国家药品监督管理局关于发布除菌过滤技术及应⽤指南等3个指南的通告
（2018年第85号）
为加强药品⽣产监管，进⼀步指导和规范药品⽣产企业科学系统地开展除菌过滤技术及应⽤、⽆菌⼯艺模拟试验，国家药品监督管理局组织制定了《除菌过滤技术及应⽤指南》《⽆菌⼯艺模拟试验指南（⽆菌原料药）》《⽆菌⼯艺模拟试验指南（⽆菌制剂）》，作为实施《药品⽣产质量管理规范（2010年修订）》的指导性⽂件，现予发布，⾃2018年10⽉1⽇起施⾏。
特此通告。
国家药品监督管理局
2018年7⽉31⽇除菌过滤技术及应⽤指南
1. ⽬的
为指导和规范除菌过滤技术在⽆菌药品⽣产中的应⽤，保证⽆菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品⽣产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。
本指南不具有法律约束性，仅作为药品⽣产企业、⼯程设计、设备制造以及药品监管单位的⼈员参考使⽤。本指南是基于⽬前的认知与科技⽔平起草的，并不限制新技术与新⽅法的引⼊。企业可以采⽤经过验证的替代⽅法，达到本指南要求。 2. 定义
本指南中的除菌过滤是指采⽤物理截留的⽅法去除液体或⽓体中的微⽣物，以达到⽆菌药品相关质量要求的过程。
3. 范围
本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使⽤等内容，适⽤于⽆菌药品从⼯艺开发到上市⽣产的整个⽣命周期。
4. 过滤⼯艺及系统设计
4.1 过滤⼯艺的设计
过滤⼯艺设计时，应根据待过滤介质属性及⼯艺⽬的，选择合适的过滤器并确定过程参数。
除菌过滤⼯艺应根据⼯艺⽬的，选⽤0.22微⽶（更⼩孔径或相同过滤效⼒）的除菌级过滤器。0.1微⽶的除菌级过滤器通常⽤于⽀原体的去除。
对⽆菌药品⽣产的全过程进⾏微⽣物控制，避免微⽣物污染。最终除菌过滤前，待过滤介质的微⽣物污染⽔平⼀般⼩于等于10cfu/100ml。
选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。过滤器不得因与产品发⽣反应、释放物质或吸附作⽤⽽对产品质量产⽣不利影响。除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使⽤含有⽯棉的过滤器。
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合理的过滤膜⾯积需要经过科学的⽅法评估后得出。⾯积过⼤可能导致产品收率下降、过滤成本上升；过滤⾯积过⼩可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚⾄产品报废。
应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫⽣死⾓。过滤器进出⼝存在⼀定的限流作⽤。应根据⼯艺需要，选择合适的
应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫⽣死⾓。过滤器进出⼝存在⼀定的限流作⽤。应根据⼯艺需要，选择合适的进出⼝⼤⼩。
选择过滤器时，应根据实际⼯艺要求，确定过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、进出⼝压差范围或过滤流速范围等⼯艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。 药品⽣产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证⽂件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品⽣产企业应将除菌过滤器⼚家作为供应商进⾏管理，例如进⾏⽂件审计或⼯⼚现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。
4.2 过滤系统的设计
在设计除菌过滤系统时，应充分认识除菌过滤⼯艺的局限性。由于除菌过滤器不能将病毒或⽀原体全部滤除，可采⽤热处理等⽅法来弥补除菌过滤的不⾜。
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平移电动天窗尽可能采取措施降低过滤除菌的风险，例如宜安装第⼆只已灭菌的除菌过滤器，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。通常通过两个或以上相同或递减孔径的过滤⽅式，统称为序列过滤。序列过滤系统中，如果在最终除菌过滤器前增加⼀个除菌级过滤器，并且确保两个过滤器之间⽆菌，以及控制过滤前介质的微⽣物污染⽔平⼀般⼩于等于
10cfu/100ml，这种情况下称为冗余过滤系统。冗余过滤系统中，接近灌装点的过滤器称为主过滤器，其前端的过滤器则称为冗余过滤器。冗余过滤系统使⽤后，如果主过滤器完整性测试通过，则冗余过滤器不需要进⾏完整性测试；如果主过滤器完整性测试失败，冗余过滤器必须通过完整性测试。另⼀种序列过滤系统是指在过滤⼯艺中经过验证需要⼀系列（两个或以上）的除菌级过滤器才能达到除菌效果的系统，那么这⼀系列的过滤器被认为是⼀个除菌单元，在使⽤后必须全部通过完整性测试。
过滤器位置设计时应该考虑有菌⽓体或液体的释放，并且根据产品批量、管路长短、安装和灭菌⽅便性等，确认过滤器安装的区域和位置。
过滤系统设计时，应考虑过滤器完整性测试的⽅便性及其给系统带来的微⽣物污染风险。过滤器灭菌后，接触其下游系统的⽓体和冲洗液体必须是⽆菌的。
除菌过滤系统设计时，应充分考虑系统灭菌的安全性和⽅便性。使⽤在线灭菌⽅式时，应考虑系统内冷空⽓及冷凝⽔的排放问题，从⽽保证系统温度最低点也能达到预期的F0值。采⽤离线⽅法灭菌时，应充分考虑转移和安装过程的风险。例如：应注意⽓流⽅向，操作⼈员的⽆菌操作过程，以及可考虑⽆菌连接器等连接⽅案。数据波
若采⽤⼀次性过滤系统且需进⾏使⽤前完整性测试或预冲洗，在设计时需额外考虑如下因素：上游连接管路的耐压性、下游的⽆菌性、下游能提供⾜够的空间（⽐如安装除菌级屏障过滤器或相应体积的⽆菌袋）进⾏排⽓排⽔。如果使⽤⼀次性⽆菌连接装置，应有⽂件证明不会有微⽣物进⼊污染的风险。
5. 除菌过滤验证
5.1 除菌过滤验证概述
本指南所述的除菌过滤验证包含除菌过滤器本⾝的性能确认和过滤⼯艺验证两部分。除菌过滤器性能确认和过滤⼯艺验证，两者很难互相替代，应独⽴完成。
除菌过滤器本⾝的性能确认⼀般由过滤器⽣产商完成，主要的确认项⽬包括微⽣物截留测试、完整性测试、⽣物安全测试（毒性测试和内毒素测试）、流速测试、⽔压测试、多次灭菌测试、可提取物测试、颗粒物释放测试和纤维脱落测试等。
过滤⼯艺验证是指针对具体的待过滤介质，结合特定的⼯艺条件⽽实施的验证过程，⼀般包括细菌截留试验、化学兼容性试验、可提取物或浸出物试验、安全性评估和吸附评估等内容。如果过滤后，以产品作为润湿介质进⾏完整性测试，还应进⾏相关的产品完整性测试验证。除菌过滤⼯艺验证可以由过滤器的使⽤者或委托试验检测机构（例如：过滤器的⽣产者或第三⽅试验室）完成，但过滤器使⽤者应最终保证实际⽣产过程中操作参数和允许的极值在验证时已被覆盖，并有相应证明⽂件。
不同过滤器⽣产商的验证⽂件⼀般是不能相互替代的，同⼀⽣产商的同⼀材质的除菌过滤验证⽂件往往也不能直接互换，除⾮有合理的声明或⽂件⽀持。如果在⽣产过程中有两个或以上不同⽣产商提供同⼀材质或者不同材质的过滤器，或同⼀⽣产商的同⼀材质（不同的成膜⼯艺）的过滤器，验证应该分别进⾏。
5.2 细菌截留试验
细菌截留试验的研究⽬的是模拟实际⽣产过滤⼯艺中的最差条件，过滤含有⼀定量挑战微⽣物的产品溶液或者产品替代溶液，以确认除菌过滤器的微⽣物截留能⼒。
缺陷型假单胞菌（直径⼤约为0.3—0.4微⽶，长度0.6—1.0微⽶，必须是单⼀的、分散的细胞），是除菌过滤验证中细菌截留试验的标准挑战微⽣物。在有些情况下，缺陷型假单胞菌不能代表最差条件，则需要考虑采⽤其他细菌。如果使⽤其他细菌，应保证该细菌⾜够细⼩，以挑战除菌级过滤器的截留性能，并能代表产品及⽣产过程中发现的最⼩微⽣物。
在除菌过滤验证中使⽤滤膜还是滤器，取决于验证的⽬的。如果微⽣物截留试验的⽬的是验证过滤⼯艺中特定膜材的细菌截留效能，那么使⽤滤膜是能满⾜需要的。微⽣物截留试验中所⽤的滤膜必须和实际⽣产中所⽤过滤器材质完全相同，并应包括多个批次（通常三个批次）。其中⾄少应有⼀个批次为低起泡点（低规格）滤膜。为了在微⽣物挑战试验中实施最差条件，⼀般需要使⽤完整性测试的数值⾮常接近过滤器⽣产商提供的滤器完整性限值的滤膜（例如不⾼于标准完整性限值的110%）。如果在验证中没有使⽤低起泡点滤膜，那么在实际⽣产中所使⽤的标准溶液滤膜/芯起泡点值，必须⾼于验证试验中实际使⽤的滤膜的最⼩起泡点值。
微⽣物截留试验应选择0.45微⽶孔径的滤膜作为每个试验的阳性对照。挑战微⽣物的尺⼨需要能够穿透过0.45微⽶的滤膜，以证明它培养到合适的⼤⼩和浓度。三个不同批号的0.22微⽶（或0.2微⽶）测试滤膜和0.45微⽶的对照滤膜都需在⼀个试验系统中平⾏在线进⾏挑战试验。
电容触摸按键应尽可能将挑战微⽣物直接接种在药品中进⾏细菌挑战。但是药品和/或⼯艺条件本⾝可能会影响挑战微⽣物的存活⼒，因此在进⾏细菌截留实验之前，需要确认挑战微⽣物于⼯艺条件下在药品中的存活情况，以确定合理的细菌挑战⽅法，也即活度实验（⽣存性实验）。如果使⽤替代溶液进⾏试验，需要提供合理的数据和解释。对于同⼀族产品，即具有相同组分⽽不同浓度的产品，可以⽤挑战极限浓度的⽅法进⾏验证。过滤温度、过滤时间、过滤批量和压差或流速会影响细菌截留试验的结果。
5.3 可提取物和浸出物试验
浸出物存在于最终原料药和药品中，通常包含在可提取物内，但由于分离和检测⽅法的限制以及浸出物的量极⼩，很难被定量或定性。应先获得最差条件下的可提取物数据，将其⽤于药品的安全性评估。可提取物反映了浸出物的最⼤可能，⽆论是否要做浸出物试验，可提取物的测试和评估都⾮常重要。
可提取物试验在选择模型溶剂之前必须对产品（药品）处⽅进⾏全⾯的评估。⽤于测试的模型溶剂应能够模拟实际的药品处⽅，同时与过滤器不应有化学兼容性⽅⾯的问题。通常应具有与产品相同或相似的理化性质，如pH值、极性或离⼦强度等。如果使⽤了模型溶剂或⼏种溶液合并的⽅式，则必须提供溶液选择的合理依据。
可提取物试验可以⽤静态浸泡或循环流动的⽅法，其影响因素包括灭菌⽅法、冲洗、过滤流体的化学
性质、⼯艺时间、⼯艺温度、过滤量与过滤膜⾯积之⽐等。使⽤最长过滤时间、最⾼过滤温度、最多次蒸汽灭菌循环、增加伽玛辐射的次数和剂量都可能会增加可提取物⽔平。可提取物试验应使⽤灭菌后的滤器来完成。⽤于试验的过滤器尽量不进⾏预冲洗。
可提取物和浸出物的检测⽅法包括定量和定性两类。如⾮挥发性残留物（NVR）、紫外光谱、反相⾼效液相⾊谱法（RP-HPLC）、傅⽴叶变换红外光谱法（FTIR）、⽓相⾊谱-质谱（GC-MS）、液相⾊谱-质谱（LC-MS）、总有机碳分析（TOC）等。为了保证分析⽅法的可靠性，需对分析⽅法进⾏验证或确认。选择哪⼏种分析⽅法，取决于实际的药品和⽣产⼯艺以及过滤器⽣产商对过滤器的充分研究。
在完成可提取物或者浸出物试验后，应针对过滤器可提取物或浸出物的种类和含量，结合药品最终剂型中的浓度、剂量⼤⼩、给药时间、给药途径等对结果进⾏安全性评估，以评估可提取物和浸出物是否存在安全性风险。
5.4 化学兼容性试验
化学兼容性试验⽤来评估在特定⼯艺条件下，待过滤介质对过滤装置的化学影响。
化学兼容性试验应涵盖整个过滤装置，不只是滤膜。试验的设计应考虑待过滤介质性质、过滤温度和
接触时间等。试验过程中的过滤时间应达到或者超过实际⽣产过程的最长⼯艺时间，过滤温度应达到或者超过⽣产过程的最⾼温度。
化学兼容性试验检测项⽬⼀般包括：过滤器接触待过滤介质前后的⽬视检查；过滤过程中流速变化；滤膜重量/厚度的变化；过滤前后起泡点等完整性测试数值的变化；滤膜拉伸强度的变化；滤膜电镜扫描确认等。应基于对滤膜和滤器材料的充分了解，综合选择上述多种检测⽅法。
5.5 吸附试验
待过滤介质中的某些成分粘附在滤器上的过程，可能影响待过滤介质的组成和浓度。过滤器中吸附性的材料包括滤膜、外壳和⽀撑性材料。流速、过滤时间、待过滤介质浓度、防腐剂浓度、温度和pH值等因素都可能影响吸附效果。
5.6 基于产品完整性试验
应明确过滤器使⽤后完整性测试的润湿介质。如果采⽤的润湿介质为药液，则应进⾏产品相关完整性标准的验证以⽀持该标准的确定。实验室规模下按⽐例缩⼩的研究是产品完整性试验的第⼀部分。第⼆部分是在实际⼯艺条件下定期监测产品起泡点或者产品扩散流的趋势，作为验证的⼀部分。
5.7 再验证
完成过滤⼯艺的验证之后，还应当定期评估产品性质和⼯艺条件，以确定是否需要进⾏再验证。产品、过滤器、⼯艺参数等变量中任何⼀个发⽣改变，均需要评估是否需要再验证。⾄少（但不限于）对以下内容进⾏评估，以决定是否需要开展再验证：
单位⾯积的流速⾼于已验证的流速
过滤压差超过被验证压差
过滤时间超过被验证的时间
过滤⾯积不变的情况下提⾼过滤量
过滤温度变化
产品处⽅改变
过滤器灭菌条件或者灭菌⽅式改变
311图钉过滤器⽣产商改变，过滤器⽣产⼯艺的变更，或者过滤器的膜材或结构性组成发⽣改变
5.8 ⽓体过滤验证
除了上述液体除菌过滤的验证，对于⽓体过滤的验证，过滤器使⽤者应⾸先评估过滤器⽣产商的验证⽂件是否已经能覆盖实际⽣产中的不同应⽤。应对⽓体过滤器的使⽤寿命以及更换频率进⾏评估。评估应从以下⼏个⽅⾯考虑：过滤器完整性、外观、灭菌次数、⼯作的温度、使⽤点等。
5.9 ⼀次性过滤系统验证
⼀次性过滤系统除过滤器外，通常还包含其他组件。在验证时应充分考虑其他组件对⼯艺和产品的安全性及有效性的影响。
6. 除菌过滤器、系统的使⽤
6.1 使⽤
过滤器安放位置应便于其安装、拆卸、检测等操作并且不能影响其使⽤功能。过滤器与⽀撑过滤器的设备、地⾯、墙⾯等连接应牢固可靠。过滤器各部件间应接合紧密，密封良好，能够耐受⽣产操作压⼒，且⽆泄漏、变形。滤器、滤膜安装前应确认其规格、型号、外观符合要求。组装过程中，应尽量避免污染。应按照滤器的使⽤说明进⾏安装。如果现场
装前应确认其规格、型号、外观符合要求。组装过程中，应尽量避免污染。应按照滤器的使⽤说明进⾏安装。如果现场有多种规格滤器时，应有第⼆⼈对滤器信息进⾏复核确认，复核应有记录。
为了减少滤器产⽣的颗粒及其他异物影响产品，可对安装好的除菌过滤系统进⾏必要的预冲洗。应结合供应商提供的⽅法进⾏冲洗。冲洗⽅法应经过验证。在正常操作时，冲洗量应不低于验证的最低冲洗量。冲洗后应采⽤适当⽅法排除冲洗液。
除菌过滤系统应进⾏风险评估，尽量进⾏密闭性确认。过滤器上游系统密闭性可通过压⼒保持和在线完整性测试等⽅式确认。过滤器下游密闭性可通过压⼒保持进⾏确认，相关参数应经过验证。
除菌过滤应在规定的⼯艺控制参数范围内进⾏，为保证除菌过滤的有效性，应对影响除菌过滤效果的关键参数进⾏控制和记录。控制项⽬应包括除菌过滤温度、时间、压⼒、上下游压差等；系统的灭菌参数、⽆菌接收容器的灭菌参数；以及过滤器完整性测试结果等。
除了过程参数，还应对滤器的关键信息进⾏记录（如：货号、批号和序列号，或其他唯⼀识别号），以利追溯。
应制定企业的培训计划，除菌过滤器的相关培训应纳⼊培训计划中。培训内容包括理论知识及操作技能。理论知识培训包括滤器⽣产商提供的使⽤说明、⼯作原理、相关参数及滤芯、过滤系统相关验证要求；操作技能培训包括相关滤芯使⽤的标准操作规程，如完整性测试培训、清洗灭菌、⼲燥、保存等操作培训、产品除菌过滤⼯艺培训、系统密闭性测试培训等。应对⼈员进⾏理论和实际操作考核，考核合格后上岗。当系统或参数发⽣变更，相关的标准操作规程内容修订后，应对⼈员进⾏再培训。
除菌过滤⼯艺过程发⽣偏差时，应进⾏深⼊的调查，以到根本原因并采取纠偏措施。对发⽣偏差的产品应进⾏风险评估。
6.2 灭菌
使⽤前，除菌过滤器必须经过灭菌处理（如在线或离线蒸汽灭菌，辐射灭菌等）。在线蒸汽灭菌的设计及操作过程应重点考虑滤芯可耐受的最⾼压差及温度。灭菌开始前应从滤器及管道设备中排出系统内的⾮冷凝⽓体和冷凝⽔。灭菌过程中，过滤系统内部最冷点应达到设定的灭菌温度。在整个灭菌过程中，滤芯上下游压差不能超过滤芯在特定温度下可承受的最⼤压差。灭菌完成后，可引⼊洁净的空⽓或其他适合⽓体来对系统进⾏降温。降温时应维持⼀定的正向压⼒以保持系统的⽆菌状态。
使⽤灭菌器进⾏灭菌时，通常采⽤脉动真空灭菌⽅法。灭菌过程应保证滤器能被蒸汽穿透，从⽽对过滤器进⾏彻底灭菌。不论采⽤滤芯加不锈钢套筒还是囊式滤器的形式，滤器的进⼝端和出⼝端都应能透过蒸汽。应参考滤器⽣产商提供的灭菌参数进⾏灭菌。温度过⾼可能导致过滤器上的⾼分⼦聚合物材质性质不稳定，并可能影响滤器的物理完整性或增⾼可提取物⽔平。
除菌过滤中可能会⽤到滤器、⼀次性袋⼦、软管等装置，这些物品可采⽤辐射灭菌的⽅式进⾏灭菌。已被辐射灭菌过的过滤器、袋⼦及软管等，由于累积剂量效应的缘故，通常不应被多次灭菌。如果再加以蒸汽灭菌，则可能增加可提取物⽔平，除⾮对除菌过滤器的辐照和蒸汽重复灭菌进⾏了验证。
罐体呼吸器采⽤在线蒸汽进⾏灭菌时，可采⽤反向进蒸汽的⽅式，即蒸汽直接引⼊罐体，然后从呼吸器滤芯下游穿过滤芯，从上游排出。但应控制滤芯灭菌时的反向压差。此压差应保持在滤芯可耐受压差范围之内。反向灭菌时建议使⽤带有卡⼊式接⼝的滤芯，不建议采⽤直插式滤芯。
6.3 完整性测试
除菌过滤器使⽤后，必须采⽤适当的⽅法⽴即对其完整性进⾏测试并记录。除菌过滤器使⽤前，应当进⾏风险评估来确定是否进⾏完整性测试，并确定在灭菌前还是灭菌后进⾏。当进⾏灭菌后-使⽤前完整性测试时，需要采取措施保证过滤器下游的⽆菌性。常⽤的完整性测试⽅法有起泡点测试、扩散流/前进流试验或⽔侵⼊法测试。
进⼊A级和B级洁净区的消毒剂，应经除菌过滤或采⽤其他适当⽅法除菌。如果使⽤过滤⽅法除菌，应评估消毒剂与所选择滤器材质之间的适⽤性。滤器使⽤后需进⾏完整性测试。
⽤于直接接触⽆菌药液或⽆菌设备表⾯的⽓体的过滤器，应在每批或多批次连续⽣产结束后对其进⾏完整性测试。对于其他的应⽤，可以根据风险评估的结果，制定完整性测试的频率。⽓体过滤器的完整性测试，可以使⽤低表⾯张⼒的液体润湿，进⾏起泡点或者扩散流/前进流的测试；也可以使⽤⽔侵⼊法测试。⽔侵⼊法可作为优先选择。
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