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角关联
胶布(2005209203 收稿)
王祝举 唐力英 赫 炎
(中国中医科学院中药研究所 北京 100700)
摘 要 牡丹皮来源于毛茛科植物牡丹的根皮，其主要化学成分为酚类及酚苷类、单萜及单萜苷类，其他成分还有三萜、甾醇及其苷类、黄酮、有机酸、香豆素等。其药理作用主要有抗炎、抗菌、对心血管系统的调节作用、中枢抑制作用、影响免疫功能等。 关键词 牡丹皮 丹皮酚 芍药苷 抗炎 抗血栓
牡丹皮为毛茛科植物牡丹P aeon ia suf f ru ticosa A ndr.干燥根皮，是中医临床常用中药之一。牡丹是一种观赏花卉，广泛分布于世界各地，其根皮作为药用也有悠久的历史。牡丹皮始载于《神农本草经》，列为中品，在中国具有2000多年的药用历史。其现代研究始见于1887年，但直到20世纪50年代，牡丹皮的研究在化学和药理方面才有较大进展，特别是50年代以后，研究逐步深入，分离出来大量的化合物，并且进行了药效学、代谢及毒理学研究，为牡丹皮的临床药效和安全用药提供了有力的依据。现将牡丹皮的化学成分和药理作用研究进行综述，为进一步研究及开发提供借鉴。
1 化学成分
从牡丹皮中分离到的成分较多，但主要成分为酚及酚苷类、单萜及其苷类，其他还有三萜、甾醇及其苷类、黄酮、有机酸、香豆素等。
111 酚及酚苷类
酚及酚苷类是牡丹皮中含量较高的一类化合物，主要是以丹皮酚为母核所衍生的一系列苷类化合物。组成苷的糖只有葡萄糖、阿拉伯糖和芹糖3种单糖；有时糖上还连接了没食子酰基。除丹皮酚与糖缩合成苷外，没食子酸也直接与糖缩合成苷，如m u2
dano side B 。从牡丹皮中分离到的酚及酚苷类化合物有：丹皮酚(paeono l ,1)、丹皮酚苷(paeono side ,2)、丹皮酚原苷(p aeono lide ,3)、丹皮酚新苷(ap i 2
opaeono side ,4)、suffru tico sides A ～E (5～9)[1]
、
resacetophenones (10)[2]
、32hydroxy 242m ethoxy 2
acetop henone (11)[3]
、2,32dihydroxy 242m ethoxy 2acetop henone (12)[3]、m udano side A 与B (13,14)[4]。部分化合物结构见图1
。
图1 牡丹皮中部分酚及酚苷类化合物结构
112 单萜及其苷类单萜及其苷类化合物是牡丹皮中的一类主要化合物，目前已分离到近20个该类化合物，它们分别是：芍药苷元(paeon iflo rigenone ,15)[5]、芍药苷(p aeo iflo rin ,16)、氧化芍药苷(oxypaeon iflo rin ,17)、苯甲酰芍药苷(benzoylpaeon iflo rin ,18)、苯甲酰氧化芍药苷(benzoyloxypaeon iflo rin ,19)、没食
子酰芍药苷(galloyl 2paeon iflo rin ,20)[1]
、
没食子酰氧化芍药苷(galloyl 2oxypaeon iflo rin ,21)[1]
、paeon 2
isuffrone (22)[6]、p aeon isuffral (23)[6]
、m udanp i o 2
side A ～I (24～32)[4,7]
、32O 2m ethylp aeon isuffral
(33)[5]。该类化合物主要是芍药苷元及其类似物与葡萄糖缩合而成的单萜苷类。葡萄糖上还可以连接苯甲酰基和没食子酰基。该类化合物性质不稳定，容易形成互变异构体，如paeon isuffral 是以互变异构体(3∶1)形式存在的。部分化合物结构见图2。
113 三萜、甾醇及其苷类
牡丹皮中所含的三萜、甾醇类成分不多，目前只报道了7个化合物，分别为m udanp ino ic acid A 、白桦脂酸(betu lic acid )、白桦脂醇(betu lin )、齐墩果酸、3Β,232dihydroxy 2302no ro lean 212,20(29)2dien 2282o ic acid 、Β2谷甾醇、胡萝卜苷等。114 其他成分
从牡丹皮中还分离到了槲皮素[2]、62羟基香豆素[5]、没食子酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸、反式咖啡酸硬脂酸酯及腺苷等成分。
2 药理作用
211 抗炎、抗菌
牡丹皮的甲醇提取物、水或正丁醇提取物给动物灌胃，对大鼠角叉菜胶性足肿，甲醇提取物对小鼠腹腔内素渗出均有显著抑制作用。其主要成分丹 皮酚灌胃或腹腔注射对角叉菜胶、蛋清、甲醛、组胺、52羟胺和缓激肽致大鼠足肿，二甲苯致小鼠耳廓
肿胀及醋酸和内毒素所致腹腔毛细血管通透性升高，均有显著抑制作用。
牡丹皮和丹皮酚的抗炎作用
图2 牡丹皮中的单萜及其苷类化合物结构
不依赖于垂体2肾上腺系统，其机制可能是多方面的，与直接对抗炎症介质，抑制白细胞游走及抑制前
列腺素E 2(PGE 2)的生物合成等有关[8]。牡丹皮的甲醇提取物和水煎剂对佐剂性关节炎也有显著的抑制作用。
荀果
牡丹皮体外对痢疾杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌、弧菌、金黄葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎球菌等有不同程度的抑制作用。牡丹皮中抗病毒的活性成分为1,2,3,4,62五没食子酰基葡萄糖。50%牡丹叶煎剂对痢疾杆菌、绿脓杆菌和金黄葡萄球菌有显著抑制作用，其主要有效成分为没食子酸。丹皮酚体外也有抗真菌作用。牡丹皮在体外对铁锈小芽孢菌等10种皮肤真菌有一定抑制作用。212 调节心血管系统
(1)抗血栓形成和抗动脉粥样硬化：在9名健康
人的临床试验中，每日口服牡丹皮提取物3g ，连续
7d 。结果对AD P 、胶原和肾上腺素诱导的血小板凝集有显著抑制作用，血小板凝集时产生的血栓素B 2(TXB 2)也明显减少。在健康人血小板悬浮液中加
入不同浓度的牡丹皮水提物，能抑制血小板的HH T 和TXB 2的产生,122H ET E 产生亢进，对凝血
酶激活血小板膜中花生烯酸的游离无明显影响，但能抑制HH T 、TXB 2的产生，并能使122H ET E 产生亢进。以上结果说明牡丹皮水提取物的作用机制不
是通过影响血小板膜中的花生烯酸的游离(磷脂酶反应)及从PGH 2生成TXA 2(血栓素A 2合成酶反应)，而是抑制从花生烯酸至PGH 2的环氧化酶反应。给家兔静脉注射丹皮酚50m g kg ，能抑制凝血酶诱导的血小板凝集，当质量浓度为50、100、200Λg mL 时在体外能产生同样的抑制作用，使血小板内c AM P 含量升高。并能抑制凝血酶诱导的大鼠血小板52H T 释放，呈量效关系。另外，丹皮酚、苯甲酰芍药苷、苯甲酰氧化芍药苷对内毒素、胶原、AD P 诱导的大鼠和人的血小板凝集有抑制作用。内毒素可激活内因性及外因性的凝固程序，产生调理素，使纤维蛋白凝固，丹皮酚、芍药苷、氧化芍药苷可使凝固时间延长(即抗调理素作用)，苯甲酰芍药苷、苯甲酰氧化芍药苷也有使凝固时间延长的倾向。氧化芍药苷、苯甲酰氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷对红细胞膜有较强的稳定作用。以上资料表明，牡丹皮抗血栓形成包括多种作用机制。给家兔腹腔注射丹皮酚100m g kg ，每日一次，连续6周，可显著抑制食饵性动
脉粥样硬化斑块形成，肉眼仅见血管内膜脂点和脂
纹，无斑块形成，但对血清脂蛋白中胆固醇含量的影响不明显。
(2)抗心肌缺血：给犬静脉注射牡丹皮水煎醇沉提取液或其粉针剂，可使因结扎冠脉引起的心外膜电图N2ST及22ST段变化有明显改善，并能降低心肌耗氧量，增加冠脉流量和降低心输出量。
(3)抗心律失常：牡丹皮水煎醇沉提取液能抑制体外培养的大鼠心肌细胞团的动作电位幅度、动作电位时程及0相最大上升速率(V m ax)，这种抑制作用随药物浓度升高而加强。丹皮酚能显著抑制体外培养幼鼠心肌细胞搏动频率。丹皮酚可显著抑制正常心肌细胞的快相和慢相45Ca摄取，对钙反常心肌细胞对45Ca的摄取也有显著抑制作用,Ca2+内流减少，可使心肌细胞免受钙超载的损伤。丹皮酚可使Cap细胞内过氧化脂质含量降至正常水平[9]。
(4)降压：牡丹皮水煎液静脉注射，可使麻醉犬的血压下降27%～50%，作用持续5～60m in。给犬口服牡丹皮水煎液，连续2周，可使实验性肾型或原发型高血压明显下降，其收缩压与舒张压下降幅度均在4kPa以上，并能持续8～25d。丹皮酚给肾型高血压犬口服，第10天开始降压，持续9～14d。丹皮酚灌胃对肾性高血压大鼠也有降压作用。
213 中枢抑制
丹皮酚腹腔注射能明显抑制小鼠自主活动及所致活动亢进，显著延长环己的睡眠时间；腹腔注射或灌胃明显抑制小鼠醋酸扭体和压尾反应，表明有镇痛作用；对正常小鼠体温和伤寒、副伤寒杆菌所致发热有明显降温和解热作用；腹腔注射能明显对抗戊四氮、、烟碱和电休克所致惊
用户信息泄露厥。丹皮酚磺酸钠腹腔注射对小鼠也有明显镇痛、降温和解热作用。临床试验表明，丹皮酚磺酸钠注射后5m in可出现镇痛作用，有效镇痛时间约2h，长期使用未见成瘾。电生理研究表明，丹皮酚对中脑网状结构、丘脑下部激活系统及皮质反应通路有影响，与其催眠、镇静作用有关。
214 调节免疫功能
牡丹皮甲醇提取物、丹皮酚及所含单萜苷类给雄性小鼠口服，能增强肝脏枯否氏细胞吞噬碳粒的作用，增加腹腔浸出液的细胞数；与阳性对照网状内皮系统激活剂酵母多糖一样，能明显缩短体内碳粒廓清时间。即使网状内皮系统功能处于低下状态，牡丹皮亦能使其恢复，肝肺中吞噬细胞的吞噬功能增强。故牡丹皮可能有激活免疫系统的作用。
丹皮总苷(T G M)对由刀豆蛋白A(Con A)诱导的T淋巴细胞增殖和分泌，以及由脂多糖诱导B淋巴细胞和腹腔巨噬细胞增殖和分泌功能具有浓度依赖性双相免疫调节作用。T G M还具机能依赖性调节小鼠体液免疫和细胞免疫的作用[10]。
215 保肝
T G M对CC l4和D2Gal2N所致小鼠血清AL T 和A ST的升高，促进损伤组织血清蛋白含量增加和肝糖原合成增加，降低损伤的肝匀浆脂质过氧化物丙二醛(M DA)的含量，提高血清和肝脏谷胱甘肽过氧化
物酶(GSP2Px)活力，清除体内有害自由基，增强机体抗氧化作用，并缩短CC l4中毒小鼠腹腔注射钠后的睡眠时间，增强解毒能力，因此认为T G M具有肝脏保护作用[11～13]。
216 毒性
牡丹皮提取物给雄性W istar大鼠和ddY小鼠灌服后，其LD50大于6g kg，大鼠腹腔注射10～20 m in呈镇静状态(自主运动抑制,ET腹部着地),12 h内全部死亡。小鼠给予相同剂量的牡丹皮提取物后,10m in始与大鼠的反应相同，死亡前2～3m in 内强直性痉挛,6h全部死亡。
丹皮酚的急性毒性较低，小鼠静脉注射、腹腔注射和灌胃的LD50分别为196、781和3430m g kg。主要中毒症状有中枢抑制、体温下降、死前翻正反射消失。将丹皮酚溶于50%花生油中给小鼠灌胃的LD50为419g kg。给小鼠腹腔注射丹皮酚油剂的LD50为735m g kg。丹皮酚磺酸钠的LD50为619g kg。注射丹皮酚磺酸钠后，小鼠活动减少,30m in后出现抽搐、竖尾、翻正反射消失、呼吸频率降低，最后呼吸终止而死亡。给大鼠腹腔注射丹皮酚磺酸钠250、500、750m g kg，共30d，对肝、肾功能均无明显影响，各脏器无异常病理改变，大剂量组大鼠的胃黏膜出现水肿，但无溃疡发生。给家兔静脉注射丹皮酚磺酸钠60、200m g kg，共30d，结果与此相同。另外，未发现该药有致畸作用。
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(2005210210 收稿)
特别报道
181 欧盟首例传统植物药注册成功及其给国人的启示
祝国光Ξ 罗瑞芝
(全欧中医药学会联合会 芬兰奥陆 90500)
欧洲植物药产品委员会(Comm ittee on H erbal M edicinal P roducts,CHM P)主席Keller K.博士在2006年3月的欧洲自我医疗(工业)协会(Eu ro2 p ean self2M edicati on Indu stry)的会议上告知，德国药审当局(GfA r M)已批准通过Ko lsterfrau公司传统植物药K lo sterfrau M elisana○R的注册。这是欧盟官方自法令2004 24 EC颁布后，以传统植物药名义注册的首例药物。根据笔者与该公司的对话, M elisana○R已在德国使用了180多年，现已基本在欧洲各国都有销售。
11Ko lsterfrau公司与K lo sterfrau M elisana○R简介
M C M K lo sterfrau V ertrieb s Gm bH公司成立于1826年，是由修女M aria C lem ectin M artin创始的，是德国O TC药销售量最大的公司。如今K lo sterfrau集团包括D iraphar m a2Knufinke、A rznei m ittel w erk Gm bh、Cassella2m ed Gm bH和Co.KG.等公司，是世界上植物药，尤其O TC药制造厂中的佼佼者，其产品在欧洲市场上很普遍, M elisana○R是每个德国家庭必备O TC药之一。
ad2组合
K lo sterfrau M elisana○R是由13种植物的芳香油乙醇溶液组成的,100mL的K lo sterfrau M elisana○R中含有乙醇79mL、蜜蜂花叶(B al m leaves)0.536g、土木香(Scabw oof roo tstalk) 0.714g、当归(A ngelica roo t)0.714g、生姜(Gin2 ger roo t)0.714g、丁香花(C love flow ers)0.285 g、肉豆蔻(N u tm eg seed)0.071g、枳壳(D ried b it2 ter2o range peel)0.714g、桂皮(C innam on bark) 0.321g、山扁豆花(Cassia flow ers)0.036g、小豆蔻(Cardam om fru its)0.001g、龙胆根茎(Gen tian roo tstalk)0.714g、高良姜(Galangal roo tstalk) 0.285g、黑胡椒(B lack p i per fru its)0.071g。其中的当归、生姜、丁香、枳壳、桂皮、龙胆被新出版的第五版《欧洲药典》收录。其说明书的主要内容如下: [适应症] 口服适用于焦虑、神经紧张，由于紧张导致的入睡困难，头痛，气候变化而敏感不适，痛经，绝经后综合征，消化不良，胃肠不适，腹胀，厌食，通常用于减轻伤风或流感而引起的不适症状。
[局部用途] 神经痛，运动后肌肉痛，腰痛，齿龈炎，不舒服与疲劳。
[禁忌症] 胃及十二指肠溃疡。
[注意事项] 内含79%的乙醇。推荐用量为每匙含914g酒精。该药不能用于肝病患者、孕妇和儿童。因内含酒精，将对有些药物减效或增效。在药
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