中国血液净化2015年12月第14卷第12期Chin J Blood Purif,December,2015,Vol.14,No.12
牛慧敏
甘良英
武
蓓燕
宇
王
宓
左
力
【摘要】目的研究虾青素是否可协助降低IgA 肾病患者尿蛋白排泄量。方法这是1项患者自身
对照研究。从2014年12月至2015年6月期间在北京大学人民医院肾内科门诊就诊的IgA 肾病患者中选择3个月来尿蛋白稳定、肾功能稳定，预计不需要降压药物调整的患者。符合条件并愿意接受虾青素的患者共17例，完成本研究者16例，平均年龄为45.4±13.4岁，男性7例、女性9例。给予虾青素1日2次，1次1～2粒，连续口服3个月，服用药物前、开始服药后每个月检查24h 尿蛋白定量(24hUP)、血清白蛋白(Alb)、肌酐(Scr)、估算肾小球滤过率(eGFR)、总胆固醇(TChol)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和三酰甘油(TG)，共4次。用方差分析(ANOVA 检验)比较正态分布的资料(前后TChol、HDL 和LDL)；用Friedman 非参数检验比较非正态分布的资料(前后24hUP、Alb、Scr、eGFR 和TG)，并用Wilcoxon 秩和检验进行两两比较、用Jonckheere-Terpstra 法进行趋势分析。结果患者24hUP、Alb、Scr、eGFR、TChol、HDL、LDL 和TG 基线值分别为[2.65(1.43,5.02)]g/d、[41.0(37.6,44.2)]g/L、[135.0
(95.0,224.0)]μmol/L、[47.81(32.91,65.39)]ml/min.1.73m 2
、
(5.83±1.43)mmol/L、(1.29±0.37)mmol/L、(3.20±0.86)mmol/L 和[1.26(1.03，3.78)]mmol/L；结束时分别为[1.35(0.86，2.96)]g/d、
[42.3(40.5,42.7)]g/L、[154.0(70.0,192.0)]μmol/L、[41.49(32.50,100.51)]ml/min.1.73m 2、
(5.32±1.12)mmol/L、(1.12±0.32)mmol/L、(3.28±0.82)mmol/L 和[1.49(1.04,2.75)]mmol/L。4次24hUP 及
eGFR 经检验存在显著的下降趋势(P ＜0.001)；
Scr 经检验存在显著的上升趋势(P ＜0.001)。后未发现Alb、TChol、HDL、LDL 和TG 有显著性变化。结论研究表明虾青素可降低IgA 肾病患者24h 尿蛋白定量。
【关键词】】虾青素；IgA 肾病；24h 尿蛋白定量中图分类号：R692.5文献标识码：A doi:10.3969/j.issn.1671-4091.2015.12.005A study on reducing urinary protein by astaxanthin in patients with IgA nephropathy NIU Hui-min,GAN Liang-ying,WU Bei,YAN Yu,WANG Mi,ZUO Li.Department of Nephrology,Peking University People's Hospital,Beijing 100044,China
Corresponding author:ZUO Li,Email:ZuoLiMD@Hotmail
【Abstract 】Objective The aim of the current study was to investigate whether astaxanthin could reduce urinary protein excretion in patients with IgA nephropathy.Methods This was a self-controlled study.Pa-tients diagnosed with IgA nephropathy and treated in our hospital in the period between Dec.2014and Jun.2015were recruited.They had stable urinary protein excretion for at least 3months,stable renal function and steady doses of antihypertensives.Seventeen patients met the criteria and were willing to accept astaxanthin treatment,and 16(45.4±13.4years,7males and 9females)of them completed the study.All patients received oral astaxanthin 1～2tablets each time,twice daily for 3month.24h urinary protein (24hUP),serum albumin (Alb),creatinine (Scr),estimated glomerular filtration rate (eGFR),total cholesterol (TChol),high density li-poprotein (HDL),low density lipoprotein (LDL)and triglyceride (TG)were measured before taking astaxan-thin and re-examined after the treatment once a month for 3months.Normally distributed data (TChol,HDL and LDL)were analyzed using one-way analysis of variance (ANOV A).Non-normally distributed data (24hUP,Alb,Scr,eGFR and TG)were analyzed using Friedman non-parametric test.Wilcoxon rank sum test was used for pairwise comparison.Jonckheere-Terpstra was used for trend analysis.Results At baselines,24hUP,Alb,Scr,TChol,eGFR,HDL,LDL and TG was 2.65(1.43,5.0
2)g/d,41.0(37.6,44.2)g/L,135.0(95.0,224.0)μmol/L,47.81(32.91,65.39)ml/min.1.73m 2,5.83±1.43mmol/L,1.29±0.37mmol/L,3.20±0.86mmol/L and 1.26(1.03,3.78)mmol/L,respectively,and changed to 1.35(0.86,2.96)g/d,42.3(40.5,42.7)g/L,154.0(70.0,192.0)μmol/L,41.49(32.50,100.51)ml/min.1.73m 2,5.32±1.12mmol/L,1.12±0.32mmol/L,3.28±0.82mmol/L and 1.49(1.04,2.75)mmol/L,respectively,after the treatment for 3months.After astaxan-thin treatment,24hUP and eGFR had a significantly downward trend (P ＜0.001),Scr had a significantly up-作者单位：100044北京，北京大学人民医院肾内科通信作者：左力100044北京，北京大学人民医院肾内科Email：ZuoLiMD@Hotmail
•
•
718
中国血液净化2015年12月第14卷第12期Chin J Blood Purif,December,2015,Vol.14,No.12
ward trend(P＜0.001),but change trends of Alb,TChol,HDL,LDL and TG were not found.Conclusions
These results suggested that urinary protein excretion could be reduced by adding astaxanthin to traditional
treatment in patients with IgA nephropathy.
【Key words】Astaxanthin;IgA nephropathy;Urinary protein
肾小球滤过率＜60ml/min.1.73m2(n)10
••719
中国血液净化2015年12月第14卷第12期Chin J Blood Purif,December,2015,Vol.14,No.12
表216例患者前后的24hUP、Alb、Scr、eGFR、TChol、HDL、LDL 和TG 变化[M (1/4，3/4)]或[(x ±s )]
指标
时间1时间2时间3时间4F 值2)P 值1)
24hUP(g/d) 2.65(1.43，5.02) 1.89(1.39，3.26) 1.39(1.12，2.50) 1.35(0.86，2.96)0.0001)
Alb(g/L)41.0(37.6，44.2)42.3(39.5，43.4)41.6(40.7，43.6)42.3(40.5，42.7)0.0001)
Scr(μmol/L)135.0(95.0，224.0)134.0(89.0，218.0)151.0(82.5，223.5)154.0(70.0，192.0)0.0001)
eGFR(ml/min.1.73m 2)47.81(32.91，65.39)48.24(27.94，68.25)39.50(26.27，78.79)41.49(32.50，100.51)0.000TChol(mmol/L)
5.83±1.43 5.73±1.14 5.65±1.00 5.32±1.120.4380.727
HDL(mmol/L) 1.29±0.37 1.25±0.36 1.11±0.25 1.12±0.320.7770.514LDL(mmol/L) 3.20±0.86 3.63±0.82 3.54±0.70 3.28±0.820.7680.5181)
TG(mmol/L) 1.26(1.03，3.78) 1.39(1.12，2.70) 2.06(1.46，2.23) 1.49(1.04，2.75)0.000注：24hUP ：24h 尿蛋白定量；Alb：血清白蛋白；Scr：肌酐；eGFR：估算肾小球滤过率；TChol：总胆固醇；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；
TG：三酰甘油；时间1：前；时间2：后第1月；时间3：后第2月；时间4：后第3月；1)
代表24h 尿蛋白定量、血清白蛋白、
肌酐、估算肾小球滤过率、三酰甘油为非正态分布，用Friedman 检验，无F 值；2)
的F 值代表使用ANOVA 检验所得F 值
图3估算肾小球滤过率箱形图
时间1
时间2
时间3时间4用药时间
1251007550250
图124h 尿蛋白定量箱形图
时间1
时间2时间3时间4
用药时间
图2肌酐箱形图
时间1
时间2时间3
时间4
用药时间500
400300100
中国血液净化2015年12月第14卷第12期Chin J Blood Purif,December,2015,Vol.14,No.12
Jonckheere-Terpstra 检验证实(P ＜0.001)。
未观察到TChol、HDL 和LDL 的明显变化(表2)。TG 呈非正态分布(P ＜0.001)，行非参数检验。行Friedman 秩和检验可以看出4个时间点存在显著性差异(P ＜0.001)。用Wilcoxon 秩和检验把时间1分别与时间2、3、4进行比较，未发现显著性差异(P =0.889，P =0.735，P =0.483)，Jonckheere-Terps-
tra 检验未发现TG 的变化趋势(P =0.436)。3
讨论
本研究观察到IgA 肾病患者服用虾青素后
24hUP 存在显著的下降趋势、Scr 存在升高趋势、eG-FR 存在下降趋势，三者变化均有统计学意义；Alb 和TG 在用药后整体数据间存在差异，但未发现变化趋势；未观察到TChol、HDL 和LDL 的显著变化。
IgA 肾病是一种常见的肾小球疾病，可缓慢进展为终末期肾病。控制尿蛋白可延缓肾功能进展。人们普遍认为蛋白尿的主要产生原因是肾小球滤过膜因炎症、免疫、代谢等因素受到损伤。目前临床中用于降低蛋白尿的主要药物为ACEI 和ARB。它们通过扩张血管降低血压从而减轻蛋白尿，并阻断血管紧张素II(AngII)引起的足细胞损伤所导致的蛋白漏出效应[23]。与ACEI/ARB 相似，虾青素也可以减弱AngII 的缩血管作用[24]，同时作为一种强力抗炎、抗氧化剂，补充抗氧化物质，改善氧化/抗氧化平衡，减少氧自由基和ROS，从而减少氧化应激对肾小球滤过膜损伤，减少蛋白丢失。
已有文献报导在小鼠肾损伤模型中，虾青素可降低24hUP [25,26]。日本的1项虾青素保护高糖环境下近端肾小管上皮细胞的研究表明，虾青素可以降低高糖状态诱导产生的脂质过氧化、超氧化物、氮氧化物、过亚硝酸盐来改善体内氧化应激反应，并通过调节环氧合酶-2、核因子-kb 及诱导型一氧化氮合酶转运来调节炎症进程[27]。国内的1项虾青素阿霉素诱导的局灶性节段性肾小球硬化小鼠模型的实验，比较了虾青素组和盐水对照组使用阿霉素诱导到第6周时的24hUP、Alb，结果提示指标均存在明显改善(P ＜0.05)[26]，与本实验基本相符。该研究还发现虾青素组前炎症介质和活性氧浓度、丙二醛含量较对照组显著降低(P ＜0.05)，抗氧化物指标明显优于对照组(P ＜0.05)[26]。进一步说明虾青素具有抗炎抗氧化作用。另一篇糖尿病小鼠模型研究对比了正常对照组(db/m 组)、糖尿病小鼠非组(db/db 组)与糖尿病小鼠虾青素组(db/db +Astaxanthin 组)的肾脏病理，发现与db/m 组相比，db/db 组可看到明显系膜基质增生和细胞肥大，而
db/db+Astaxanthin 组系膜基质增生部分逆转[25]，
表明虾青素可改善糖尿病小鼠肾脏病理损伤。
为了明确虾青素在实际临床工作中降低尿蛋白的作用，为大型双盲随机对照研究提供数据依据，我们设计了本小规模自身对照研究。在本研究中，虾青素3月后24hUP 明显下降，可以看出口服虾青素可显著降低IgA 肾病患者尿蛋白水平。服用虾青素前后4个时间点的血清白蛋白水平整体数据间存在
差异，但无变化趋势，考虑与入选患者基线白蛋白水平较高(用药前白蛋白均＞34g/L，中位数41.0g/L)有关。
我们观察到用药后肌酐升高、估算eGFR 下降，其原因可能包括：①多数患者在入组时存在初始肾小球滤过率较低(肾小球滤过率＜60ml/(min •1.73m 2)(10/16)，在此3月中原发病病情可能存在进展。通过查资料显示，对于尿蛋白在1～3g/d 的慢性肾病患者，其平均肾小球滤过率下降速度为每年4.9±0.5ml/(min •1.73m 2)[28]。我们在3个月期间观察到的变化量为6.32ml/(min •1.73m 2)，远远高于此平均值。本研究患者入选时尿蛋白中位数为2.65g/d，最低者超过1g/d，最高者超过5g/d；另外，我们入选的患者是正在规律使用ACEI/ARB 类药物，尿蛋白仍不能得到有效控制的患者，考虑其eGFR 下降速度可能快于相应蛋白尿水平的普通IgA 肾病患者。②已有研究表明在体外实验中，虾青素可以明显减弱AngII 的缩血管作用[24]，与ACEI/ARB 的作用类似。ACEI/ARB 可以通过阻断AngII 达到扩张出球小动脉大于扩张入球小动脉的效果，最终导致肾小球毛细血管内压下降和肌酐升高。一篇回顾性研究[29]发现：ACEI/ARB 引起的肌酐升高多发生在开始的2周内，并在2～4周内趋于稳定。尚无研究在肾炎患者直接观察虾青素对血肌酐的影响，但本研究发现患者的肌酐水平在用药的前2个月升高较快，而在第3个月基本达到稳定，3个月间肌酐比基础值升高14%，符合ACEI/ARB 药物相关的肌酐变化规律。我们推测停用虾青素后可观察到Scr 回落及eGFR 上升，这个推测需要更多的临床数据证据。如果此推测成立，则使用虾青素的禁忌症应与ACEI/ARB 类药物相似。
此外患者的TChol、HDL、LDL 和TG 在用药前后无显著改变，表明虾青素对血脂水平无明显影响。由于虾青素的强力抗炎症作用，推测其可有效降低氧化性低密度脂蛋白水平。
本研究为患者自身前后对照研究，存在着样本量较小及缺乏对照组的缺陷。但24hUP 和Scr 的明
•
•
721
中国血液净化2015年12月第14卷第12期Chin J Blood Purif,December,2015,Vol.14,No.12
显变化趋势相互印证，强烈提示了虾青素的作用真实存在。本研究为进行大样本的随机对照研究奠定了基础。
本研究首次在小样本患者人中证实了虾青素对尿蛋白的缓解作用，为设计大样本的随机对照试验奠定了基础。其广泛使用预计可显著延缓肾病进展，并降低尿毒症发病率。本研究还发现，在使用虾青素的起始阶段eGFR有下降趋势，然后趋于稳定。eGFR下降可能与虾青素抑制了AngII的缩血管作用有关，这一推测需要更多的实验室证据和临床研究数据支持。
水冷机柜
致谢：
本研究所用虾青素由雅仕达公司无偿捐助。
参考资料
[1]Julian BA,Waldo FB,Rifai A,et al.IgA nephropathy,
the most common glomerulonephritis worldwide.A ne-
glected disease in the United States[J].Am J Med,
1988,84(1):129-132.
[2]D'Amico G.The commonest glomerulonephritis in the
world:IgA nephropathy[J].Q J Med,1987,64(245):709-727. [3]D'Amico G.Natural history of idiopathic IgA nephropa-
thy and factors predictive of disease outcome[J].
Semin Nephrol,2004,24(3):179-196.
[4]Koyama A,Igarashi M,Kobayashi M.Natural history and
risk factors for immunoglobulin A nephropathy in Ja-
pan.Research Group on Progressive Renal Diseases[J].
Am J Kidney Dis,1997,29(4):526-32.
[5]Descamps-Latscha B,Witko-Sarsat V,Nguyen-Khoa T,et
al.Early prediction of IgA nephropathy progression:
proteinuria and AOPP are strong prognostic markers.
Kidney Int,2004,66(4):1606-1612.
[6]D'Amico G.Natural history of idiopathic IgA nephropa-
thy:role of clinical and histological prognostic fac-3d陶瓷打印
tors[J].Am J Kidney Dis,2000,36(2):227-237.
[7]Ibels LS,Gyory AZ.IgA nephropathy:analysis of the
natural history,important factors in the progression
of renal disease,and a review of the literature[J].
Medicine(Baltimore),1994,73(2):79-102.
[8]Donadio JV Jr,Grande JP.Immunoglobulin A nephropathy:
a clinical perspective[J].J Am Soc Nephrol,1997,8(8):
1324-1332.
[9]Ni Z,Yuan Y,Wang Q,et al.Time-averaged albumin pre-
dicts the long-term prognosis of IgA nephropathy pa-
tients who achieved remission[J].J Transl Med,2014,
12:194.
[10]Li X,Liu Y,Lv J,et al.Progression of IgA nephropa-
thy under current therapy regimen in a Chinese popula-
tion[J].Clin J Am Soc Nephrol,2014,9(3):484-489. [11]Camilla R,Suzuki H,Dapra V,et al.Oxidative stress
and galactose-deficient IgA1as markers of progression
in IgA nephropathy[J].Clin J Am Soc Nephrol,2011,6
(8):1903-1911.
[12]Chen JX,Zhou JF,Shen HC.Oxidative stress and damage
induced by abnormal free radical reactions and IgA ne-
phropathy[J].J Zhejiang Univ Sci B,2005,6(1):61-68.[13]Kobori H,Katsurada A,Ozawa Y,et al.Enhanced intrare-
nal oxidative stress and angiotensinogen in IgA ne-phropathy patients[J].Biochem Biophys Res Com
mun, 2007,358(1):156-163.
[14]Kashem A,Endoh M,Yamauchi F,et al.Superoxide dis-
mutase activity in human glomerulonephritis[J].Am J Kidney Dis,1996,28(1):14-22.
[15]Vas T,Wagner Z,Jenei V,et al.Oxidative stress and
non-enzymatic glycation in IgA nephropathy[J].Clin Nephrol,2005,64(5):343-351.
[16]Higuera-Ciapara I,Felix-Valenzuela L,Goycoolea FM.
Astaxanthin:a review of its chemistry and applications [J].Crit Rev Food Sci Nutr,2006,46(2):185-196. [17]Guerin M,Huntley ME,Olaizola M.Haematococcus astaxan-
无机砂浆thin:applications for human health and nutrition[J].
Trends Biotechnol,2003,21(5):210-216.
[18]Yuan JP,Peng J,Yin K,et al.Potential health-promot-
ing effects of astaxanthin:a high-value carotenoid mostly from microalgae[J].Mol Nutr Food Res,2011,55
(1):150-165.
[19]Ambati RR,Phang SM,Ravi S,et al.Astaxanthin:sourc-
人型JY采集器
es,extraction,stability,biological activities and its commercial applications--a review[J].Mar Drugs, 2014,12(1):128-152.
[20]Rao AR,Sarada R,Baskaran V,et al.Antioxidant activ-
ity of Botryococcus braunii extract elucidated in vi-tro models[J].J Agric Food Chem,2006,54(13):4593-4599.
[21]Chan KC,Pen PJ,Yin MC.Anticoagulatory and antiin-
flammatory effects of astaxanthin in diabetic rats[J].
J Food Sci,2012,77(2):H76-80.
[22]Augusti PR,Conterato GM,Somacal S,et al.Effect of
astaxanthin on kidney function impairment and oxida-tive stress induced by mercuric chloride in rats[J].
Food Chem Toxicol,2008,46(1):212-219.
[23]Liebau MC,Lang D,Bohm J,et al.Functional expres-
sion of the renin-angiotensin system in human podocytes [J].Am J Physiol Renal Physiol,2006,290(3):F710-9.
[24]Hussein G,Goto H,Oda S,et al.Antihypertensive po-
tential and mechanism of action of astaxanthin:II.
Vascular reactivity and hemorheology in spontaneously hypertensive rats[J].Biol Pharm Bull,2005,28(6): 967-971.
[25]Naito Y,Uchiyama K,Aoi W,et al.Prevention of dia-鞋楦机
betic nephropathy by treatment with astaxanthin in dia-betic db/db mice.Biofactors[J],2004,20(1):49-59. [26]Liu G,Shi Y,Peng X,et al.Astaxanthin attenuates
adriamycin-induced focal segmental glomerulosclerosis [J].Pharmacology,2015,95(3-4):193-200.
[27]Kim YJ,Kim YA,Yokozawa T.Protection against oxida-
tive stress,inflammation,and apoptosis of high-glu-cose-exposed proximal tubular epithelial cells by astaxanthin[J].J Agric Food Chem,2009,57(19):8793-8797.
[28]Peterson JC,Adler S,Burkart JM,et al.Blood pres-
sure control,proteinuria,and the progression of re-nal disease.The Modification of Diet in Renal Disease Study[J].Ann Intern Med,1995,123(10):754-762.
[29]Bakris GL,Weir MR.Angiotensin-converting enzyme in-
hibitor-associated elevations in serum creatinine:is this a cause for concern[J].Arch Intern Med,2000,160
(5):685-693.
(收稿日期：2015-10-09)
(本文编辑：于媛)电子标签读写器
•
•
722
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议