聚甲基丙烯酸—泊洛沙姆水凝胶的研究
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水凝胶（hydrogel）由于具有良好的生物相容性、容易控制溶胀率及溶质透过性等优点，在药物传递研究的实践中广为应用。目前，新型的功能水凝胶研究的热点是制备对生理刺激（如pH、离子强度、温度等）响应的聚合物。本文制备了新型的、pH敏感的聚甲基丙烯酸-泊洛沙姆（P
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（MAA-co-poloxamer））水凝胶，并以一种新颖的双水相中的悬浮交联方法制备了交联泊洛沙姆凝胶微球。本文对凝胶的理化性质、溶胀和药物释放动力学性质进行了较为深入和系统的研究，以探索这种水凝胶在药剂学领域中的应用。由甲基丙烯酸与三氯化磷反应制备甲基丙烯酰氯，并通过甲基丙烯酰氯与泊洛沙姆的酰基取代反应制备泊洛沙姆的甲基丙烯酸酯衍生物。采用自由基溶液聚合方法制备P（MAA-co-poloxamer）共聚物水凝胶。
以衍生物水溶液和右旋糖苷-硫酸镁水溶液组成的双水相乳化体系，制备交联泊洛沙姆凝胶微球。衍生物及水凝胶分别用紫外可见光谱（UV-Vis）、傅立叶变换红外光谱（FTIR）、核磁共振（太阳能灯笼1HNMR）、扫描电子显微镜（SEM）和示差扫描量热分析（DSC）表征，并考察这一聚合物小鼠口服急性毒性。
以不同pH值的介质研究水凝胶的平衡溶胀性质，并采用水平式扩散地测定溶胀和收缩状态水凝胶中氢溴酸右美沙芬（dextromethorphan hydrobromide，DMP）、维生素B12(vitamin B12，
VB12)和牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA）的透过性，以一级透过速率公式计算药物的透过系数，并通过实验测定的分配系数计算药物在水凝胶中的扩散系数。通过在药物溶液中溶胀的方法使聚合物中包埋药物，并研究干燥状态凝胶的溶胀和药物释放动力学过程。
以Ritger-Peppas方程等模型拟合溶胀和药物累积释放数据，分析凝胶的溶胀机理以及模型药物DMP、VB12、硫酸沙丁胺醇（salbutamolsulfate，SALS）和茶碱（theophylline，THE）的释放特征。以P（MAA-co-poloxamer）水凝胶为载体，在胰岛素的乙醇-稀盐酸溶
液中溶胀凝胶、使胰岛素包埋在聚合物内部。
将含胰岛素的聚合物以不同剂量灌胃给予四氧嘧啶糖尿病模型大鼠，以葡萄糖氧化酶法测定大鼠的血糖值，并用血糖水平-时间曲线上面积（AOC）法计算药理相对生物利用度。用1H NMR测定，泊洛沙姆衍生物大单体的端基转化率为93％，具有双丙烯酸酯结构，大单体与甲基丙烯酸共聚后，得到
交联网络结构的水凝胶；P（MAA-co-poloxamer）水凝胶中存在分子间相互作用；共聚单体的组成或反应条件足甲二刃蝎民一自涪》好水襄从的研翼匐昙一
不同时，可以得到性质差异的无孔（nonporous）或多孔结构C‘微脱水，
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dcro－Syllerisis’’)的水凝胶。
这一共聚物毒性较低，小鼠口服 LD扣刁 g／kg。以双水相系统中的悬浮聚合方法制备交联泊洛沙姆微球，能够完全避免由于使用有机溶剂和表面活性剂带来的后处理困难以及影响药物的稳定性等问题；通过
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扫路刷改变双水相的初始组成，可以制备尺寸和平衡溶胀度不同的凝胶微球。
P…CO－poled水凝胶具有pH敏感性质，介质的pH较低时，凝
胶处于收缩状态，DMP和 VBl。的扩散系数在 10－710”‘L 枯范围
内(pH 4刀入介质的 pH高于PMAA的pKa时，凝胶的平衡溶胀率发生突变，药物的扩散系数增加几个数量级，达到（2w）X 10、oS（pH 7刀）；
凝胶的组成和凝胶内透基解离状态一定的条件时，平衡溶胀状态的凝胶中药物的扩散系数符合“自由体积理论”；介质的抑周期性改变，凝胶发生可逆的溶胀－收缩，从而调节药物的透过速率。
酸性介质中，凝胶吸水和药物释放缓慢，其动力学过程符合Fick机理。在中性或偏碱性介质中，凝胶吸水一般为非FICk机理，溶胀曲线为绍”形，凝胶的溶胀与大分子松弛、离子交换速率和分子间相互作用等有关；水溶物（DMP和 VB12）的释放为零级过程，而水溶解度高的SALS的释放为非零级过程。
DMP与大分子间存在较强的相互作用，能明显降低凝胶(MAA与p＊—删重量比为4：门——－的溶胀和药物释放速率，而SALS、w沁和1liE对凝胶的溶胀动力学无明显影响。一
聚合物的组成、交联度、聚合反应条件、介质的离子强度等因素，也是影响溶胀和药物释放动力学的重要因素。
PWco－polwt水凝胶具有的一些特殊性质与MAA与EO形成摩尔比1丑的氢键络合有关。 PopCOgoloxamed水凝胶在胰岛素的乙醇－稀盐酸溶液中溶胀，可以在聚合物内包埋较大量的药物。
糖尿病大鼠灌胃给予含胰岛素凝胶有明显的剂量依赖的降血糖作用，与皮下注射给药相比，剂量为 25 U／kg和 50 u／kg的药理相对生物利用度分别为 2．70％和 2．77％。综上，P…co－polo－camed水凝胶具有pH敏感的溶胀、药物。
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