机制研究进展
中国现代医药杂志2011年9月第13卷第9期MMJC,Sep2011,Vn113,No.9
S100A8/A9在炎症和肿瘤中的应用及作用机制研究进展
蒋秋林孙晓红
$100A8蛋白fCalgranulinA蛋白,MRP8蛋白)与$100A9 蛋白(CalgranulinB蛋白,MRP14蛋白)均属于钙结合蛋白
S100蛋白家族成员，两者常以钙离子依赖性方式形成异源二
聚体S100A8/A9蛋白复合物【1(以下简称SIOOA8/A9)，在循
环中性粒细胞，单核巨噬细胞中表达，而在正常巨噬细胞和淋 巴细胞中无表达，在慢性炎症环境下，两蛋白也表达于上皮小环钗
中：可参与炎症反应，调节细胞生长分化，增长抑制，诱导细胞
凋亡[21等.随着近年来对其研究的不断深入，发现St00A8/A9 与多种疾病密切相关，特别是其对于肿瘤性疾病增殖和凋亡
的可能作用.使其成为研究热点.
1S1o0A8和S1o0A9皆为S100蛋白家族成员
空调控制板S1oo蛋白家族是一个由小分子量蛋白组成的钙结合蛋
白家族，共有22名家族成员.SIO0蛋白两端为氨基末端EF一1
和羧基末端EF一2手型结构，两端分别包含一个由l4和12
个氨基酸残基组成的钙粘环，中间为铰链区，组成4个Or.一螺
旋.形成螺旋一环一螺旋(helix—loop—helix)i~结构.SIO0蛋白
家族各个成员的结构不同体现在铰链区和羧基末端的氨基酸
序列不同，从而具有不同的生物学活性[31.另外,SIO0蛋白对
钙离子的亲和力较经典的钙离子感受器(如钙调蛋白)要弱,
其KD大约是200～500uMt".
$100蛋白家族中多个成员的表达在多种肿瘤形成过程
中出现异常.同时该家族中有16名成员染体定位均位于1
号染体长臂2区1带(1q21区带)，该区稳定性差，易发生染体的缺失，易位，重叠等改变，与肿瘤的发生关系密切；且表
皮分化复合体(epidermaldifferentiationeomplex,EDC)也定位
在染体lq21区带.与人类上皮终末分化密切相关.S100
蛋白参与信号转导，细胞增殖和移动，细胞周期调整，运输和
分化等多种分子生物过程.
1.1S100A8,S1OOA9结构特征$100A8蛋白为一个由267
个碱基对编码的88个氨基酸残基构成的低分子蛋白
(14kDa),S100A9蛋白为相对分子质量较d~(13kDa)的蛋白, 两者均属于$100蛋白家族成员.具有特征性SIO0蛋白家族
4一螺旋环形和EF手型结构.S100A8和S100A9有强烈的形成异源二聚体的趋势，而异源二聚体的形成导致铰链区3一螺旋和2一钙粘环结构改变.钙粘环疏水表面暴露，结合各种靶蛋白，可传递Ca信号以及调节胞质中的Caz+浓度[41.在机体中发挥着重要的生物学作用.
作者单位:421002衡阳.南华大学附属南华医院
通讯作者：孙晓红
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正常生理状态下.SIOOA8/A9存在于上皮细胞，角质化细
胞等分化良好的组织中，主要定位于胞浆，也可转移到细胞骨架和质膜上，以利于细胞内钙离子的聚集；另外，在髓系细胞
分化过程中也有表达，在粒细胞和单核细胞中高表达，约占中性粒细胞胞质蛋白45%t6j.而炎症病变早期渗出的炎性细胞中也表达S100A8/A9.它们是中性粒细胞化学趋化性和黏附性的强有力的诱导剂.在炎症反应过程中发挥重要作用m.在某些病理条件下.例如：系统性红斑狼疮，牛皮癣，皮肤恶性肿
瘤等，上皮细胞也表达Sl00A8/A9tSJ.
1.2S100A8,Sl0oA9表达特点S100A8,S100A9在感染性疾
病恢复期是低下的.而在感染性疾病和非感染性炎症时显着
升高.有文献报道在艾滋病，口腔念珠菌病和分枝杆菌病中存
在SIOOA8/A9的高表达q.Kane等【1lI发现同一风湿性关节炎患者的关节腔液标本中S100A8/A9的表达量约是血清标本
的10倍.另外,S100A8/A9表达水平在系统性红斑狼疮，系统
性硬化病进展期，牛皮癣和慢性肺病中明显升高；在炎症性
肠病粪便中明显高于肠易激综合征和健康人，且S100A8/A9
复合物浓度与一些特殊的炎症性疾病f囊性纤维化，类风湿关
节炎，慢性支气管炎1的活动呈特征性的正相关㈣.
最近研究发现.在人类多种原发和浸润性肿瘤中检测到
SIOOA8和$100A9的高表达.S1OOA8和S100A9在胃癌，肺
腺癌，乳腺癌组织中表达增高㈣.Kimt等发现在大肠腺瘤和
早期大肠癌血清中S100A8和S100A9显着表达，且在大肠癌
中的肿瘤浸润的免疫细胞中也有高表达.Hermani等[.63发现SIOOA8和S100A9在前列腺上皮内瘤变和前列腺腺癌中的
表达明显高于良性的前列腺增生组织.尤其在高分化前列腺
腺癌中表达最强.Petersson等分析卵巢肿瘤患者血清和卵
巢积液，发现只有在恶性卵巢肿瘤患者的血清中及卵巢积液
中能够检测到S100A8/A9.而良性卵巢囊肿患者的血清及卵
巢积液中未发现SIOOA8/A9的表达.
另外，在某些上皮来源的肿瘤性疾病中，发现S100A8/A9
表达下调，例如.在食管鳞状细胞癌和子宫鳞状细胞癌等多种
上皮来源的肿瘤中检测到表达S100A8/A9明显下调;
Roesch等I删采用cDNA芯片及基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱的方法均检测到S100A8,A9在头颈部鳞状细胞癌中
表达明显下调.
2S100A8/A9的活性，应用及作用机制
2.1S100A8/A9的胞内外活性在细胞内环境中，作为Ca感
受器的S100蛋白家族不断改变自身的构象以适应Ca2+内流
并且通过粘附胞内其它蛋白调整Ca"信号.Kerkhoff等研究
表明.胞内S100A8/A9与烟酰胺腺嘌吟二核苷酸磷酸
126?中国现代医药杂志2011年9月第13卷第9期MMJC,Sep2011,V ol13,No.9 fNADPH)氧化酶复合物相互作用.藉此提高NADPH氧化酶
的活性,NADPH氧化过程异常可以产生细胞内活性氧
(ROS1，导致细胞凋亡.当S100A8/A9与胞质氧化酶活化因子
交互作用时将花生四烯酸转移至膜结合gp91phox中，而花生
四烯酸与gp91phox的结合是NADPH氧化酶活化的必需因
素.
S100A8/A9一旦从活化的吞噬细胞中释放人细胞外，就
通过掠夺病原微生物生长所必需的微量金属离子，如Ca",
Zn和Mn，而发挥抗微生物作用l2ll.S100A8/A9还显示出细
胞因子类似物的作用，包括活化糖基化终产物受体(RAGE),
促进白细胞在炎症区的聚集和将花生四烯酸输送到靶细胞
.研究发现胞外SIOOA8/A9表现出对多种细胞f包括肿瘤细
胞1有抑制生长和诱导凋亡的作用[231，例如：人胃癌细胞系,
MCF一7乳腺癌细胞系和KELLY人神经母细胞瘤等.
管状电机2.2SIOOA8/A9的应用及作用机制在炎症性疾病中.
SIOOAS/A9作为嗜中性粒细胞的一个炎性因子.对炎症灶周
围的白细胞具有很强的趋化作用.在急性炎症多形核白细胞
中，胞膜联合型S100A8/A9优先表达，且这些细胞释放大量
TNF—ot和IL一1.表明膜表面表达的SIOOA8/A9可以修复有宿
主防御功能的巨噬细胞_lI.V ogl等[241近来发现在单核细胞迁移
过程中,S100A8/A9与细胞膜上微管蛋白有关，并且介导内皮
细胞转移.有研究发现它与伤口愈合密切相关，其可能机制就
是参与伤口上皮角蛋白细胞骨架重建和f或1对炎症细胞的趋
化作用1251.S100A8和S100A9还可诱导HIV一1长末端重复启
动子活化，另外,SIOOA9能与喹啉一3一甲酰胺小分子特异性
结合，在控制自身免疫性疾病过程中起重要作用，被认为是一
热熔螺母个新的用于人类自身免疫性疾病的药物靶标1271.Haigh[2s] 等在对牙周炎前后唾液中蛋白组成的研究中发现,
S100A8/A9含量在后显着增加.S100A8/A9用于炎症反
应标志物甚至优于CRP和ERS["】.鉴于其在炎症反应中的多
种表现，有望成为炎症预测和的新选择.
近来研究表明,S100A8/A9还具有细胞毒性，可诱导某些
细胞的凋亡以及抑制细胞增殖.Ghavami1291发现SIOOA8/A9通过线粒体路径发挥促凋亡活性：一是快速降低线粒体膜电位;
二是通过阻止细胞素C的释放而抑制线粒体的分裂；三是
诱导线粒体中Bax(凋亡活化基因)迁移及二聚体的形成；四
是使BCL2家族(凋亡抑制基因)在凋亡和抑制凋亡的平衡中
趋向于凋亡：还发现[3o1.S100A8/A9可能通过两条途径导致结
肠癌细胞的凋亡.一是通过经典的线粒体一细胞素C旁路
途径；另一个是通过作为Caspase一3稳定剂的2n,S100A8/A9
与Zn结合，降低细胞内zn+浓度.激活Caspase一3，导致凋
亡.另外,S100A8/A9下调人类宫颈癌CasKi细胞系中MMP一
2的表达，并且可通过诱导CasKi细胞凋亡抑制其增殖和侵
袭转移_3I】.有研究发现.肿瘤组织中S100蛋白异常表达与肿
瘤分期和预后具有相关性.SIOOA9在宫颈癌同步放，化疗高
敏感组中的表达强度和表达率高于低敏感组；在肝癌，乳腺癌
中的表达与分化程度呈负相关[321.
3展望
S100A8/A9是免疫细胞产生的有效的炎性因子，也是有
力的促凋亡因子，其作用机制十分复杂，虽已取得部分进展,
还有待进一步深入研究.上述研究结果表明S100A8/A9在肿
核反应堆的慢化剂瘤性疾病中存在差异表达且功能多样，使其具有广阔的应用
前景，有可能成为恶性肿瘤预防，和预后评定的新指标.
参考文献
1KorndorferIP,BruecknerF,SkerraA,eta1.Thecrystalstructureof
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
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