一种含环磷腺苷的组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含环磷腺苷的组合物及其制备方法。

背景技术：

2.环磷腺苷为参与调节细胞功能的第二信使物质，其作用非常广泛，注射大剂量的环磷腺苷，能使心肌收缩力增强，引起血压升高，心输出量增高，并能舒张平滑肌、扩张冠状动脉血管、改善肝功能、抑制皮肤外层上皮细胞分裂及转化异常细胞的功能、促进呼吸链氧化酶的活性及改善心肌缺氧等。
3.由于环磷腺苷的溶解性不足，因此现有的注射液中通常将其与葡甲胺混合制成环磷腺苷葡胺溶液，增加环磷腺苷的溶解性。然而，现有的环磷腺苷葡胺溶液中，随着保存时间的延长，环磷腺苷会逐渐析出，使药液发生变质、浑浊，从而影响药品的疗效，同时影响用药的安全性；并且环磷腺苷葡胺溶液在溶液状态保存过程中，易遇光降解，使药物结构发生变化，引起临床过敏反应或疗效下降。
4.为解决环磷腺苷的储存稳定性，现有技术采用水溶性极好的羟丙基-β-环糊精对环磷腺苷进行包合，通过将羟丙基-β-环糊精和环磷腺苷进行混合溶解，使环磷腺苷分子进入羟丙基-β-环糊精的空腔中实现对环磷腺苷分子进行包合。但是采用现有技术的环磷腺苷-羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法只有较少的环磷腺苷分子能进入空腔中，需要采用较多的羟丙基-β-环糊精才能对环磷腺苷进行包合，导致制得的组合物中环磷腺苷含量低而使组合物药效较低。

技术实现要素：

5.为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的第一目的在于提供一种含环磷腺苷的组合物，组合物中环磷腺苷的含量较高，药效更好。
6.本发明的第二目的在于提供一种含环磷腺苷的组合物的制备方法，制得的组合物中环磷腺苷含量高，且组合物溶解性好，溶解后不易出现环磷腺苷析出的情况。
7.本发明的第一目的通过下述技术方案实现：
8.一种含环磷腺苷的组合物，其包括环磷腺苷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇和甘露醇,所述环磷腺苷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇、甘露醇的质量比为2:1-2：0.5-1:0.8-1.5。
9.本发明的含环磷腺苷的组合物包括环磷腺苷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇和甘露醇，羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇和甘露醇均具有良好的水溶性，通过羟丙基-β-环糊精作为包合环磷腺苷的骨架，使环磷腺苷位于羟丙基-β-环糊精的空腔中，再采用聚乙二醇对羟丙基-β-环糊精骨架进行进一步包合，使环磷腺苷不易从羟丙基-β-环糊精的空腔中脱离出来，有利于提高环磷腺苷的溶解性，使环磷腺苷重新溶解后不易析出，本组合物还添加了甘露醇作为成型剂，使产品在冻干过程中不易被破坏，制得的环磷腺苷组合物溶解性好，溶解后不易出现环磷腺苷析出的情况，且组合物中环磷腺苷含量远高于其他环磷腺苷组合物，
更有利于提高药效。
10.本发明的第二目的通过下述技术方案实现：
11.上述含环磷腺苷的组合物的制备方法，其包括如下制备步骤：
12.步骤一、将环磷腺苷和羟丙基-β-环糊精进行混合并搅拌，然后向混合粉末中加入水搅拌均匀使混合粉末完全溶解成溶液；
13.步骤二、在装有步骤一溶液的容器外设置永磁体，并在溶液中加入若干磁性金属颗粒，永磁体绕容器外周运动，同时对溶液进行搅拌，再过滤掉磁性金属颗粒；
14.步骤三、向步骤二的滤液中加入聚乙二醇，搅拌使聚乙二醇溶解后，再加入甘露醇，并搅拌至甘露醇溶解；
15.步骤四、采用微孔滤膜对步骤三的溶液进行过滤，然后对滤液进行冷冻干燥，制得含环磷腺苷的组合物。
16.本发明的含环磷腺苷组合物的制备方法，通过先对环磷腺苷粉末和羟丙基-β-环糊精粉末加入水中进行溶解，然后在溶液中加入磁性金属颗粒，并在容器外设置永磁体，且永磁体绕容器外周运动，在永磁体形成的磁场的作用下，溶液中的磁性金属颗粒发生运动，并随着永磁体的运动，金属颗粒会向不同的方向进行运动，金属颗粒在溶液中的运动对溶液中的组分起到分散的作用，由于金属颗粒的粒径小且数量多，且不断的沿不同的方向进行运动，不同的金属颗粒在运动的过程中会撞击溶液中的其它粒子，相比单纯采用搅拌的分散方法，本技术的分散方法会分散更加的彻底，会使环磷腺苷粒子和羟丙基-β-环糊精粒子更加充分的接触，有利于更多的环磷腺苷粒子进入羟丙基-β-环糊精的空腔中，因此可以采用比现有技术更少的羟丙基-β-环糊精对环磷腺苷进行包裹，本技术的组合物中环磷腺苷与羟丙基-β-环糊精的质量比为2:1-2，由于包裹物更少，有利于药效更好的发挥。本技术先将环磷腺苷与羟丙基-β-环糊精进行充分混合后，再添加聚乙二醇，一方面有利于环磷腺苷充分的与羟丙基-β-环糊精进行接触，使更多的环磷腺苷进入羟丙基-β-环糊精的空腔中，另一方面在环磷腺苷进入羟丙基-β-环糊精的空腔中后再添加聚乙二醇有利于聚乙二醇对羟丙基-β-环糊精和环磷腺苷组合物进行全面包覆，作为环磷腺苷的第二包覆层，使环磷腺苷更加不易从羟丙基-β-环糊精中脱离，可以进一步避免环磷腺苷组合物溶解后还出现析出的现象，有利于提高组合物的药效。甘露醇作为本组合物的成型剂，使产品在冻干过程中不易被破坏。本技术制得的组合物为固体粉末状，溶解性好，且溶解后不易出现环磷腺苷析出的情况。
17.其中，所述环磷腺苷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇、甘露醇和水的质量比为2:1-2：0.5-1:0.8-1.5：800-1000。
18.其中，所述磁性金属颗粒的粒径为10微米-1000微米。采用该粒径范围的磁性金属颗粒，有利于更加充分的对溶液中的环磷腺苷和羟丙基-β-环糊精，使环磷腺苷和羟丙基-β-环糊精可以更加充分的进行接触并反应，使更多的环磷腺苷能够进入羟丙基-β-环糊精的空腔中，有利于提高组合物的药效。当磁性金属颗粒的粒径过大的话，会影响环磷腺苷和羟丙基-β-环糊精的分散效果，使进入羟丙基-β-环糊精空腔的环磷腺苷分子较少，导致组合物药效降低。当磁性金属颗粒的粒径过小时，后期容易出现金属颗粒去除不彻底，影响组合物的药效，导致产品不合格。
19.具体的，所述磁性金属颗粒的粒径可以为但不限于10微米、20微米、25微米、50微
米、100微米、150微米、200微米、250微米、300微米、400微米、500微米、600微米、700微米、800微米、900微米、1000微米。
20.其中，所述磁性金属颗粒与环磷腺苷的质量比为5-15:1，添加上述质量的磁性金属颗粒有利于提高溶液中组分的分散效果，使溶液中各组分充分接触，使更多的环磷腺苷能够进入羟丙基-β-环糊精的空腔中，有利于提高组合物的药效。当磁性金属颗粒的添加量过少时，环磷腺苷和羟丙基-β-环糊精的分散效果，使进入羟丙基-β-环糊精空腔的环磷腺苷分子较少，导致组合物药效降低，而当添加量过多时，过多的金属颗粒会存在于环磷腺苷和羟丙基-β-环糊精之间，阻挡环磷腺苷进入羟丙基-β-环糊精的空腔中，进而影响组合物的药效。具体的，磁性金属颗粒与环磷腺苷的质量比可以为但不限于5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1。
21.其中，所述磁性金属为铁、钴、镍、铁合金、镍合金、钴合金中的至少一种。
22.其中，步骤二中，所述永磁体形成的磁场强度为0.3-0.35t。采用该范围的磁场强度，有利于溶液中的组分充分分散，使更多的环磷腺苷能够进入羟丙基-β-环糊精的空腔中，有利于提高组合物的药效。所述磁场强度可以为但不限于0.3t、0.31t、0.32t、0.33t、0.34t、0.35。
23.其中，所述永磁体绕容器外周运动速度为20-50r/min，所述永磁体的作用时间为20-30min。通过控制永磁体绕容器外运动，改变永磁体相对容器的位置，并控制永磁体的运动速度，可以控制容器内磁性金属颗粒的运动方向，使磁性金属颗粒可以向不同的方向运动，撞击或搅动容器内各组分运动，使容器内各组分分散更加的均匀，接触更加充分，更有利于提高制得的组合物的药效。所述永磁体绕容器外周运动速度可以为但不限于20r/min、25r/min、30r/min、35r/min、40r/min、45r/min、50r/min；所述永磁体作用时间可以为但不限于20min、21min、22min、23min、24min、25min、26min、27min、28min、29min、30min。
24.其中，步骤二中，所述容器内为真空状态，本技术通过将装有环磷腺苷和羟丙基-β-环糊精的容器抽真空，除去容器及溶液中的气体，有利于减小环磷腺苷和羟丙基-β-环糊精之间的间隙及阻力，更有利于环磷腺苷和羟丙基-β-环糊精的结合，使环磷腺苷能更好的进入羟丙基-β-环糊精的空腔中，从而实现添加更少量的羟丙基-β-环糊精即可实现包裹环磷腺苷，有利于提高组合物的药效。
25.其中，步骤一、步骤二、步骤三中的搅拌速度为200-500r/min。所述搅拌速度可以为但不限于200r/min、250r/min、300r/min、350r/min、400r/min、450r/min、500r/min。
26.其中，步骤四中，微孔滤膜的孔径为0.3-0.5微米。所述微孔滤膜的孔径可以为但不限于0.3微米、0.35微米、0.4微米、0.45微米、0.5微米。
27.其中，步骤四中，冷冻干燥包括将溶液于-100℃至-50℃预冷冻1-3h，然后将溶液放入冷冻干燥箱内于-10℃至-30℃干燥6-10h。
28.本发明的有益效果在于：
29.本发明的含环磷腺苷的组合物包括环磷腺苷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇和甘露醇，羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇和甘露醇均具有良好的水溶性，通过羟丙基-β-环糊精作为包合环磷腺苷的骨架，使环磷腺苷位于羟丙基-β-环糊精的空腔中，再采用聚乙二醇对羟丙基-β-环糊精骨架进行进一步包合，使环磷腺苷不易从羟丙基-β-环糊精的空腔中脱离出来，有利于提高环磷腺苷的溶解性，使环磷腺苷重新溶解后不易析出，本组合物还添加了甘
露醇作为成型剂，使产品在冻干过程中不易被破坏，制得的环磷腺苷组合物溶解性好，溶解后不易出现环磷腺苷析出的情况，且组合物中环磷腺苷含量远高于其他环磷腺苷组合物，更有利于提高药效。
30.本发明的含环磷腺苷组合物的制备方法，通过先对环磷腺苷粉末和羟丙基-β-环糊精粉末加入水中进行溶解，然后在溶液中加入磁性金属颗粒，并在容器外设置永磁体，且永磁体绕容器外周运动，在永磁体形成的磁场的作用下，溶液中的磁性金属颗粒发生运动，并随着永磁体的运动，金属颗粒会向不同的方向进行运动，金属颗粒在溶液中的运动对溶液中的组分起到分散的作用，由于金属颗粒的粒径小且数量多，且不断的沿不同的方向进行运动，不同的金属颗粒在运动的过程中会撞击溶液中的其它粒子，相比单纯采用搅拌的分散方法，本技术的分散方法会更加的彻底，会使环磷腺苷粒子和羟丙基-β-环糊精粒子更加充分的接触，有利于更多的环磷腺苷粒子进入羟丙基-β-环糊精的空腔中，因此可以采用比现有技术更少的羟丙基-β-环糊精对环磷腺苷进行包裹，本技术的组合物中环磷腺苷与羟丙基-β-环糊精的质量比为2:1-2，由于包裹物更少，有利于药效更好的发挥。本技术先将环磷腺苷与羟丙基-β-环糊精进行充分混合后，再添加聚乙二醇，一方面有利于环磷腺苷充分的与羟丙基-β-环糊精进行接触，使更多的环磷腺苷进入羟丙基-β-环糊精的空腔中，另一方面在环磷腺苷进入羟丙基-β-环糊精的空腔中后再添加聚乙二醇有利于聚乙二醇对羟丙基-β-环糊精和环磷腺苷组合物进行全面包覆，作为环磷腺苷的第二包覆层，使环磷腺苷更加不易从羟丙基-β-环糊精中脱离，可以进一步避免环磷腺苷组合物溶解后还出现析出的现象，有利于提高组合物的药效。甘露醇作为本组合物的成型剂，使产品在冻干过程中不易被破坏。本技术制得的组合物为固体粉末状，溶解性好，且溶解后不易出现环磷腺苷析出的情况。
具体实施方式
31.为了便于本领域技术人员的理解，下面结合实施例对本发明作进一步的说明，实施方式提及的内容并非对本发明的限定。
32.实施例1
33.一种含环磷腺苷的组合物，其包括环磷腺苷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇和甘露醇,所述环磷腺苷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇、甘露醇的质量比为2:1：0.5:0.8。
34.上述含环磷腺苷的组合物的制备方法，其包括如下制备步骤：
35.步骤一、将2重量份的环磷腺苷和1重量份的羟丙基-β-环糊精进行混合并以200r/min的速度搅拌，然后向混合粉末中加入800重量份的水以200r/min的速度搅拌均匀使混合粉末完全溶解成溶液；
36.步骤二、在装有步骤一溶液的容器外设置永磁体，永磁体形成的磁场强度为0.3t，并在溶液中加入10重量份、粒径为10微米的磁性金属颗粒，对容器进行抽真空处理，使容器内部保持真空状态，永磁体绕容器外周运动，运动速度为20r/min，同时以200r/min的速度对溶液进行搅拌，永磁体和搅拌的作用时间为20min，采用滤网过滤掉磁性金属颗粒；所述磁性金属为铁粉。
37.步骤三、向步骤二的溶液中加入0.5重量份的聚乙二醇，以200r/min的速度搅拌使聚乙二醇完全溶解后，再加入0.8重量份的甘露醇，并以200r/min的速度搅拌至甘露醇完全
溶解；
38.步骤四、采用孔径为0.4微米的微孔滤膜对步骤三的溶液进行过滤，然后对滤液进行冷冻干燥，制得含环磷腺苷的组合物。
39.其中，冷冻干燥包括将溶液于-100℃预冷冻1h，然后将溶液放入冷冻干燥箱内于-10℃干燥10h。
40.实施例2
41.一种含环磷腺苷的组合物，其包括环磷腺苷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇和甘露醇,所述环磷腺苷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇、甘露醇的质量比为2:1.5：0.75:1.1。
42.上述含环磷腺苷的组合物的制备方法，其包括如下制备步骤：
43.步骤一、将2重量份的环磷腺苷和1.5重量份的羟丙基-β-环糊精进行混合并以350r/min的速度搅拌，然后向混合粉末中加入900重量份的水以350r/min的速度搅拌均匀使混合粉末完全溶解成溶液；
44.步骤二、在装有步骤一溶液的容器外设置永磁体，永磁体形成的磁场强度为0.35t，并在溶液中加入20重量份、粒径为500微米的磁性金属颗粒，对容器进行抽真空处理，使容器内部保持真空状态，永磁体绕容器外周运动，运动速度为35r/min，同时以350r/min的速度对溶液进行搅拌，永磁体和搅拌的作用时间为25min，过滤掉磁性金属颗粒；所述磁性金属为钴粉。
45.步骤三、向步骤二的溶液中加入0.75重量份的聚乙二醇，以350r/min的速度搅拌使聚乙二醇完全溶解后，再加入1.1重量份的甘露醇，并以350r/min的速度搅拌至甘露醇完全溶解；
46.步骤四、采用孔径为0.4微米的微孔滤膜对步骤三的溶液进行过滤，然后对滤液进行冷冻干燥，制得含环磷腺苷的组合物。
47.其中，冷冻干燥包括将溶液于-75℃预冷冻2h，然后将溶液放入冷冻干燥箱内于-20℃干燥8h。
48.实施例3
49.一种含环磷腺苷的组合物，其包括环磷腺苷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇和甘露醇,所述环磷腺苷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇、甘露醇的质量比为2:2：1:1.5。
50.上述含环磷腺苷的组合物的制备方法，其包括如下制备步骤：
51.步骤一、将2重量份的环磷腺苷和2重量份的羟丙基-β-环糊精进行混合并以500r/min的速度搅拌，然后向混合粉末中加入1000重量份的水以500r/min的速度搅拌均匀使混合粉末完全溶解成溶液；
52.步骤二、在装有步骤一溶液的容器外设置永磁体，永磁体形成的磁场强度为0.35t，并在溶液中加入30重量份、粒径为1000微米的磁性金属颗粒，对容器进行抽真空处理，使容器内部保持真空状态，永磁体绕容器外周运动，运动速度为50r/min，同时以500r/min的速度对溶液进行搅拌，永磁体和搅拌的作用时间为30min，过滤掉磁性金属颗粒；所述磁性金属为镍粉。
53.步骤三、向步骤二的溶液中加入1重量份的聚乙二醇，以500r/min的速度搅拌使聚乙二醇完全溶解后，再加入1.5重量份的甘露醇，并以500r/min的速度搅拌至甘露醇完全溶解；
54.步骤四、采用孔径为0.4微米的微孔滤膜对步骤三的溶液进行过滤，然后对滤液进行冷冻干燥，制得含环磷腺苷的组合物。
55.其中，冷冻干燥包括将溶液于-50℃预冷冻3h，然后将溶液放入冷冻干燥箱内于-30℃干燥6h。
56.实施例4
57.一种含环磷腺苷的组合物的制备方法，该制备方法与实施例2的区别在于，实施例4的制备方法不对容器进行抽真空处理。
58.对比例1
59.一种含环磷腺苷的组合物的制备方法，该制备方法与实施例2的区别在于，对比例1的制备方法不在容器外设置永磁体，也不在容器内加入磁性金属颗粒，其他制备方法与实施例2相同。
60.对比例2
61.一种含环磷腺苷的组合物，该组合物与实施例2的组合物的区别在于，对比例2的组合物不含聚乙二醇和甘露醇，其他组分与实施例2相同。
62.该组合物的制备方法与实施例2的区别在于，对比例2不包括实施例3中的步骤三，其他与工艺步骤与实施例2相同。
63.对上述实施例和对比例中制得的组合物在25℃下保藏并进行性能测试，其中，复溶后溶液澄清度测试时，将40mg组合物溶于250ml注射用水中，其余各参数的测试参照《中国药典》2020年版二部中的方法，结果如表1所示。
64.表1组合物性能测试结果
[0065][0066]
上述实施例为本发明较佳的实现方案，除此之外，本发明还可以其它方式实现，在不脱离本发明构思的前提下任何显而易见的替换均在本发明的保护范围之内。

技术特征：

1.一种含环磷腺苷的组合物，其特征在于：包括环磷腺苷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇和甘露醇,所述环磷腺苷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇、甘露醇的质量比为2:1-2：0.5-1:0.8-1.5。2.一种权利要求1所述的含环磷腺苷的组合物的制备方法，其特征在于：包括如下制备步骤：步骤一、将环磷腺苷和羟丙基-β-环糊精进行混合并搅拌，然后向混合粉末中加入水搅拌均匀使混合粉末完全溶解成溶液；步骤二、在装有步骤一溶液的容器外设置永磁体，并在溶液中加入若干磁性金属颗粒，永磁体绕容器外周运动，同时对溶液进行搅拌，再过滤掉磁性金属颗粒；步骤三、向步骤二的滤液中加入聚乙二醇，搅拌使聚乙二醇溶解后，再加入甘露醇，并搅拌至甘露醇溶解；步骤四、采用微孔滤膜对步骤三的溶液进行过滤，然后对滤液进行冷冻干燥，制得含环磷腺苷的组合物。3.根据权利要求2所述的一种含环磷腺苷的组合物的制备方法，其特征在于：所述磁性金属颗粒的粒径为10微米-1000微米。4.根据权利要求2所述的一种含环磷腺苷的组合物的制备方法，其特征在于：所述磁性金属为铁、钴、镍、铁合金、镍合金、钴合金中的至少一种。5.根据权利要求2所述的一种含环磷腺苷的组合物的制备方法，其特征在于：步骤二中，所述永磁体形成的磁场强度为0.3-0.35t。6.根据权利要求2所述的一种含环磷腺苷的组合物的制备方法，其特征在于：所述永磁体的绕容器外周运动速度为20-50r/min，所述永磁体的作用时间为20-30min。7.根据权利要求2所述的一种含环磷腺苷的组合物的制备方法，其特征在于：步骤二中，所述容器内为真空状态。8.根据权利要求2所述的一种含环磷腺苷的组合物的制备方法，其特征在于：步骤一、步骤二、步骤三中的搅拌速度为200-500r/min。9.根据权利要求2所述的一种含环磷腺苷的组合物的制备方法，其特征在于：步骤四中，微孔滤膜的孔径为0.3-0.5微米。10.根据权利要求2所述的一种含环磷腺苷的组合物的制备方法，其特征在于：步骤四中，冷冻干燥包括将溶液于-100℃至-50℃预冷冻1-3h，然后将溶液放入冷冻干燥箱内于-10℃至-30℃干燥6-10h。

技术总结

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及含环磷腺苷的组合物及其制备方法。组合物包括环磷腺苷、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇和甘露醇,其质量比为2:1-2：0.5-1:0.8-1.5。本发明的组合物制备方法，包括将环磷腺苷和羟丙基-β-环糊精进行混合并搅拌，然后向混合粉末中加入水搅拌均匀使混合粉末完全溶解成溶液；在装有溶液的容器外设置永磁体，并在溶液中加入若干磁性金属颗粒，永磁体绕容器外周运动，同时对溶液进行搅拌，再过滤掉磁性金属颗粒；向滤液中加入聚乙二醇，搅拌使聚乙二醇溶解后，再加入甘露醇，并搅拌至甘露醇溶解；采用微孔滤膜对溶液进行过滤，然后对滤液进行冷冻干燥，制得含环磷腺苷的组合物。制得的组合物中环磷腺苷含量高，组合物溶解性好。组合物溶解性好。