来源钛合金粉末冶金加工
中国新药杂志 2020年 第29卷第18期来源：凡默谷
一个圆柱形玻璃容器
作者
戴学栋，王庆利，孙涛 国家药品监督管理局药品审评中心
摘要
结合审评实践和国外相关技术指南，初步探讨了新药从非临床过渡进入到早期临床试验时的风险识别和风险控制策略。分析了早期临床试验的潜在风险影响因素，阐明了风险识别的关注要点，并就临床试验风险控制策略和试验关键设计给出了建议，以期为新药研究者提供参考。 弩的结构图关键词
首次临床试验; 早期临床试验; 风险识别; 风险控制
新药的早期临床试验通常是为了获得药物在人体中的耐受性、安全性、药动学( PK) 和药效学( PD)的初始信息。一般包括单次/多次给药耐受性试验和药动学试验，另外还可能包括食物对生物利用度的影响试验、特殊人药动学试验以及早期概念验证试验。这些试验一般在健康受试者中进行，一些特定情况下也可能会在患者中进行［1 － 4］。通常，参加这些早期临床试验的受试者预期不会有任何临床获益，尤其是首次人体临床试验，可能存在很大的不确定性，安全性风险高，因此早期临床试验应特别关注受试者安全和试验方案的合理性。试验开始前必须对风险因素进行评估，并制定风险控制计划，试验过程中应采取有效的风险控制措施，及时收集和分析早期临床试验中的新发现信息，尤其是从人体获得的早期 PK/PD 信息，适时修改试验方案、暂停或终止临床试验，并通过监查和稽查保障风险控制措施的有 效 执 行。2006 年在英国开展的一项靶向CD28 的单抗药物( TGN1412) 的首次人体临床试验中，6 名健康受试者在首次用药后出现了严重的危及生命的细胞因子风暴［5 － 6］; 因此 EMA 于 2007 年发布了专门针对首次临床试验风险识别和减轻策略的指导原则［7］。2016 年在法国开展的一项小分子药物( BIA 10-2473，脂肪酸酰胺水解酶) 首次人体临床试验中，1 例健康受试者在接受多次给药后死亡［8］。EMA 再次对实施了接近 10 年的首次临床试验的指导原则进行了修订，于2017 年7 月20 日更新发布 了 题 为“Guideline on strategies to identify andmitigate risks for first-in-human and early clinical trialswith investigational medicinal products”指导原则终稿。本文主要结合该指导原则、现行 ICH 指导原则［10 － 13］以及审评实践，探讨新药从非临床过渡进入早期临床试验时的风险识别和控制的考虑要点，以期为参与新药研发的各方提供参考。
1
风险识别的考虑
通常首次/早期临床试验前的非临床安全性研究可阐明药物的毒性反应特征及相应的毒性靶器官，这些信息可用于估算首次人体临床试验的安全起始剂量和剂量范围，确定潜在不良反应的临床监测指标，指导临床风险控制计划的制定。但非临床安全性研究也有其局限性，从非临床过渡到临床时仍有很多不确定性，仅仅依靠非临床安全性试验可能不足以预测人体临床试验中出现的不良反应。为减少不确定性，尽可能获得充分的安全性风险信息，建议在进行首次/早期临床试验风险评估时关注以下几个方面。1． 1 靶点特性 首次/早期临床试验前，应基于已有信息全面评价药物作用靶点的特性，包括: ① 靶点的结构、功能( 生物学功能及下游生物学效应) 、分布( 组织特异性、细胞特异性、疾病特异性、人
特异性) 、表达水平和调控情况等。② 靶点在动物和人体中的差异及基因多态性。③ 与目标作用靶点相关或相类似的靶点及潜在的脱靶风险［9］。当药物及作用靶点具有以下特点时［14 － 15］，应引起高度关注: ① 涉及多条信号通路或多靶点交叉。② 涉及生物级联效应或者细胞因子释放，有可能会导致某一无法被生理反馈机制完全控制的生物放大效应，例如在免疫系统或凝血系统中的级联反应。③ 药物可与作用靶点不可逆或长时间结合。④ 动物模型( 如基因敲除、转基因或人源化动物) 中可见严重毒性风险。⑤ 与类似结构的化合物比较，与靶点有更强的亲和力和/或产生更强的功能活性。1． 2 药理学特征 应关注药物的药理作用方式［9］，包括药理反应的性质( 如激动、拮抗、清除等)和强度( 如 Emax 等) ，尤其是暴露量-效应曲线的类型和曲线陡峭程度。推荐采用 PK/PD 模型评估拟开发药物的剂量-暴露量-效应关系，若药物在目标剂量范围内的剂量-暴露量-效应曲线呈非线性，如: 有最大平台效应，超剂量比例增加，呈 U 形或钟形，具有时间依赖性等，应引起高度关注。次要药理学试验也有助于安全性评估，如与相似靶点及人体重要的功能酶、受体、离子通道的亲和/抑制/激活活性研究，单克隆抗体与 Fc 受体的亲和力及潜在免疫毒性风险研究等。1． 3 毒理学特征 空调控制板首次人体临床试验前，应按照ICH M3( Ｒ2) ，ICH S6( Ｒ1) 以及 ICH S9 的要求［10 － 12］，阶段性地完成支持拟定临床试验方案( 入组人、
给药途径、给药期限和给药方案等) 的毒理学试验和相关毒性风险评价。支持药物早期开发的关键毒理学试验一般包括安全药理学、重复给药毒性、遗传毒性和局部耐受性试验等，其试验结果是药物风险识别最主要的依据。所有毒理学试验项目应遵循GLP 规范，试验设计和实施应参考相应 ICH 指导原则和国内指导原则，有充分合理的动物种属、性别、年龄和数量的选择依据，给药剂量应能充分暴露药物潜在的毒性反应。对毒性结果的评价，应关注毒性反应的性质、严重程度、剂量反应关系及可逆性等，并应特别关注人体相关性的逻辑评价。如果在毒性试验中发现严重的毒性风险或动物死亡，还应对可能的毒性机制或死亡原因以及剂量相关性进行评估( 如详细的组织病理学检查、与毒性机制相关的额外的安全终点检查等) 。分析预测人体出现该毒性相关的严重不良事件的概率、严重程度和暴露范围，确认是否存在预测该毒性的临床生物标志物，评估该风险在临床是否可被监测、降低或控制，最终确定该毒性风险对于受试者是否可被视为可接受的风险［17］。1． 4 动物模型的相关性和局限性 由于种属差异，药物在动物中表现出的生物学反应可能与人体反应存在质和量的不同。临床试验前，应全面评价动物模型与人体的相关性和局限性，证据权重法应包括对体外、离体以及体内数据的综合考虑。动物和人体差异的考虑要素主要包括: ① 靶点在动物和人体中差异，包括结构、功能、分布和表达水平的差异。②
药物与靶点结合或占位的差异以及所诱导的功能效应的差异。③ 药动学方面的差异，如代谢产物、蛋白结合率以及生物利用度的差异。④ 健康状态的差异，如降糖药物在正常动物中的药理放大作用与糖尿病患者的相关性。当发现存在种属特异性的证据时，往往意味着动物实验预测人体反应的不确定性增加，有可能会导致对药理作用、药动学以及毒性反应的错误理解。然而即使被认为是相关动物，也没有任何一种动物可完全预测人体不良反应，因此非临床安全性试验中一般应采用 2 种相关动物种属。对于某些生物制品，可能仅能确定一种相关动物，若能提供充分的合理性依据，也可仅采用 1 种相关动物［11］。但对于采用单一动物种属进行的有限毒性发现的非临床安全性试验，进行风险评价时应十分谨慎，应将动物实验预测的不确定性纳入风险评价的考虑中。在某些情况下，如果无相关动物种属，采用同源替代分子、体外人体细胞或离体组织、转基因动物、人源化动物或疾病动物模型进行试验可获得更多相关信息［11］。 1． 5 受试药物的质量代表性 非临床试验中所用受试药物的质量应能代表人体临床试验样品。在药物开发过程中尤其是开发早期，生产工艺可能会发生变更，这些变更可能会导致药物质量属性发生改变，进而影响其临床安全性和/或有效性。药物开发从非临床过渡到临床时，为确保非临床和临床受试药物的质量差异不会对药物的临床表现尤其是安全性产生不良影响，在进行风险评估时，应对
关键毒理试验所用试验样品与临床试验拟用样品之间的药学可比性进行分析( 包括但不限于结构确证、理化性质、生物活性、有关物质/杂质、粒径分布、稳定性和包材相容性等) ，评估药学质量差异对安全性和/或有效性的潜在影响，必要时应进行非临床桥接研究或采用代表性样品重新进行相关非临床安全性试验。1． 6 同类/类似药物的安全性信息 若有相似分子结构/靶点/作用机制的同类/类似药物，这些同类药物已知的非临床和临床安全性信息，对拟开发药物的风险识别和风险控制也有一定的参考价值。对这些药物非临床和临床相关性的分析，有助于更好地理解拟开发药物非临床试验价值的不确定性。临床试验中应关注这些同类/类似药物已识别的风险( 尤其是拟开发药物尚未暴露的风险) ，针对性地制定监测和防控措施。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷。一个度导航
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