中图分类号:R134文献标识码：A文章编号：1002-3127(2020)06-0502-06•实验研究•温石棉及3种代用纤维对Wistar大鼠氧化损伤作用的对比研究 张冬梅'，王玉琳2，董发勤'，霍婷婷'，邓建军1
(1.四川绵阳四0四医院，四川绵阳621000； 2.山东第一医科大学附属青岛医院，山东青岛266000；
3.西南科技大学固体废物处理与资源化教育部重点实验室，四川绵阳621010)
【摘要】目的对比研究温石棉及3种代用纤维对Wistar大鼠氧化损伤作用程度。方法测试分析温石棉及3种代用纤维(玻璃纤维、陶瓷纤维和岩棉纤维)的主要化学组分和粒径；分別使用温石棉及代用纤维悬液采用非暴露式气管滴注法对雄性Wistar大鼠进行染毒，染毒1、3和6个月后处死大鼠，称其体质量、肺质量.测定肺组织和血清中活性氧(reactive oxygen species,ROS)、丙二醛(malondiadehyde,MDA)含量及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活力。 结果温石棉及代用纤维的平均粒径<10RB，主要化学组分是SiO2，并含有少量的CaO,MgO和Al203O随着温石棉及代用纤维染毒Wistar大鼠时间的延长，大鼠体质量增长缓慢，肺质量高于阴性对照组(P<0.05)；从染毒3个月开始，温石棉组、陶瓷纤维组和玻璃纤维组大鼠肺组织和血清中ROS、MDA禽量均增高，岩棉纤维组从染毒6个月才升高(PvO.05)，各组的ROS和MDA的含量：温石棉〉陶瓷/玻璃〉
岩棉。从染毒1个月开始，温石棉组、陶瓷纤维组和玻璃纤维组肺组织和血清中SOD活性降低，岩棉纤维组从染毒6个月出现降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，各组SOD的活性：温石棉〉陶瓷/玻璃〉岩棉。结论温石棉及代用纤维均可导致Wistar大鼠氧化损伤，其氧化损伤程度：温石棉〉陶瓷/玻璃〉岩棉。
【关键词】温石棉；代用纤维；氧化应激;Wistar大鼠
Comparative research of oxidative damage of Wistar rats by chrysotile and
three alternative fibers
ZHANG Dong-mei1,WANG Yu-lin2,DONG Fa-qin',HUO Ting-ting',DENG Jian-jun1
(1.Sichuan Mianyang404Hospital,Mianyang Sichuan621000,China；2.Qingdao Hospital Affiliated to Shandong First
Medical University y Qingdao Shandong621000,China； 3.Key Laboratory of Solid Waste Treatment and Resource Recycle,Ministry of Education,Southwest University of Science and Technology,Mianyang Sichuan621010,China) [Abstract]Objective To compare the oxidative damage of chrysotile asbestos and three substituted fibers in Wistar rats.Methods The main chemical compo
sition and particle size of chrysotile asbestos and three kinds of substitute fibers(glass fibers,ceramic fibers and rock wool fibers)were tested and analyzed.Male Wistar rats were poisoned with chrysotile asbestos and alternative fibre suspension respectively by non-exposed tracheal drip.After1,3and6months of exposure,the rats were executed and their body mass and lung mass were weighed.The contents of reactive oxygen species(ROS),malondiadehyde(MDA)and the activity of superoxide dismutase(SOD)in lung homogenate and serum were determined.Results The result showed that the average particle size of chrysotile asbestos and its substitute fibers is less than10jxm.The main chemical component is SiO2,which contains a small amount of CaO,MgO and A12O3.With the prolongation of exposure time to chrysotile asbestos and substitute fibers,the body weight of wistar rats increased slowly,and the lung mass of Wistar rats was higher than that of negative control group(P<0.05).From three months after exposure,the contents of ROS and MDA in lung tissue and serum of chrysotile group,ceramic fiber group and glass fiber group increased,while the contents of ROS and MDA in rock wool group increased from six months after exposure(P<0.05).The contents of ROS and MDA in each group were chrysotile asbestos>ceramic/glass>rock wool.The SOD activity in lung tissue and serum of chrysotile asbestos group,ceramic fiber group and glass fiber group decreased from one month to six months(P<0.05).The SOD activity in each group was chrysotile asbestos>ceramic/glass>rock asbest
os.Conclusion Chrysotile asbestos and alternative fibers caused oxidative damage in Wistar rats.The degree of oxidative damage was chrysotile asbestos>ceramics/glass>rock wool.
[Key words]Chrysotile；Alternative fibers；Oxidative stress；Wistar rats
基金项目：国家自然科学基金(41472046,41602033)；四川省科技计划项目(2016JY0045)
作者简介：张冬梅，主管技师，研究方向：温石棉粉尘的毒理学机制
通讯作者：邓建军.硕士，主任技师，研究方向：环境毒理学。
温石棉是蕴藏于大自然中的宝贵矿物纤维材料，因其耐高温、耐腐蚀、价廉易得的优异性能在生产生活中被广泛利用〔切。大规模流行病学研究显示，世界范围内的温石棉暴露人约有1.25亿，每年约有10.7万人死于温石棉暴露相关性疾病⑺”。温石棉粉尘可随着呼吸进入肺部，肺组织是其损伤的首要靶器官。研究表明，粉尘的粒径越小，在肺部的沉积量越大且不易被排出体外，易于诱发肺纤维化、间皮瘤和石棉肺等"切。因此，国内外对温石棉的使用安全性一直存在较大的争议。一些非石棉生产国特别是西方发达国家提倡使用温石棉的人工代用纤维，如玻璃纤维、岩棉纤维、陶瓷纤维等［l0-121o系列实验研究表明，矿物粉诱导产生的活性氧导致的氧化应激与直接或间接的细胞毒性和遗传毒性密切相关，而温石棉及其代用纤维对机体的氧化损伤机制及其程度尚不明确［，3-，51o此外，目前大
部分研究是通过体外细胞实验，不能完全反应矿物粉尘对机体的氧化损伤机制。因此，本实验选取温石棉及其3种主要的代用纤维（玻璃纤维、岩棉纤维和陶瓷纤维）为研究对象，采用非暴露式气管滴注染毒Wistar大鼠，观察染毒不同时间后大鼠肺质量和体质量的变化趋势，以及肺组织和血清中活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性的变化，对比分析温石棉及3种代用纤维对Wistar大鼠的肺部氧化损伤程度，为温石棉及其3种主要代用纤维的合理使用提供数据参考。
1材料与方法
1.1主要试剂与仪器酶标仪（thermo Multiskan Spectrum美国），分光光度计（FJ7200优尼柯上海仪器公司），冷冻离心机（eppendorf5810R德国），恒温水浴箱（HS-800D中国华利达），马尔文激光粒度分析仪（Mastersizer2000英国马尔文仪器公司），X'PertPRO 荧光衍射分析仪（荷兰帕纳科公司），ROS、SOD和MDA 检测试剂盒（南京建成生物制品研究所）。
1.2实验方法
1.2.1温石棉及代用纤维来源及特性分析：甘肃阿克塞温石棉、岩棉纤维、陶瓷纤维和玻璃纤维均由西南科技大学董发勤教授课题组惠赠。将温石棉及代用纤维经研磨、烘干、过筛后备用。采用X-PertPR0荧光衍射分析仪分析各组粉尘的主要化学组分，马尔文激光粒度分析仪测定各组矿物粉尘粒径。
1.2.2实验动物与分组：选用4~6周龄初断乳清洁级雄性Wistar大鼠60只，体重180-220g，由西南医科大学实验动物中心提供，生产许可证号:SCXK（JH）2013-0017；使用许可证号：SYXK（川）2013-0065。将Wistar大鼠随机分为5组，即温石棉组、岩棉纤维组、陶瓷纤维组、玻璃纤维组和阴性对照组，每组12只，染毒组矿物粉尘质量浓度为2.0mg/ml，分笼喂养。
1.2.3实验动物的染毒和取材：分别称取温石棉及代用纤维粉尘0.02g，高温高压灭菌后用生理盐水配制成粉尘悬液（终浓度为2.0mg/ml）o使用前超声震荡30min，使其形成均一浓度的混悬液。采用非暴露式气管滴注法染毒Wistar大鼠，每次滴注粉尘悬液0.5ml，阴性对照组滴注等量的生理盐水，1月染毒1次，共染毒6个月。染毒后的Wistar大鼠在同等环境和条件下观察其饮水、进食及精神状态。在染毒后1、3和6个月分别处死6只Wistar大鼠经腹主动脉采血和取出肺组织。血液静置1h后离心3min（3000r/ min），取上清液置-80弋保存备用；肺组织分装后置-80乜冰箱保存备用。红外多点触摸屏
1.2.4ROS、MDA含量及SOD活力的测定：将收集的Wistar大鼠血清和肺组织加入酶联免疫吸附试剂盒中与一抗进行反应，尔后加入二抗继续孵育，最后加入显剂后在酶标仪上进行比，根据每孔的吸光值计算各样本中SOD、ROS与MDA的含量；SOD、ROS与MDA的含量的检测原理分别为黄瞟吟氧化酶法、ELISA双抗体夹心法和硫代酸（TBA）比法〔⑷。具体测试步骤和注意事项参照试剂盒说明书。
1.3统计学方法采用Excel2010整理数据，SPSS 19.0统计软件对数据进行统计分析。根据数据分布情况和方差是否齐，选用SNK-g法检验或Kruskal-Wallis检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1石棉及3种代用纤维的粒径分布经研磨后，温石棉和玻璃纤维的粒径分布主要在0~5pim，陶瓷纤维和岩棉纤维的粒径分布主要在5~10符合可吸入性粉尘的粒度要求（表1）。
表1温石棉及3种主要人工代用纤维粒度分布
样本名称
%
(Rm)
%<25
(pm)
^50
(M<m)
%<75
(呵)
^90
(p-m)
平均数
（»m）温石棉0.68 1.03 2.36 6.349.81 4.26
岩棉纤维 1.57 5.4411.779.7311.149.79
玻璃纤维0.590.79 1.19 2.03 3.98 1.85
陶瓷纤维 1.05 2.29 4.828.1711.82 5.77 2.2温石棉及3种代用纤维的主要化学成分如图1（如需清晰彩图片可与编辑部联系）温石棉的主要化学
成分是SiO 2和MgO，岩棉纤维的主要化学成分是SiO?、
CaO 和A12O 3；玻璃纤维的主要化学成分是SiO?、CaO 和 Na?O ；陶瓷纤维的主要化学成分是SiO 2和Al 203O 2.3
大鼠体质量和肺质量的变化如表2所示，染毒
前，各个实验组Wistar 大鼠体质量与对照组相比，差异 均无统计学意义（P>0. 05 ）o 染毒1个月时，各染毒组
大鼠体质量和肺质量与对照组相比，差异无统计学意 义（P<0. 05）；染毒3和6个月时，岩棉纤维、玻璃纤维和
陶瓷纤维组大鼠体质量均低于阴性对照组，岩棉纤维和 玻璃纤维组大鼠的肺质量高于阴性对照组（P<0. 05）。
纤维岩棉纤维
温石棉
10
20 30 40 50 60 70 80 90 100泡泡溶液
-SiO 2 ・ A 1;O 3 -Fep, MgO ・CaO ・Na2。・ K^O ・ LOI 表2温石棉及3种代用纤维对大鼠体质量和肺质量的影响（丘士s,g ）
图1温石棉及3种代用纤维主要化学成分
组别大鼠体重（g ）肺质量（g ）
初重1个月3个月6个月1个月3个月6个月对照组
268. 00±8. 32
433. 70±13. 66601. 50±14. 72732. 50±23.46 1. 90±0. 14 1.97±0. 57 2. 05±0. 09温石棉271.00±8. 69
465. 00±25. 19586. 00±24. 63676. 00±17, 89
1. 97±0, 14
2. 13±0. 12 2. 15±0. 13
岩棉纤维280. 00±7. 65425. 00±12. 66
504. 67±21.03*549. 67±32. 15* 1. 93 土0.01
2. 45±0. 33*
3. 11±0, 78*玻璃纤维
275. 40±9. 58
442. 00±20. 30510. 67±6. 03*599. 00±25. 16* 1.96±0. 10 2. 48±0. 45*
2. 74±0. 55 *
陶瓷纤维294. 00±9. 66453.33±8. 08
509. 00±44. 50*
634. 33±32. 15*
1. 88±0. 05
2. 08±0. 21 2. 42±0. 44
注：与相同染毒时间的阴性对照组比较，• P<0. 05；n = 4o
2.4 肺组织中ROS 、MDA 含量及SOD 活力的改变 如图2（如需清晰彩图片可与编辑部联系）所示，与 阴性对照组比较，温石棉、玻璃纤维和陶瓷纤维染毒组 肺组织中ROS 和MDA 的含量从染毒1个月始明显增
加（P<0.05），染毒3个月后，岩棉纤维染毒组ROS 、 MDA 的含量开始升高（P<0. 05）；玻璃纤维、陶瓷纤维
和温石棉染毒组肺组织中SOD 活力在染毒1个月时
即开始降低，岩棉纤维在染毒6个月时降低明显，差异 均有统计学意义（P<0. 05）。组间比较结果显示，在染 毒的各个时期，各染毒组肺组织ROS 和MDA 的含量:
温石棉〉陶瓷/玻璃〉岩棉；在染毒后期（6个月后）各 染毒组肺组织SOD 的含量：温石棉〉陶瓷/玻璃〉岩棉、
兰錨务u 誇醪r
■和纤维o o o
o
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5 05050505055544332211 (
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98765432
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三0 5 0 5
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吕怨轟兰富器$岩棉纤维
注：与相同染毎时间的阴性对照组比较，•/><0.05，与同组前一染毒时何比较"><005；与相同染毒时间的岩棉纤维染毒组比较. .05；与相同染專时间的玻璃纤维染梓组组比较,^<0.0571=4，与相同染毒时间的陶瓷纤维染毒组组比较"><0.05;”=4.
图2人工代用纤维染毒后大鼠肺组织内ROS 、MDA 含量及SOD 活及的改变（x 土s ）
2.5 血清中ROS.MDA 含量及SOD 活力的改变 如 图3，与阴性对照组比较，岩棉纤维、玻璃纤维、陶瓷纤 维和温石棉染毒组Wistar 大鼠血清中ROS 和MDA 的 含量从染毒3个月始明显增加（P<0. 05），且ROS 和
MDA 的含量随染毒时间的延长而增加（P<0. 05）。岩 棉纤维、玻璃纤维、陶瓷纤维和温石棉染毒组血清中 SOD 活力在染毒1和3个月时升高，染毒6个月时降
低（P<0.05）。组间比较结果显示，在染毒前期（6个
月前），各染毒组血清MDA 、ROS 的含量：温石棉〉陶
瓷，玻璃，岩棉，其中陶瓷纤维、玻璃纤维和岩棉纤维无 差异；在染毒后期（6个月），各染毒组肺组织ROS 和
运维巡检系统MDA 的含量：温石棉〉陶瓷/玻璃〉岩棉；在染毒前期
（6个月前），各染毒组血清SOD 的含量：温石棉〉陶
瓷/玻璃/岩棉，而在染毒后期（6个月后），各染毒组血
清SOD 的含量：温石棉〉陶瓷/玻璃〉岩棉
。
*P<0.05占相同染毒时间的玻璃纤维染毒组组比较，叨<0.05;“=4。与相同染毒时间的陶瓷纤维染毒组
组比较，叨<0.05;”=4。
图3人工代用纤维染毒后大鼠血清中ROS、MDA含量及SOD活及的改变（无士s）
插板闸门3讨论
由于温石棉在我国的广泛开采、加工和使用，职业暴露接触人高达一百万人〔‘⑷。国内外研究表明，温石棉对肺泡上皮细胞的损伤作用最明显，主要与ROS 诱发的脂质过氧化和DNA损伤有关，温石棉诱导的氧化应激损伤是温石棉暴露相关性肺疾病的主要致病机制之一「,4问。然而，以岩棉纤维、玻璃纤维和陶瓷纤维为代表的代用纤维对机体的氧化损伤还未见过多研究。本实验通过非暴露式气管滴注法低剂量多次染毒Wistar大鼠，模拟温石棉及代用纤维的自然暴露过程对大鼠的肺部氧化损伤，进而对比分析其对大鼠肺部的氧化损伤程度。
本实验中大鼠经温石棉和代用纤维染毒后，和阴 性对照组相比，其体重增长缓慢；解剖肺组织发现，染毒1个月后肺重量与阴性对照组相比无明显差异；而染毒3和6个月后，岩棉纤维和玻璃纤维染毒的大鼠肺重量逐渐升高，且明显高于对照组（P<0.05）。Hiroko等⑴通过实验发现,Wistar大鼠暴露于结晶SiO?后，肺部纤维化明显且有较多的肺大泡产生。本课题组前期试验发现，温石棉体内染毒Wistar大鼠后，解剖出肺组织发现肺组织出现不同程度水肿，且肺部有点状或者片状的灰白病灶，甚至肺组织出现萎缩、实质化"4J8]O
在正常的内环境中，ROS通过机体氧化-抗氧化动态平衡调节而维持在较低水平。适量的ROS可激活转录因子参与细胞信号转导，对细胞的增殖、分化和凋亡等生理过程具有调节作用。体内的ROS生成过量或抗氧化物质过度消耗时，这种氧化-抗氧化平衡就会被破坏而引起氧化应激反应。查阅文献发现，多种化学物质、矿物颗粒均可通过诱导机体ROS增加，过量堆积的ROS导致细胞脂质、蛋白质、DNA的损伤、变性，机体表现为MDA的增加和SOD的降低!l5J9-201o 本实验观察到，从染毒3个月开始，温石棉组、陶瓷纤维组和玻璃纤维组肺组织和血清中ROS、MDA含量均增高，和阴性对照组相比差异明显（P<0.05）；岩棉纤维组肺组织和血清中ROS、MDA含量从染毒6个月才开始升高。从染毒1个月开始，温石棉组、陶瓷纤维组和玻璃纤维组肺组织和血清中SOD活性降低，其中温石棉组的降低最明显；岩棉纤维组肺组织和血清中SOD活性从染毒6个月出现降低，差异具有统计学意义。Hillegas等〔叭研究表明，温石棉体外染毒人体间皮细胞后，检测到SOD和谷胱甘肽的活性均降低。另有试验表明,A549细胞体外和石英粉尘共同孵育后，胞内SOD活性先升高后开始降低，且随着染毒时间的延长酶活性降低明显⑺）。均与本实验的研究结果相吻合。
本次研究中ROS、MDA和SOD的变化趋势显示温石棉及3种主要代用纤维均可导致Wistar大鼠肺组织氧化损伤，温石棉氧化损伤程度大于代用纤维，代用纤维中陶瓷纤维氧化损伤最明显，岩棉纤维最弱。造成这种氧化损伤程度差异的原因可能有如下几种：温石棉及代用纤维的化学成分主要是SiO2，其中玻璃纤维的SiO?含量最高，陶瓷纤维次之；玻璃纤维还含有较多的CaO、MgO和Na：O，陶瓷纤
维含有较多的Al;03，岩棉纤维含有较多的CaO和Al203O有研究表明，石英粉尘颗粒导致肺纤维化的能力较强，产生的过量ROS可导致脂质过氧化损伤。以绢云母和石英为代表的高SiO2含量的硅酸盐矿物质均可不同程度的抑制细胞增殖，还具有一定的遗传毒性⑴①却。温石棉、陶瓷纤维和玻璃纤维中Fe、Mg和A1含量较多，研究表明矿物颗粒负载的过度金属元素通过Fenton反应使机体中的生物大分子以及化学吸附的氧发生过氧化生成R0S[7'9]o因此,SiO2的含量以及Fe、Mg和A1等过度金属的含量均与温石棉及3种主要代用纤维的
氧化损伤效应有关。此外，温石棉、玻璃纤维和陶瓷纤维样本的平均粒径均＜10“m，其中玻璃纤维的平均粒径为1.85“m，只有岩棉纤维的平均粒径＞10“m。前期的研究表明，矿物颗粒的细胞毒性与其化学成分、纯度、表面电荷、金属离子的含量以及粒径的大小密切相关，矿物颗粒的粒径越小，对细胞的毒性效应越明显［7J41o本实验中温石棉对Wistar大鼠的氧化损伤程度大于3种主要代用纤维，代用
纤维中玻璃纤维和陶瓷纤维的氧化损伤程度较大，岩棉纤维的最小。综上，温石棉及3种主要代用纤维均可导致Wistar大鼠产生过量的ROS，引起脂质过氧化生成MDA和消耗抗氧化酶SOD，造成大鼠肺部的氧化损伤。温石棉及3种主要代用纤维对Wistar大鼠肺部的氧化损伤程度：温石棉〉陶瓷/玻璃〉岩棉。
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