进一步氧化成苄基碳正离子，并与在三氟乙醇、dbu的作用下形成的三氟乙氧负离子结合，形成目标产物β-氨基醇类化合物；
[0007]
具体过程为：在三口瓶中插入碳棒和铂电极，加入n-烷基苯磺酰胺和四丁基四氟硼酸铵，在氮气气氛下，加入dcm(二氯甲烷)、tfe(2,2,2-三氟乙醇)、dbu(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)和烯烃，在室温、搅拌和4.0ma的恒流条件下，电解5h后，产物的有机层经浓缩、柱层析，得到β-氨基醇类化合物。
[0008]
所述的n-烷基苯磺酰胺、四丁基四氟硼酸铵、dbu、烯烃的摩尔比为1∶1∶2∶3。
[0009]
所述的dcm和tfe的体积比为2∶1。
[0010]
所述的n-烷基苯磺酰胺和dcm按mmol/ml计为3∶4。
[0011]
所述的烯烃为苯乙烯类或烷基烯醚类烯烃。
[0012]
本发明的机理如下：
[0013][0014]
反应式为：
[0015][0016]
其中：式1表示n-烷基苯磺酰胺，其中r1为甲基、对甲氧基、氟或氯，r2为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；式2表示苯乙烯类或烷基烯醚类烯烃，其中r为苯基或烷氧基；式3表示β-氨基醇类化合物。
[0017]
本发明的有益效果：本发明合成β-氨基醇类化合物的方法副产物只有氢气，符合倡导的绿合成理念，溶剂参与反应，o-h和n-h无需预官能团化，o-h和n-h直接功能化烯烃，生成1,2-氨基氧化产物，体现了原子经济的途径。运用电化学的手段使得实验操作简
namide，无液体，收率76％。
[0031]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.0hz,2h),7.337.28(m,4h),7.107.04(m,2h),4.70(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),3.733.62(m,2h),3.34(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),3.09(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),2.82(s,3h),2.41(s,3h).
[0032]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ162.92(d,j
c-f
＝247.6hz),143.54,134.97,133.31(d,j
c-f
＝3.2hz),129.76,128.49(d,j
c-f
＝8.3hz),127.22,126.30(q,j
c-f
＝279.77hz),115.95(d,j
c-f
＝21.6hz),83.33,66.23(q,j
c-f
＝34.4hz),56.40,37.32,21.48.
[0033]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-74.20,-112.76.
[0034]
hrms(esi)calculated for c
18h20
f4no3s
+
,[m+h]
+
:406.10945；found:406.10967.
[0035]
实施例3
[0036]
合成：
[0037][0038]
1)在干净，装有搅拌子的10ml规格三口瓶中加入0.3mmol n-甲基对甲苯磺酰胺和0.3mmol的四丁基四氟硼酸铵，并插入碳棒(ф6mm)及铂电极(1.5cm
×
1.5cm
×
0.3mm)然后充氮。在氮气气氛下，通过注射器将二氯甲烷(dcm)(4.0ml)、2,2,2-三氟乙醇(tfe)、(2.0ml)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)(0.6mmol)和4-氯苯乙烯(0.9mmol)分别注入管中。在室温下，使用恒流条件(4.0ma)，在磁搅拌下将混合物电解5h。tlc点板监测。
[0039]
2)反应结束后，有机层浓缩并经过柱层析得到纯的β-氨基醇类产物3n-(2-(4-chlorophenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)-n,4-dimethylbenzene-sulf onamide，无液体，收率75％。
[0040]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝8.0hz,2h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.317.26(m,4h),4.70(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),3.743.63(m,2h),3.34(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),3.08(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),2.82(s,3h),2.41(s,3h).
[0041]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ143.57,136.05,134.91,134.71,129.77,129.19,128.09,127.22,126.19(q,j
c-f
＝279.77hz),83.39,66.37(q,j
c-f
＝34.5hz),56.33,37.38,21.50.
[0042]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-74.21.
[0043]
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18h20
clf3no3s
+
,[m+h]
+
:422.07990；found:422.07957.
[0044]
实施例4
[0045]
合成：
[0046]
[0047]
1)在干净，装有搅拌子的10ml规格三口瓶中加入0.3mmol n-甲基对甲苯磺酰胺和0.3mmol的四丁基四氟硼酸铵，并插入碳棒(ф6mm)及铂电极(1.5cm
×
1.5cm
×
0.3mm)然后充氮。在氮气气氛下，通过注射器将二氯甲烷(dcm)(4.0ml)、2,2,2-三氟乙醇(tfe)、(2.0ml)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)(0.6mmol)和4-溴苯乙烯(0.9mmol)分别注入管中。在室温下，使用恒流条件(4.0ma)，在磁搅拌下将混合物电解5h。tlc点板监测。
[0048]
2)反应结束后，有机层浓缩并经过柱层析得到纯的β-氨基醇类产物3n-(2-(4-bromophenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)-n,4dimethylbenzene-sulfonamide，无液体，收率81％。
[0049]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝8.0hz,2h),7.51(d,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝8.0hz,2h),7.21(d,j＝8.0hz,2h),4.69(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),3.733.64(m,2h),3.34(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),3.08(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),2.82(s,3h),2.41(s,3h).
[0050]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ143.58,136.58,134.90,132.14,129.78,128.40,127.23,126.51(q,j
c-f
＝278.77hz),122.86,83.45,66.40(q,j
c-f
＝34.6hz),56.27,37.38,21.51.
[0051]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-74.19.
[0052]
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18h20
brf3no3s
+
,[m+h]
+
:466.02939；found:466.02917.
[0053]
实施例5
[0054]
合成：
[0055][0056]
1)在干净，装有搅拌子的10ml规格三口瓶中加入0.3mmol n-甲基对甲苯磺酰胺和0.3mmol的四丁基四氟硼酸铵，并插入碳棒(ф6mm)及铂电极(1.5cm
×
1.5cm
×
0.3mm)然后充氮。在氮气气氛下，通过注射器将二氯甲烷(dcm)(4.0ml)、2,2,2-三氟乙醇(tfe)、(2.0ml)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)(0.6mmol)和4-叔丁基苯乙烯(0.9mmol)分别注入管中。在室温下，使用恒流条件(4.0ma)，在磁搅拌下将混合物电解5h。tlc点板监测。
[0057]
2)反应结束后，有机层浓缩并经过柱层析得到纯的β-氨基醇类产物3n-(2-(4-(tert-butyl)phenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)-n,4-dimethylbenzene-sulfonamide，无液体，收率70％。
[0058]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.0hz,2h),7.40(d,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝8.0hz,2h),7.24(d,j＝8.0hz,2h),4.69(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),3.803.56(m,2h),3.42(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),3.07(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),2.87(s,3h),2.41(s,3h),1.32(s,9h).
[0059]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ151.91,143.38,135.19,134.37,129.71,127.26,126.42,125.84,123.84(q,j
c-f
＝278.76hz),83.90,66.12(q,j
c-f
＝34.3hz),56.42,37.27,
34.66,31.32,21.49.
[0060]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-74.13.
[0061]
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22h29
f3no3s
+
,[m+h]
+
:444.18148；found:444.18119.
[0062]
实施例6
[0063]
合成：
[0064][0065]
1)在干净，装有搅拌子的10ml规格三口瓶中加入0.3mmol n-甲基对甲苯磺酰胺和0.3mmol的四丁基四氟硼酸铵，并插入碳棒(ф6mm)及铂电极(1.5cm
×
1.5cm
×
0.3mm)然后充氮。在氮气气氛下，通过注射器将二氯甲烷(dcm)(4.0ml)、2,2,2-三氟乙醇(tfe)、(2.0ml)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)(0.6mmol)和4-氯甲基苯乙烯(0.9mmol)分别注入管中。在室温下，使用恒流条件(4.0ma)，在磁搅拌下将混合物电解5h。tlc点板监测。
[0066]
2)反应结束后，有机层浓缩并经过柱层析得到纯的β-氨基醇类产物3n-(2-(4-(chloromethyl)phenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)-n,4-dimethyl-benzenesulfonamide，无液体，收率78％。
[0067]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.0hz,2h),7.42(d,j＝8.0hz,2h),7.33(d,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝8.0hz,2h),4.73(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),4.59(s,2h),3.763.62(m,2h),3.38(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),3.07(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),2.84(s,3h),2.41(s,3h).
[0068]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ143.52,138.17,137.81,134.98,129.76,129.20,127.24,127.11,126.29(q,j
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＝279.77hz),83.77,66.36(q,j
c-f
＝34.4hz),56.40,45.71,37.36,21.50.
[0069]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-74.19.
[0070]
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19h22
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+
,[m+h]
+
:436.09555；found:436.09500.
[0071]
实施例7
[0072]
合成：
[0073][0074]
1)在干净，装有搅拌子的10ml规格三口瓶中加入0.3mmol n-甲基对甲苯磺酰胺和0.3mmol的四丁基四氟硼酸铵，并插入碳棒(ф6mm)及铂电极(1.5cm
×
1.5cm
×
0.3mm)然后充氮。在氮气气氛下，通过注射器将二氯甲烷(dcm)(4.0ml)、2,2,2-三氟乙醇(tfe)、(2.0ml)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)(0.6mmol)和乙烯基乙醚(1.8mmol)分别注入管中。在室温下，使用恒流条件(4.0ma)，在磁搅拌下将混合物电解5h。tlc点板监测。
[0075]
2)反应结束后，有机层浓缩并经过柱层析得到纯的β-氨基醇类产物3n-(2-ethoxy-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)-n,4-dimethylbenzenesulfonamide，无液体，收率66％。
[0076]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.0hz,2h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),4.78(t,j＝8.0hz,1h),4.053.87(m,2h),3.76(dq,j＝9.4,7.1hz,1h),3.613.54(m,1h),3.16(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),3.08(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),2.83(s,3h),2.42(s,3h),1.21(t,j＝8.0hz,3h).
[0077]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ143.64,134.55,129.79,127.30,126.53(q,j
c-f
＝278.76hz),102.53,63.77,63.44(q,j
c-f
＝34.4hz),52.20,36.82,21.49,15.07.
[0078]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-74.28.
[0079]
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14h20
f3nnao4s
+
,[m+na]
+
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[0080]
实施例8
[0081]
合成：
[0082][0083]
1)在干净，装有搅拌子的10ml规格三口瓶中加入0.3mmol n-methylpyridine-3-sulfonamide和0.3mmol的四丁基四氟硼酸铵，并插入碳棒(ф6mm)及铂电极(1.5cm
×
1.5cm
×
0.3mm)然后充氮。在氮气气氛下，通过注射器将二氯甲烷(dcm)(4.0ml)、2,2,2-三氟乙醇(tfe)、(2.0ml)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)(0.6mmol)和苯乙烯(0.9mmol)分别注入管中。在室温下，使用恒流条件(4.0ma)，在磁搅拌下将混合物电解5h。tlc点板监测。
[0084]
2)反应结束后，有机层浓缩并经过柱层析得到纯的β-氨基醇类产物3n-methyl-n-(2-phenyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)pyridine-3-sulfonamide，无液体，收率49％。
[0085]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.99(d,j＝4.0hz,1h),8.79(d,j＝4.0,1h),8.078.02(m,1h),7.45(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),7.427.35(m,3h),7.337.30(m,2h),4.71(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),3.783.56(m,2h),3.43(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),3.21(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),2.92(s,3h).
[0086]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ153.21,147.94,136.97,135.06,134.83,129.11,129.09,126.70,126.48(q,j
c-f
＝279.77hz),123.80,83.69,66.06(q,j
c-f
＝34.4hz),56.26,36.96.
[0087]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-74.12.
[0088]
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16h18
f3n2o3s
+
,[m+h]
+
:375.09847；found:375.09787.
[0089]
实施例9
[0090]
合成：
[0091][0092]
1)在干净，装有搅拌子的10ml规格三口瓶中加入0.3mmol n-methylthiophene-2-sulfonamide和0.3mmol的四丁基四氟硼酸铵，并插入碳棒(ф6mm)及铂电极(1.5cm
×
1.5cm
×
0.3mm)然后充氮。在氮气气氛下，通过注射器将二氯甲烷(dcm)(4.0ml)、2,2,2-三氟乙醇(tfe)、(2.0ml)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)(0.6mmol)和苯乙烯(0.9mmol)分别注入管中。在室温下，使用恒流条件(4.0ma)，在磁搅拌下将混合物电解5h。tlc点板监测。
[0093]
2)反应结束后，有机层浓缩并经过柱层析得到纯的β-氨基醇类产物3n-methyl-n-(2-phenyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)thiophene-2-sulfonamide，无液体，收率49％。
[0094]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝4.0hz,1h),7.54(d,j＝4.0hz,1h),7.437.40(m,1h),7.397.37(m,2h),7.357.32(m,2h),7.10(dd,j＝4.0,4.0hz,1h),4.73(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),3.803.60(m,2h),3.42(dd,j＝16.0,4.0hz,1h),3.12(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),2.90(s,3h).
[0095]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ138.17,137.32,131.92,131.68,129.01,128.95,127.51,126.72,126.51(q,j
c-f
＝279.77hz),83.95,66.25(q,j
c-f
＝34.5hz),56.67,37.48.
[0096]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-74.18.
[0097]
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15h17
f3no3s
2+
,[m+h]
+
:380.05965；found:380.05947.
[0098]
实施例10
[0099]
合成：
[0100][0101]
1)在干净，装有搅拌子的10ml规格三口瓶中加入0.3mmol n-butyl-4-methylbenzenesulfonamide和0.3mmol的四丁基四氟硼酸铵，并插入碳棒(ф6mm)及铂电极(1.5cm
×
1.5cm
×
0.3mm)然后充氮。在氮气气氛下，通过注射器将二氯甲烷(dcm)(4.0ml)、2,2,2-三氟乙醇(tfe)、(2.0ml)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)(0.6mmol)和苯乙烯(0.9mmol)分别注入管中。在室温下，使用恒流条件(4.0ma)，在磁搅拌下将混合物电解5h。tlc点板监测。
[0102]
2)反应结束后，有机层浓缩并经过柱层析得到纯的β-氨基醇类产物3n-butyl-4-methyl-n-(2-phenyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)benzenesulfonamide，无液体，收率51％。
[0103]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(d,j＝8.3hz,2h),7.417.36(m,2h),7.367.31(m,3h),7.28(d,j＝8.0hz,2h),4.74(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),3.743.53(m,2h),3.40(dd,j＝
16.0,4.0hz,1h),3.343.21(m,2h),3.133.02(m,1h),2.41(s,3h),1.541.36(m,2h),1.271.14(m,2h),0.85(t,j＝8.0hz,3h).
[0104]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ143.27,137.79,136.97,129.65,128.93,128.76,127.19,126.69,126.26(q,j
c-f
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c-f
＝34.4hz),54.32,49.90,30.12,21.46,19.82,13.62.
[0105]
19
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[0106]
hrms(esi)calculated for c
21h27
f3no3s
+
,[m+h]
+
:430.16583；found:430.16571。

技术特征：

1.一种经1,2-氨氧化合成β-氨基醇类化合物的方法，其特征在于：所述的方法是经电化学诱导烯烃的1,2-氨氧化合成β-氨基醇类化合物，即n-烷基磺酰胺与烯烃在电化学条件下，经电引发产生的氮自由基进攻烯烃，加成形成的苄基自由基中间体在阳极进一步氧化成苄基碳正离子，并与在三氟乙醇、dbu的作用下形成的三氟乙氧负离子结合，形成目标产物β-氨基醇类化合物；具体过程为：在三口瓶中插入碳棒和铂电极，加入n-烷基苯磺酰胺和四丁基四氟硼酸铵，在氮气气氛下，加入dcm、tfe、dbu和烯烃，在室温、搅拌和4.0 ma的恒流条件下，电解5 h后，产物的有机层经浓缩、柱层析，得到β-氨基醇类化合物。2.根据权利要求1所述的一种经1,2-氨氧化合成β-氨基醇类化合物的方法，其特征在于：所述的n-烷基苯磺酰胺、四丁基四氟硼酸铵、dbu、烯烃的摩尔比为1∶1∶2∶3。3.根据权利要求1所述的一种经1,2-氨氧化合成β-氨基醇类化合物的方法，其特征在于：所述的dcm和tfe的体积比为2∶1。4.根据权利要求1所述的一种经1,2-氨氧化合成β-氨基醇类化合物的方法，其特征在于：所述的n-烷基苯磺酰胺和dcm按mmol/ ml计为3∶4。5.根据权利要求1所述的一种经1,2-氨氧化合成β-氨基醇类化合物的方法，其特征在于：所述的烯烃为苯乙烯类或烷基烯醚类烯烃。

技术总结

本发明一种经1,2-氨氧化合成β-氨基醇类化合物的方法是将N-烷基磺酰胺与苯乙烯或烯基醚类化合物在电化学条件下，经电引发产生的氮自由基进攻不饱和烯烃，加成形成的苄基自由基中间体在阳极进一步氧化成苄基碳正离子，并与在三氟乙醇、DBU的作用下形成的三氟乙氧负离子结合，形成目标产物β-氨基醇类化合物。本发明方法副产物只有氢气，符合绿合成理念，溶剂参与反应，O-H和N-H无需预官能团化，直接功能化烯烃，生成1,2-氨基氧化产物，体现了原子经济的途径。运用电化学的手段实验操作简单，反应过程可控，能够精确控制区域和化学选择性，从而获得具有潜在生理活性的β-氨基醇类化合物。类化合物。