托法替布联合抗MDA5抗体阳性的无肌病皮肌炎并发快速进展型间质性肺病5例临床分析

短篇论著
托法替布联合抗EK +)抗体阳性的无肌病
皮肌炎并发快速进展型间质性肺病)例临床分析
吴燕芳 高!飞 林滇恬 陈志涵! 林!禾
!福建医科大学省立临床医学院"福建省立医院风湿免疫科"福州!)/###"# 关键词 皮肌炎$肺疾病"间质性$托法替布$抗J [*/抗体
中图分类号 %/$)(.&!! 文献标志码 *!! 文章编号 "&+","&+-!.#."##/,"#".,#/!"#%"#("$+.)12(3445("&+","&+-(.#."(#/(#)0
基金项目 福建省自然科学基金!.#"+S #""+#-.#"$S #""'0#O>::78?9;]C?@9N =?>8=B OF 395F 9Q 7>5;=?3757D Q >23=5M 87^35F 9!.#"+S #""+#"
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!!抗黑素瘤分化相关基因/!A 9B =57A =;3D D 9895,3=?375=447F 3=?9;<959/"J [*/#抗体是皮肌炎特异性抗体"在皮肌炎中阳性率为."f "而在无肌病性皮肌炎!=
A C 7:=?@3F ;98A =?7A C 743?34"*[J "皮肌炎的一种亚型#中阳性率高达&.f ("),间质性肺病!35,984?3?3=
B B >5<;349=49"V L [#是皮肌炎死亡的独立危险因素"文献报道"抗J [*/抗体与急性1亚急性间质性肺炎!=F >?914>]=F >?935?984?3?3=B:59>A 753="*1OV M #的发生密切相关(.),
部分抗J [*/抗体阳性的*[J 并发V L [患者"应用传统的激素联合免疫抑制剂疗效差"易发展为快速进展型V L [!8=:3;B C:87<89443^9V L ["%M ,V L [#"或以%M ,V L [首发起病"死亡率高,6@95等())报道S =5>4激酶抑制剂托法替布!?7D =F 3?353]"P K Q #可显著改善抗J [*/抗体阳性的*[J 并发V L [早期阶段患者的生存,本研究对/例抗J [*/抗体阳性的*[J 并发%M ,V L [患者的临床资料进行回顾"患者均在应用激素及免疫抑制剂的同时"尽早联合了P K Q 进行"现对其总结如下"以供临床参考,$%资料与方法$($!研究对象
回顾分析.#"$年福建省立医院风湿免疫科收治的/例应用P
K Q 联合激素及免疫抑制剂的抗J [*/抗体阳性的*[J 并发%M ,V L [患者临床资料,所有患者均排除感染-肿瘤及其他风湿免疫病,
$(&!诊断标准
cpich*[J 的诊断符合.#"+年欧洲抗风湿病联盟!I >87:9=5L 9=<>9*<=354?%@9>A =?34A "I T L *%#1美国风湿病学会!*
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B B 9<97D %@9>A =?7B 7<
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D B =A A =?78C A C 7:=?@394"V V J #分类标准(0),V L [的诊断符合.#")年美国胸科学会!*A 983F =5P @78=F 3F O7F 39?C "*P O #1欧洲呼吸病学会!I >87:9=5%94:38=?7,8C O7F 39?C "I %O #标准"即有咳嗽-咳痰-胸闷-胸痛及气促等呼吸道表现"且肺部6P 检查显示毛玻璃样-网格样-蜂窝样-纤维条索状影等(/)"若)个月内出现肺部症状加重!气促-胸闷等#-肺部影像学表现加重或者肺功能急剧恶化(用力肺活量!D 78F 9;^3?=B F =:=F 3?C
"Q X 6#下降j "#f 或动脉氧分压下降j "#A A Z <)"则诊断为%M ,V L [(/)
,
$('!肌炎抗体谱检测
取患者空腹血清标本.A L "使用德国欧蒙公司自身免疫性肌炎抗体谱检测试剂盒进行检测,$((!宏基因组二代高通量测序
取患者支气管肺泡灌洗液!]875F @7=B ^97B =8B =^=<9D B >3;"R *L Q #&##+L "进行宏基因组二代高通量测序!具体方法参见试剂盒#,$()!肺部Z %6P 评分
由.位放射科医师分别对患者肺部高分辨率6P !@3<@8947B >?3756P "Z %6P #进行评分后取平均值,根据W 7B ;35等(&)提出的*六区法+"利用主动脉弓水平及下肺静脉水平将单侧肺野分为上-中-下肺"即肺尖至主动脉弓水平为上肺"主动脉弓至下肺
'."#"'北京大学学报!医学版#
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静脉水平为中肺"下肺静脉至肺底为下肺"双侧一共&个区域"分别就磨玻璃影-纤维化-蜂窝征-肺气肿表现"按照#g 0分评分%#表示无病灶""g 0分别表示病灶范围占该区域"f g./f -.&f g/#f -/"f g +/f -+&f g "##f "取各项总分来进行对比评估"分数越高病变越重,$(*!数据收集及整理
收集患者的一般资料"包括临床特点!性别-年龄-病程-联合P K Q 前后的临床表现#-实验室检查-肺功能指标(Q X 6占预计值的百分比!Q X 6f #-肺总容量!?7?=B B >5<F =:=F 3?C "P L 6#占预计值的百分比!P L 6f #-一氧化碳弥散量!F =8]75A 757H 3;9;3D D >435<F =:=F 3?C "[L 6K #占预计值的百分比![L 6K f #)-肺部Z %6P 评分-用药情况-反应及转归,用W 8=:@:=;/(#统计学软件对数据进行记录和整理"符合正态分布的计量资料采用#,n &表示"非正态分布计量资料用中位数!范围#表示,&%结果&($!临床表现
/例*[J 并发%M ,V L [患者中女性0例"男性"例"年龄)&g /&岁"平均年龄00岁,均以皮疹为首发表现"病程.g 0个月"平均)个月"以眶周-面部-前胸部紫红皮疹及指间关节W 7??785征多见"其中例"及例/的掌指关节处及肘关节伸面皮肤可见溃疡性皮疹!图"#,表"详细列出了/例患者前的基本情况,患者的肌痛及肌无力症状均较轻微"例.及例0几乎无肌肉受累的临床表现,发热)例"关节炎.例"呼吸道症状均出现在皮疹之后"且为急性起病!.g 0周#"最常见的症状是呼吸困难!/例#-低氧血症!/例#和咳嗽!0例
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图$%病例"典型皮疹
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&(&!辅助检查
患者前淋巴细胞绝对计数下降"平均#($p "#$1L $血常规!包括白细胞-血红蛋白-血小板-谷丙转氨酶-谷草转氨酶-血尿素氮-血肌酐#及血肌酸激酶正常"乳酸脱氢酶轻度增高!."+g &&'V T 1L #,)例行肌电图检查者未见肌源性损害"0例抗%7,/.抗体阳性,所有患者均在P K Q 前行床边支气管镜"取R *L Q 行高通量测序检测"除例"发现肺孢子菌序列&#)外"其余病例细菌-真菌-病毒-结核分支杆菌及寄生虫检测均为阴性$0例行R *L Q 细胞学检查"淋巴细胞"#f g '"f "中性粒细胞/f g ..f "巨噬细胞".f g +0f !表"#,&('!肺部影像学表现
患者肺部影像学主要表现为双肺磨玻璃样实变影-网格状阴影-蜂窝征及牵拉性支气管扩张,例/入院前.个月常规体检肺部6P 完全正常"此次以重症肺炎起病"肺部6P 提示大片炎症渗出-实变,患者V L [类型
均为非特异性间质性肺炎"其中.例合并弥漫性肺泡损伤""例合并机化性肺炎""例合并寻常型间质性肺炎$前Z %6P 评分"#g ./分"平均"+('分!表"#,&((!
例"-例.和例)均在外院确诊后接受了激素及免疫抑制剂"例0和例/为初诊于我院患者,/例就诊于我院后均使用甲基强的松龙'#A <1;及环磷酰胺'##A <1月"并同步加用P K Q 每日.次-每次/A <;"例"同时使用吡非尼酮,例"g 0在初期使用经鼻高流量氧疗"例/行气管插管呼吸机辅助呼吸,随访期间环磷酰胺及P K Q 剂量不变"激素逐渐减量,&个月后"例"-例.-例)甲基强的松龙减至".A <1;"例0减至"#A <1;,&()!转归
例"g 0加用P K Q 后"关节炎和皮疹均得到控制"呼吸困难症状缓解"炎症指标下降"尤其例"在加用P K Q 后"周"呼吸困难症状和肺部影像学表现均有明显改善!图.#,存活的0例患者随访&个月时"Z %6P 评分-氧合指数-&A 35步行试验-肺功能指标!Q X 6f -P L 6f -[L 6K f #-红细胞沉降率-6反应蛋白和血清铁蛋白均较基线有所改善!表.#,例/患者因起病急"肺部病变进展快"入院第.天予气管插管"第)天予甲基强的松龙-环磷酰胺及P K Q 联合"第+天出现纵隔气肿"最终因死
亡,
本研究还对同期仅接受甲基强的松龙和环磷酰胺的*[J 并发%M ,V L [的'例患者进行了回
'
)"#"'吴燕芳"等!托法替布联合抗J [*/抗体阳性的无肌病皮肌炎并发快速进展型间质性肺病/例临床分析Copyright©博看网 www.bookan. All Rights Reserved.
顾"发现&例在出现%M ,V L [后'周内死亡"仅.例在后&个月存活"其中"例曾予血浆置换,
表$%P K Q 前患者的观察指标
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声波识别0+
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表&%存活患者前后各观察指标结果!$m 0#
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图&%病例"肺部Z%6P
M#6F4-&%M>B A75=8C Z%6P356=49"
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&(*!安全性评价
0例存活患者在接受P K Q过程中均未出现胃肠道不适$例"接受P K Q&周时出现腰部带状疱疹"停药.周"经抗病毒好转后继续服药"未见不良反应,服药期间定期监测白细胞-血红蛋白-血小板及肝1肾功能"均未见异常,0例患者P K Q前淋巴细胞绝对值均低于正常值!平均#($p"#$1L#"后除例0无明显变化外"其余)例患者淋巴细胞绝对值均上升!平均"(/p"#$1L#,
'%讨论
V V J是一组以骨骼肌炎症浸润为主要特征的异质性自身免疫性疾病"约+#f g'#f的V V J患者血清中可检测到自身抗体"这些抗体在判断V V J的临床类型-对药物的反应及预后等方面均具有重要意义(+),
抗J[*/抗体是皮肌炎特异性抗体"其与*1 OV M的发生密切相关"是皮肌炎合并*1OV M敏感及特异的指标!敏感性''f"特异性$0f#(.)"高滴度的抗J[*/抗体的皮肌炎并发V L[患者较低滴度者对激素及免疫抑制剂反应差"此类型患者传统后&个月死亡率高达/#f('b"#),抗J[*/抗体阳性的*[J并发%M,V L[患者体内多种炎症因子!如白细胞介素,"-白细胞介素,&-白细胞介素,"'和肿瘤坏死因子!等#过量产生的*炎症细胞风暴+可能是关键的致病机制(""),P K Q是S=5>4激酶抑制剂"可阻断多种细胞因子"降低炎症反应对患者肺组织的损伤,.#"'年U>8=4=\=等("#)报道了/例常规失败的*[J并发V L[患者"在联合P K Q后)例存活".例死亡"提示常规联合P K Q可作为*[J并发V L[患者的手段,
本组/例患者均为抗J[*/抗体阳性的*[J 并发V L[患者"其中例"-例.和例)均于外院接受常规激素和免疫抑制剂"随后发展为%M,V L["例0初诊于我院时发现V L[病变明显"且存在低氧血症,启动P K Q!每天.次"每次/A<#后患者的呼吸困难症状均逐渐好转"随访时患者的血清铁蛋白-肺部Z%6P评分-氧合指数-&A35步行试验及肺功能均较基线有一定程度的改善,U>8=4=\=等("#)的研究同时发现"血清铁蛋白水平j"###+<1 L是抗J[*/抗体阳性的*[J并发V L[患者预后不良的影响因素,本组存活的0例患者发病初始血清铁蛋白平均值为$/++<1L"P K Q后明显降低"&个月后降至+.(/+<1L"提示P K Q*[J并发%M,V L[的疗效是肯定的,肺部Z%6P评分和肺功能是评估V L[疗效的直接指标"本组存活的0例患者肺部Z%6P评分及肺功能指标在后均有明显改善"进一步提示P K Q*[J并发%M, V L[的有效性,例/患者"发病急"肺部病变进展快"尽管入院第)天即给予激素-环磷酰胺及P K Q 联合"仍于第+天并发纵隔气肿"最终因而死亡"无法评估药物疗效,
为进一步观察P K Q的疗效"我们选择同期入院仅接受甲基强的松龙和环磷酰胺的'例患者"发现在后&个月"接受P K Q的/例患者中0例存活"而未接受P K Q的'例患者中仅有.例存活"但因例数过少"无法进行统计学分析"有待于进一步扩大样本量进行比较,同时"接受P K Q的0例存活患者在随后激素逐渐减量的过程中"病情稳定"未见复发或加重"提示P K Q可能有助于降低激素减量过程中的复发率,
本组联合P K Q的/例患者在发病初期即出现外周血淋巴细胞计数明显下降!平均#($p "#$1L#"加上
并发了V L["极易出现肺部感染,因
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吴燕芳"等!托法替布联合抗J[*/抗体阳性的无肌病皮肌炎并发快速进展型间质性肺病/例临床分析
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此"入院后均行床边支气管镜检查"取R*L Q行病原体高通量测序"结果发现例"有肺孢子菌感染"抗感染.周后发热得到控制"但气促无明显改善"复查肺部6P提示病变加重"再次复查R*L Q病原体为阴性后给予P K Q"其余0例在排除感染后立即启动P K Q,作为S=5>4激酶抑制剂"使用P K Q 前应排除感染,R*L Q检查除可用于排除感染外"还有助于V L[病理类型及预后的判断,据文献报道"健康非吸烟者的R*L Q细胞学检查结果正常参考值为%巨噬细胞j'/f"淋巴细胞"#f g"/f"中性粒细胞&)f"嗜酸粒细胞&"f"鳞状上皮细胞或纤毛柱状上皮细胞均&/f(".),V L[患者R*L Q 细胞学检查结果提示"激素及免疫抑制剂对R*L Q 以淋巴细胞为主者疗效好"而对中性粒细胞j/f者的疗效差(")b"0),本组存活的0例患者"R*L Q细胞学检查结果均以淋巴细胞为主"而死亡患者的R*L Q中性粒细胞比例高达..f"R*L Q细胞学检查结果
对V L[预后的判断与上述文献报道一致, P K Q过程中"除"例出现轻度带状疱疹外"其余未见严重不良反应,P K Q可引起贫血及淋巴细胞减少"但本组0例患者监测血红蛋白并无明显变化"同时淋巴细胞计数较前有所上升"可能因为淋巴细胞减少本身就是V L[预后不良的危险因素("/)"而后淋巴细胞上升可能是药物的作用效果,
鉴于抗J[*/抗体阳性的*[J并发%M,V L[的预后差"棘手"本组病例分析提示"临床上对此类患者的要更加积极"在排除感染风险"给予传统的激素及免疫抑制剂的同时"应尽早加用P K Q"以改善患者的症状和预后,近年来研究者才逐渐认识到肌炎特异性抗体与炎性肌病的临床表现密切相关"加之P K Q*[J并发%M,V L[尚处于尝试阶段"使得本研究只能对少数样本进行回顾性分析"且评估的时间也较短"将来还需积累病例和延长随访时间以便进一步分析,
!志谢%感谢福建省三明市第一医院吴培埕医师为本文6P图片的收集给予的帮助,#
参考文献
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