一种布洛芬制剂的体外溶出方法与流程

1.本发明属于药物技术领域，具体涉及一种布洛芬制剂的体外溶出方法。

背景技术：

2.布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，是目前最广泛使用的镇痛解热消炎药之一。在1969年，它首次用于风湿和疼痛的病症。它现在用于缓解和：非严重的关节炎病症的疼痛、风湿、肌肉疼痛、背痛、神经痛、头痛(包括偏头痛)、牙科疼痛、痛经、发热、感冒和流行性感冒的症状。
3.对于布洛芬制剂的溶出，目前有如下几种方法：
4.(1)中国药典2015版，布洛芬缓释胶囊，篮法，30rpm，ph值6.0，900ml，37℃；
5.该溶出方法适用于布洛芬缓释胶囊，不适用于布洛芬片剂。
6.(2)中国药典2015版，布洛芬片，篮法，100rpm，ph值7.2，900ml，37℃；
7.通过后续处方开发过程发现，该溶出方法对于两个差异较大的处方的区分力不够，不适用于处方开发和筛选。且最终溶出不完全。
8.(3)中国国家药品标准，ws1-(x-152)-2003z,布洛芬缓释片，篮法，150rpm，ph值7.2，900ml，37℃；
9.实验过程中发现，该溶出方法释放不完全，原因是片子在溶出过程中会膨胀充满转篮，影响其溶出，因此篮法不适用于包芯片剂型的检测。
10.(4)usp40布洛芬片，桨法，50rpm，ph值7.2，900ml，37℃。
11.该方法在检测包芯片剂型时，由于包芯片包含肠溶包衣片芯，在溶出实验时，需要先在ph为1.0的介质中溶出2h不释放以证明肠溶衣完整。因此不适用于包芯片剂型的检测。
12.因此，现有技术中缺乏针对特定的布洛芬剂型的溶出方法。

技术实现要素：

13.本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种适合新的布洛芬制剂的体外溶出方法。
14.本溶出方法是在制剂专利产品的开发过程中摸索得到的，可以有效地通过体外溶出数据来显示处方工艺的不同，进一步指导预测制剂的体内血药浓度曲线。
15.本发明的技术方案如下：
16.一种布洛芬制剂的体外溶出方法，所述的布洛芬制剂为含有布洛芬的控释片；
17.所述的体外溶出方法采用桨法，或者桨法加沉降篮，所述的溶出介质的ph值为7.2，溶出介质中含0.5～2g/100ml的sds。
18.优选地，
19.本发明中，所述的溶出介质的配制方法如下：取无水磷酸二氢钠和氢氧化钠，加入纯净水中，超声溶解，混匀，调节溶液ph至7.2，加入十二烷基硫酸钠，超声溶解，混匀，脱气；所述的无水磷酸二氢钠：氢氧化钠：十二烷基硫酸钠：水的加入量的比例为6g：1.388g：5～
20g：1l。
20.本发明中，所述的溶出方法具体步骤如下：将每个溶出杯中加入900ml溶出介质，待介质的温度达到37℃
±
0.5℃，将药片放入或不放入沉降篮中，投入溶出杯中，打开溶出仪至100～200rpm的转速，开始溶出。
21.本发明中，所述的含有布洛芬的控释片，其释放机制包括速释和缓释两部分。
22.本发明中，所述的含有布洛芬的控释片为双层片或者包芯片。
23.本发明中，所述的双层片，由速释层和缓释层组成。
24.所述双层片速释层的组分，包括布洛芬、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂；
25.所述双层片缓释层的组分，包括布洛芬、缓释聚合物、填充剂、润滑剂和助流剂。
26.本发明中，所述的包芯片，由速释层、片芯层和缓释层组成，其结构是速释层和缓释层设在外部，片芯层被包裹在速释层和缓释层的内部，片芯层为速释片芯或者缓释片芯。
27.所述包芯片速释层的组分，包括布洛芬、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂；
28.所述包芯片缓释层的组分，包括布洛芬、缓释聚合物、填充剂、润滑剂和助流剂；
29.所述的包芯片片芯为速释片芯层或者缓释片芯层；
30.所述速释片芯层的组分，包括布洛芬、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和肠溶包衣预混剂；
31.所述缓释片芯层的组分，包括布洛芬、缓释聚合物、填充剂、润滑剂、助流剂和肠溶包衣预混剂。
32.本发明中，
33.所述双层片速释层、双层片缓释层、包芯片速释层、包芯片缓释层、包芯片速释片芯层和包芯片缓释片芯层中的填充剂分别独立地选自乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉和微晶纤维素中的一种或多种；优选为玉米淀粉、预胶化淀粉或微晶纤维素；
34.所述双层片速释层、包芯片速释层和包芯片速释片芯层中的粘合剂分别独立地选自羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基甲基纤维素(hpmc)和羟丙基纤维素(hpc)中的一种或多种；优选为聚维酮或羟丙基甲基纤维素(hpmc)；
35.所述双层片速释层、包芯片速释层和包芯片速释片芯层中的崩解剂分别独立地选自交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮pvpp和低取代羟丙基纤维素l-hpc中的一种或多种；优选为交联羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠；
36.所述双层片速释层、双层片缓释层、包芯片速释层、包芯片缓释层、包芯片速释片芯层和包芯片缓释片芯层中的润滑剂分别独立地选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油和十二烷基硫酸钠中的一种或多种；优选为硬脂酸镁或硬脂酸；
37.所述双层片速释层、双层片缓释层、包芯片速释层、包芯片缓释层、包芯片速释片芯层和包芯片缓释片芯层中的助流剂分别独立地为胶态二氧化硅或滑石粉；优选为胶态二氧化硅；
38.所述双层片缓释层、包芯片缓释层和包芯片缓释片芯层中的缓释聚合物为羟丙甲基纤维素和黄原胶的组合；
39.所述包芯片速释片芯层和包芯片缓释片芯层中的肠溶包衣预混剂分别独立地选
自甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯和欧巴代中的一种或多种；优选为甲基丙烯酸共聚物。
40.本发明中，所述双层片中，各部分组分的含量如下：
41.按照重量份计，所述双层片速释层各个组分含量分别如下：布洛芬5.00-30.00重量份、填充剂2.50-15.00重量份、粘合剂1.00-5.00重量份、崩解剂0.50-5.00重量份、润滑剂0.05-0.5重量份、助流剂0.05-0.50重量份；
42.按照重量份计，所述双层片缓释层各个组分含量分别如下：布洛芬30.00-65.00重量份、缓释聚合物5.00-25.00重量份、填充剂1.50-25.00重量份、润滑剂0.10-0.50重量份、助流剂0.10-0.50重量份。
43.本发明中，所述包芯片中，各部分组分的含量如下：
44.按照重量份计，所述包芯片速释层各个组分含量分别如下：布洛芬5.00-30.00重量份、填充剂2.50-15.00重量份、粘合剂1.00-5.00重量份、崩解剂0.50-5.00重量份、润滑剂0.05-0.5重量份、助流剂0.05-0.50重量份；
45.按照重量份计，所述包芯片缓释层各个组分含量分别如下：布洛芬30.00-65.00重量份、缓释聚合物5.00-25.00重量份、填充剂1.50-25.00重量份、润滑剂0.10-0.50重量份、助流剂0.10-0.50重量份；
46.当包芯片片芯为缓释片芯层时，按照重量份计，所述包芯片缓释片芯层各个组分含量分别如下：布洛芬2.00-10.00重量份、缓释聚合物0.50-5.00重量份、填充剂0.50-5.00重量份、润滑剂0.01-2.00重量份、助流剂0.01-2.00重量份、肠溶包衣预混剂0.500-5.00重量份；
47.当包芯片片芯为速释片芯层时，按照重量份计，所述包芯片速释片芯层各个组分含量分别如下：布洛芬3.00-15.00重量份、填充剂0.30-5.00重量份、粘合剂0.50-8.00重量份、崩解剂0.20-5.00重量份、润滑剂0.05-2.00重量份、助流剂0.01-2.00重量份、肠溶包衣预混剂0.50-5.00重量份。
48.所述的双层片，可以是如下列处方f所示的处方，处方f制剂成分及组成如下表：
[0049][0050][0051]
所述的包芯片，可以是如下列处方b、c所示的处方，处方b、c制剂成分及组成如下表：
[0052][0053]
本发明中，所述双层片的制备方法如下：
[0054]
a、称取制备含药速释层所需处方量的布洛芬、填充剂，用纯化水或醇溶液进行湿法制粒，湿整粒过筛，干燥，干整粒过筛，加入粘合剂、崩解剂、助流剂，预混合，再加入润滑剂混合，制得速释层颗粒，备用；
[0055]
b、称取制备含药缓释层所需处方量的布洛芬、缓释聚合物、填充剂，用纯化水或醇溶液进行湿法制粒，湿整粒过筛，干燥，干整粒过筛，加入助流剂，预混合，再加入润滑剂混合制得缓释层颗粒，备用；
[0056]
d、将处方量的含药缓释层颗粒置于压片机的冲模内，预压；再将处方量的含药速释层颗粒置于冲模内，压制成片。
[0057]
本发明中，所述包芯片的制备方法如下：
[0058]
a、称取制备含药速释层所需处方量的布洛芬、填充剂，用纯化水或醇溶液进行湿法制粒，湿整粒过筛，干燥，干整粒过筛，加入粘合剂、崩解剂、助流剂，预混合，再加入润滑剂混合，制得含药速释层颗粒，备用；
[0059]
b、称取制备含药缓释层所需处方量的布洛芬、缓释聚合物、填充剂，用纯化水或醇
溶液进行湿法制粒，湿整粒过筛，干燥，干整粒过筛，加入助流剂，预混合，再加入润滑剂混合制得含药缓释层颗粒，备用；
[0060]
c、取制得的含药速释层或者含药缓释层颗粒置于压片机的冲模内，压制成片芯素片；以及
[0061]
e、称取处方量的肠溶包衣预混剂，用醇溶液配制成肠溶包衣液；将步骤c压制的片芯素片置于包衣机内使用配置的肠溶包衣液进行包衣，制得片芯层，备用；
[0062]
f、将处方量的缓释层颗粒置于压片机的冲模内，将片芯层置于缓释层上，预压；再将处方量的速释层颗粒置于冲模内，压制成片。
[0063]
本发明的溶出方法具有如下技术效果：
[0064]
弥补了现有技术的不足，本发明的溶出方法适用于布洛芬的控释片，特别是包括速释和缓释两部分的双层片及包芯片，可在体外约12h-20h溶出完全，片间一致性好，区分力明显，且与药物空腹在人体胃肠道大致的运行时间接近。
附图说明
[0065]
图1为处方a采用体外溶出方法(1)的溶出曲线；
[0066]
图2为处方a采用体外溶出方法(2)的溶出曲线；
[0067]
图3为处方a采用体外溶出方法(3)的溶出曲线；
[0068]
图4为处方b、c采用体外溶出方法(4)的溶出曲线；
[0069]
图5为处方b采用体外溶出方法(5)的溶出曲线；
[0070]
图6为处方b、c采用体外溶出方法(6)的溶出曲线；
[0071]
图7为处方b采用体外溶出方法(7)的溶出曲线；
[0072]
图8为处方b采用体外溶出方法(8)的溶出曲线；
[0073]
图9为处方b采用体外溶出方法(9)的溶出曲线；
[0074]
图10为处方b采用体外溶出方法(10)的溶出曲线；
[0075]
图11为处方b采用体外溶出方法(11)的溶出曲线；
[0076]
图12为处方b采用体外溶出方法(12)的溶出曲线；
[0077]
图13为处方b采用体外溶出方法(10)(11)(12)的溶出曲线对比图；
[0078]
图14为处方d与brufen retard体内曲线对比图；
[0079]
图15为处方e采用体外溶出方法(8)(9)(12)的溶出曲线；
[0080]
图16为处方f采用体外溶出方法(7)(10)(11)(12)的溶出曲线；
[0081]
图17为处方b、c采用体外溶出方法(12)的溶出曲线；
[0082]
图18为处方f与brufen retard体内曲线对比图。
[0083]
图19为处方a、b和c的包芯片的结构示意图。其中，1为速释层，2为片芯层，3为缓释层。
[0084]
图20为处方f双层片的结构示意图。其中，1为速释层，2为缓释层。
具体实施方式
[0085]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条
件或者按照制造厂商所建议的条件。
[0086]
本发明中，桨法和沉降篮的技术信息参考2020版药典：0931溶出度与释放度测定法。
[0087]
以下所列溶出方法结束后，均采用紫外分光光度计检测溶出度。具体方法如下：溶出结束后，取样5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取布洛芬对照品，精密称定，用溶出介质定量稀释制成理论浓度的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，在紫外分光光度计上用264nm波长进行检测并计算溶出度。
[0088]
实施例1不同溶出方法的研究
[0089]
1.1溶出方法(1)：参照usp40布洛芬片的溶出方法测定以下处方a制剂的体外溶出，处方a制剂为包芯片，结构如图19所示，由速释层、片芯层和缓释层组成，其结构是速释层和缓释层设在外部，片芯层被包裹在速释层和缓释层的内部，片芯层为速释片芯。
[0090]
处方a处方如下：
[0091][0092][0093]
usp40布洛芬片溶出方法：桨法，50rpm，ph值7.2溶出介质，900ml，37℃。
[0094]
ph 7.2溶出介质的配制：称取无水磷酸二氢钠6.00g，氢氧化钠1.388g，加入1l纯净水中，超声溶解，混匀。(如有必要，用磷酸/氢氧化钠溶液调节溶液ph至7.2
±
0.05)，超声溶解，混匀，脱气。
[0095]
溶出实验步骤：将每个溶出杯中加入900ml的溶出介质，待介质的温度达到37℃
±
0.5℃，将药片投入溶出杯中，打开溶出仪至50rpm的转速，开始溶出实验。
[0096]
结果见图1：速释层迅速崩解释放，之后肠溶包衣片芯也迅速破裂，释放。该溶出方法不符合片型设计要求。
[0097]
根据法规要求，肠溶包衣片芯在溶出实验时，需要先在ph为1.0的介质中溶出2h不释放以证明肠溶衣完整。我们的片型设计速释层会在ph为1.0的介质中崩解，但因布洛芬在ph为1.0介质中溶解度极低，虽然速释层崩解却无法检测溶出度。
[0098]
1.2溶出方法(2)：在ph为1.0溶出介质中加0.75％sds对布洛芬进行增溶，并且改为篮法，方便换介质，最终的方法为：篮法，100rpm，ph值1.0+0.75％sds溶出介质，2h后转入ph值6.8溶出介质，900ml，37℃。
[0099]
ph1.0+0.75％sds溶出介质的配制：量取9.0ml盐酸(浓度约为36.5％)，加入1l纯净水中，超声溶解，混匀。加入7.5g十二烷基硫酸钠，超声溶解，混匀，脱气。
[0100]
ph6.8溶出介质的配制：称取无水磷酸二氢钠6.00g，氢氧化钠1.0g，加入1l水中，超声溶解，混匀，脱气。(如有必要，用磷酸/氢氧化钠溶液调节溶液ph至6.8
±
0.05)超声溶解，混匀，脱气。
[0101]
溶出实验步骤：将每个溶出杯中加入900ml的溶出介质，待介质的温度达到37℃
±
0.5℃，将药片放入转篮中，固定在篮杆上，浸入溶出杯中，打开溶出仪至100rpm的转速，开始溶出实验。
[0102]
结果见图2：肠溶包衣片芯在ph值1.0+0.75％sds介质中破裂，跟速释层药物一起快速释放，原因是肠溶衣膜会被含有sds的溶液迅速溶解。因此该溶出方法不能满足产品设计要求。
[0103]
将肠溶包衣片芯单独在篮法，ph1.0溶出介质，500ml，37℃条件下进行溶出试验。
[0104]
ph1.0溶出介质的配制：量取9.0ml盐酸(浓度约为36.5％)，加入1l纯净水中，超声溶解，混匀。超声溶解，混匀，脱气。
[0105]
溶出实验步骤：将每个溶出杯中加入500ml的溶出介质，待介质的温度达到37℃
±
0.5℃，将药片放入转篮中，固定在篮杆上，浸入溶出杯中，打开溶出仪至100rpm的转速，开始溶出实验。
[0106]
实验现象是肠溶包衣片芯在ph值1.0溶出介质中2h后肠溶衣完整，将溶出介质用1m浓度的氢氧化钠溶液碱化至ph6.8后进行检测，结果是布洛芬释放未超过10％，符合肠溶片的要求。
[0107]
1.3溶出方法(3)：在确认肠溶包衣片芯在ph1.0溶出介质中2h释放符合要求后，决定使用篮法，100rpm，ph值6.8溶出介质，900ml，37℃方法进行溶出检测。
[0108]
ph6.8溶出介质的配制：称取无水磷酸二氢钠6.00g，氢氧化钠1.0g，加入1l水中，超声溶解，混匀，脱气。(如有必要，用磷酸/氢氧化钠溶液调节溶液ph至6.8
±
0.05)超声溶解，混匀，脱气。
[0109]
溶出实验步骤：将每个溶出杯中加入900ml的溶出介质，待介质的温度达到37℃
±
0.5℃，将药片放入转篮中，固定在篮杆上，浸入溶出杯中，打开溶出仪至100rpm的转速，开始溶出实验。
[0110]
结果见图3：肠溶包衣粉在ph值6.8溶出介质中会干扰紫外检测，导致溶出检测结果会出现偏差。
[0111]
用处方量的不同型号的2种肠溶包衣粉，分别在ph值6.8和7.2溶出介质中进行紫外吸收影响的考察实验，结果表明其中一种肠溶包衣粉在7.2溶出介质中对紫外吸收影响不显著。所以更换了肠溶包衣粉型号，并改用7.2溶出介质进行实验。
[0112]
1.4溶出方法(4)：篮法，100rpm，ph值7.2，900ml，37℃，同中国药典2015版，布洛芬片溶出方法。
[0113]
制备2个不同处方b、c的制剂，用该溶出方法进行检测对比。
[0114]
处方b和c均为包芯片制剂，结构如图19所示，由速释层、片芯层和缓释层组成，其结构是速释层和缓释层设在外部，片芯层被包裹在速释层和缓释层的内部，片芯层为缓释片芯。
[0115]
处方b和c制剂处方信息如下表：
[0116][0117][0118]
ph 7.2溶出介质的配制：称取无水磷酸二氢钠6.00g，氢氧化钠1.388g，加入1l纯
净水中，超声溶解，混匀。(如有必要，用磷酸/氢氧化钠溶液调节溶液ph至7.2
±
0.05)，超声溶解，混匀，脱气。
[0119]
溶出实验步骤：将每个溶出杯中加入900ml的溶出介质，待介质的温度达到37℃
±
0.5℃，将药片放入转篮中，固定在篮杆上，浸入溶出杯中，打开溶出仪至100rpm的转速，开始溶出实验。
[0120]
结果见图4：该溶出方法对于两个差异较大的处方的区分力不够，不适用于处方开发和筛选。
[0121]
为了进一步提高溶出方法的区分力和更好的模拟体内释放情况，采用往复桶法进行处方b样品溶出实验。
[0122]
1.5溶出方法(5)：复桶法，dm＝20，250ml，37℃；ph值1.2-2h，ph值6.8-4h，ph值7.6-16h。
[0123]
ph1.0溶出介质的配制：量取9.0ml盐酸(浓度约为36.5％)，加入1l纯净水中，超声溶解，混匀。超声溶解，混匀，脱气。
[0124]
ph6.8溶出介质的配制：称取无水磷酸二氢钠6.00g，氢氧化钠1.0g，加入1l水中，超声溶解，混匀，脱气。(如有必要，用磷酸/氢氧化钠溶液调节溶液ph至6.8
±
0.05)，超声溶解，混匀，脱气。
[0125]
ph7.6溶出介质的配制：称取无水磷酸二氢钠6.00g，氢氧化钠1.696g，加入1l水中，超声溶解，混匀，脱气。(如有必要，用磷酸/氢氧化钠溶液调节溶液ph至7.6
±
0.05)，超声溶解，混匀，脱气。
[0126]
溶出实验步骤：将每个溶出杯中加入250ml的溶出介质，待介质的温度达到37℃
±
0.5℃，将药片放入往复桶中，打开溶出仪至20dm的往复频率，开始溶出实验。
[0127]
结果见图5：该溶出方法释放太慢，20h体外溶出才达到约74％。
[0128]
往复桶法溶出条件需要进一步优化，考察不同的溶出介质。采用优化后的往复桶法进行处方b、c样品溶出实验。
[0129]
1.6溶出方法(6)：复桶法，dm＝20，250ml，37℃；ph值1.2-2h，ph值4.5-2h，ph值6.0-2h，ph值7.2-18h。
[0130]
ph1.0溶出介质的配制：量取9.0ml盐酸(浓度约为36.5％)，加入1l纯净水中，超声溶解，混匀。超声溶解，混匀，脱气。
[0131]
ph4.5溶出介质的配制：称取无水乙酸钠1.80g(如为乙酸钠三水合物，则称样量为2.99g)，量取2mol/l冰醋酸溶液14ml，加入1l纯净水中，超声溶解，混匀。(如有必要用醋酸/氢氧化钠溶液调节ph至4.5
±
0.05)，超声溶解，混匀，脱气。
[0132]
ph6.0溶出介质的配制：称取无水磷酸二氢钠6.00g，氢氧化钠0.224g，加入1l水中，超声溶解，混匀，脱气。(如有必要，用磷酸/氢氧化钠溶液调节溶液ph至6.0
±
0.05)，超声溶解，混匀，脱气。
[0133]
ph 7.2溶出介质的配制：称取无水磷酸二氢钠6.00g，氢氧化钠1.388g，加入1l纯净水中，超声溶解，混匀。(如有必要，用磷酸/氢氧化钠溶液调节溶液ph至7.2
±
0.05)，超声溶解，混匀，脱气。
[0134]
溶出实验步骤：将每个溶出杯中加入250ml的溶出介质，待介质的温度达到37℃
±
0.5℃，将药片放入往复桶中，打开溶出仪至20dm的往复频率，开始溶出实验。
[0135]
结果见图6：根据处方体内溶出结果来看，复桶法区分力太差，不适合作为处方开发的方法。
[0136]
对比所作考察来看，篮法和往复桶法对于本产品的制剂开发区分力不好，发现桨法最适合作为溶出开发方法，但需要进一步优化条件，使用处方b样品进行溶出优化实验。
[0137]
1.7溶出方法(7)：桨法，50rpm，ph值6.0，900ml，37℃。
[0138]
ph6.0溶出介质的配制：称取无水磷酸二氢钠6.00g，氢氧化钠0.224g，加入1l水中，超声溶解，混匀，脱气。(如有必要，用磷酸/氢氧化钠溶液调节溶液ph至6.0
±
0.05)，超声溶解，混匀，脱气。
[0139]
溶出实验步骤：将每个溶出杯中加入900ml的溶出介质，待介质的温度达到37℃
±
0.5℃，将药片投入溶出杯中，打开溶出仪至50rpm的转速，开始溶出实验。
[0140]
结果见图7：发现体外溶出不完全。需要进一步优化溶出方法，考虑加快转速，提高溶液ph值至6.8，同时为了保证片间一致性，增加了沉降篮装置。
[0141]
1.8溶出方法(8)：桨法+沉降篮，100rpm，ph值6.8，900ml，37℃。
[0142]
ph6.8溶出介质的配制：称取无水磷酸二氢钠6.00g，氢氧化钠1.0g，加入1l水中，超声溶解，混匀，脱气。(如有必要，用磷酸/氢氧化钠溶液调节溶液ph至6.8
±
0.05)，超声溶解，混匀，脱气。
[0143]
溶出实验步骤：将每个溶出杯中加入900ml的溶出介质，待介质的温度达到37℃
±
0.5℃，将药片放入沉降篮中，投入溶出杯中，打开溶出仪至100rpm的转速，开始溶出实验。
[0144]
结果见图8：发现体外溶出仍然不完全，且比桨法50rpm溶出更慢。进一步提高转速至150rpm，提高溶液ph值至7.2，去除沉降篮装置。
[0145]
1.9溶出方法(9)：桨法，150rpm，ph值7.2，900ml，37℃。
[0146]
ph 7.2溶出介质的配制：称取无水磷酸二氢钠6.00g，氢氧化钠1.388g，加入1l纯净水中，超声溶解，混匀。(如有必要，用磷酸/氢氧化钠溶液调节溶液ph至7.2
±
0.05)，超声溶解，混匀，脱气。
[0147]
溶出实验步骤：将每个溶出杯中加入900ml的溶出介质，待介质的温度达到37℃
±
0.5℃，将药片投入溶出杯中，打开溶出仪至150rpm的转速，开始溶出实验。
[0148]
结果见图9：体外溶出有所提高，但仍不完全，片间一致性较差。考虑降低转速，增加表面活性剂来促进药品溶出。
[0149]
1.10溶出方法(10)：桨法，100rpm，ph值7.2+0.5％sds，900ml，37℃。
[0150]
ph 7.2+0.5％sds溶出介质的配制：称取无水磷酸二氢钠6.00g，氢氧化钠1.388g，加入1l纯净水中，超声溶解，混匀。(如有必要，用磷酸/氢氧化钠溶液调节溶液ph至7.2
±
0.05)，加入5.0g十二烷基硫酸钠，超声溶解，混匀，脱气。
[0151]
溶出实验步骤：将每个溶出杯中加入900ml的溶出介质，待介质的温度达到37℃
±
0.5℃，将药片投入溶出杯中，打开溶出仪至100rpm的转速，开始溶出实验。
[0152]
结果见图10：该方法处方体外约18-20h可溶出完全，片间一致性良好。因此在此基础上进一步优化溶出方法各个参数的范围。
[0153]
1.11溶出方法(11)：桨法+沉降篮，150rpm，ph值7.2+2％sds，900ml，37℃。
[0154]
ph 7.2+2％sds溶出介质的配制：称取无水磷酸二氢钠6.00g，氢氧化钠1.388g，加入1l纯净水中，超声溶解，混匀。(如有必要，用磷酸/氢氧化钠溶液调节溶液ph至7.2
±
0.05)，加入20.0g十二烷基硫酸钠，超声溶解，混匀，脱气。
[0155]
溶出实验步骤：将每个溶出杯中加入900ml的溶出介质，待介质的温度达到37℃
±
0.5℃，将药片放入沉降篮中，投入溶出杯中，打开溶出仪至150rpm的转速，开始溶出实验。
[0156]
结果见图11：该方法处方体外约14-16h可溶出完全，片间一致性好。
[0157]
1.12溶出方法(12)：桨法+沉降篮，200rpm，ph值7.2+1％sds，900ml，37℃。
[0158]
ph 7.2+1％sds溶出介质的配制：称取无水磷酸二氢钠6.00g，氢氧化钠1.388g，加入1l纯净水中，超声溶解，混匀。(如有必要，用磷酸/氢氧化钠溶液调节溶液ph至7.2
±
0.05)，加入10.0g十二烷基硫酸钠，超声溶解，混匀，脱气。
[0159]
溶出实验步骤：将每个溶出杯中加入900ml的溶出介质，待介质的温度达到37℃
±
0.5℃，将药片放入沉降篮中，投入溶出杯中，打开溶出仪至200rpm的转速，开始溶出实验。
[0160]
结果见图12：该方法处方体外约12-14h可溶出完全，片间一致性好。
[0161]
将处方b用溶出方法(10)、(11)和(12)测得的溶出曲线汇总对比见图13。从对比的结果可知，这三个方法检测的溶出无较大差异，片剂可在12h-20h溶出完全，片间一致性好，且与药物空腹在人体胃肠道大致的运行时间接近。
[0162]
上述实验结果见图1-图13。
[0163]
实施例2单层片处方d、e不同溶出方法的对比
[0164]
使用处方d进行溶出方法(6)的区分力和体内实验验证，使用处方e制剂进行溶出方法(8)、(9)和(12)的对比，d、e处方是仿制brufen retard 800mg的两个单层缓释片处方。
[0165]
其制剂成分及组成如下表：
[0166][0167]
处方d制剂使用溶出方法(6)往复桶法，dm＝20，250ml，37℃；ph值1.2-2h，ph值4.5-2h，ph值6.0-2h，ph值7.2-18h，约24h可以达到溶出终点，brufen retard 800mg使用该方法溶出与d处方非常接近，但是经过人体的pk试验验证，表明d处方在体内的释放与brufen retard 800mg完全不一样(见图14)。因此溶出方法(6)对体内差异较大的处方在体外溶出没有明显区分力。
[0168]
处方e制剂不同溶出方法曲线见图15，使用溶出方法(8)桨法+沉降篮，100rpm，ph值6.8，900ml，37℃，溶出速率非常低，跟brufen retard 800mg溶出差别较大。使用溶出方法(9)桨法，150rpm，ph值7.2，900ml，37℃；e处方与brufen retard 800mg溶出比较接近，但片间一致性较差，研究发现原因是，有的药片会粘在杯底，有的会卡在滤头和杯壁之间。使用溶出方法(12)桨法，200rpm，ph值7.2+1％sds，900ml，37℃。该方法增加了沉降篮，增加
sds，其结果与brufen retard 800mg使用该方法的溶出曲线基本一致。
[0169]
实施例3处方f双层片不同溶出方法的对比
[0170]
在处方e基础上，经过片型设计，加上一个速释部分，得到处方f。使用溶出方法(12)再次进行体外溶出实验对比和体内实验验证。
[0171]
采用处方f制剂对溶出方法(7)、(10)、(12)进行溶出对比，处方f制剂结构如图20所示，处方f为双层片，由速释层和缓释层组成，处方f制剂成分及组成如下表：
[0172][0173]
结果见图16：
[0174]
使用溶出方法(7)桨法，50rpm，ph值6.0，900ml，37℃，当溶出实验进行24h后，仍然未达到终点，其缺点是溶出试验时间太长，未达到溶出终点。
[0175]
使用溶出方法(10)桨法，100rpm，ph值7.2+0.5％sds，900ml，37℃，约18-20h可以达到溶出终点，片间一致性好。
[0176]
使用溶出方法(11)桨法+沉降篮，150rpm，ph值7.2+2％sds，900ml，37℃，约14-16h可以达到溶出终点，片间一致性好。
[0177]
使用溶出方法(12)桨法+沉降篮，200rpm，ph值7.2+1％sds，900ml，37℃，约12-14h可以达到溶出终点，片间一致性好。
[0178]
实施例4使用溶出方法(12)考察包芯片处方b、c溶出，验证方法的区分力
[0179]
ph 7.2+1％sds溶出介质的配制：称取无水磷酸二氢钠6.00g，氢氧化钠1.388g，加入1l纯净水中，超声溶解，混匀。(如有必要，用磷酸/氢氧化钠溶液调节溶液ph至7.2
±
0.05)，加入10.0g十二烷基硫酸钠，超声溶解，混匀，脱气。
[0180]
溶出实验步骤：将每个溶出杯中加入900ml的溶出介质，待介质的温度达到37℃
±
0.5℃，将药片放入沉降篮中，投入溶出杯中，打开溶出仪至200rpm的转速，开始溶出实验。
[0181]
结果见图17：使用该方法处方b、c体外分别在12h和20h可溶出完全，片间一致性好，区分力明显，且与药物空腹在人体胃肠道大致的运行时间接近。
[0182]
处方f为双层片结构，一层为速释层处方，一层为缓释层处方。其中的缓释层处方(处方e)用溶出方法(12)检测结果与brufen retard 800mg缓释片溶出结果曲线基本一致。将处方f自制片剂进行空腹人体的pk试验验证，并将结果与brufen retard 800mg缓释片体内数据对比见图18。从体内结果可知，体内血药浓度曲线与体外溶出数据具有明显的相关性。

技术特征：

1.一种布洛芬制剂的体外溶出方法，其特征在于，所述的布洛芬制剂为含有布洛芬的控释片；所述的体外溶出方法采用桨法，或者桨法加沉降篮，所述的溶出介质的ph值为7.2，溶出介质中含0.5～2g/100ml的sds。2.根据权利要求1所述的布洛芬制剂的体外溶出方法，其特征在于，所述的溶出介质的配制方法如下：取无水磷酸二氢钠和氢氧化钠，加入纯净水中，超声溶解，混匀，调节溶液ph至7.2，加入十二烷基硫酸钠，超声溶解，混匀，脱气；所述的无水磷酸二氢钠：氢氧化钠：十二烷基硫酸钠：水的加入量的比例为6g：1.388g：5～20g：1l。3.根据权利要求1所述的布洛芬制剂的体外溶出方法，其特征在于，所述的溶出方法具体步骤如下：将每个溶出杯中加入900ml溶出介质，待介质的温度达到37℃
±
0.5℃，将药片放入或不放入沉降篮中，投入溶出杯中，打开溶出仪至100～200rpm的转速，开始溶出。4.根据权利要求1所述的布洛芬制剂的体外溶出方法，其特征在于，所述的含有布洛芬的控释片，其释放机制包括速释和缓释两部分。5.根据权利要求4所述的布洛芬制剂的体外溶出方法，其特征在于，所述的含有布洛芬的控释片为双层片或者包芯片。6.根据权利要求5所述的布洛芬制剂的体外溶出方法，其特征在于，所述的双层片，由速释层和缓释层组成。7.根据权利要求6所述的布洛芬制剂的体外溶出方法，其特征在于，所述双层片速释层的组分，包括布洛芬、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂；所述双层片缓释层的组分，包括布洛芬、缓释聚合物、填充剂、润滑剂和助流剂。8.根据权利要求5所述的布洛芬制剂的体外溶出方法，其特征在于，所述的包芯片，由速释层、片芯层和缓释层组成，其结构是速释层和缓释层设在外部，片芯层被包裹在速释层和缓释层的内部，片芯层为速释片芯或者缓释片芯。9.根据权利要求8所述的布洛芬制剂的体外溶出方法，其特征在于，所述包芯片速释层的组分，包括布洛芬、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂；所述包芯片缓释层的组分，包括布洛芬、缓释聚合物、填充剂、润滑剂和助流剂；所述的包芯片片芯为速释片芯层或者缓释片芯层；所述速释片芯层的组分，包括布洛芬、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和肠溶包衣预混剂，所述缓释片芯层的组分，包括布洛芬、缓释聚合物、填充剂、润滑剂、助流剂和肠溶包衣预混剂。10.根据权利要求7或9所述的布洛芬制剂的体外溶出方法，其特征在于，所述双层片速释层、双层片缓释层、包芯片速释层、包芯片缓释层、包芯片速释片芯层和包芯片缓释片芯层中的填充剂分别独立地选自乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉和微晶纤维素中的一种或多种；所述双层片速释层、包芯片速释层和包芯片速释片芯层中的粘合剂分别独立地选自羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基甲基纤维素(hpmc)和羟丙基纤维素(hpc)中的一种或多种；所述双层片速释层、包芯片速释层和包芯片速释片芯层中的崩解剂分别独立地选自交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮pvpp和低取代羟丙基纤维素l-hpc中的
一种或多种；所述双层片速释层、双层片缓释层、包芯片速释层、包芯片缓释层、包芯片速释片芯层和包芯片缓释片芯层中的润滑剂分别独立地选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油和十二烷基硫酸钠中的一种或多种；所述双层片速释层、双层片缓释层、包芯片速释层、包芯片缓释层、包芯片速释片芯层和包芯片缓释片芯层中的助流剂分别独立地为胶态二氧化硅或滑石粉；所述双层片缓释层、包芯片缓释层和包芯片缓释片芯层中的缓释聚合物为羟丙甲基纤维素和黄原胶的组合；所述包芯片速释片芯层和包芯片缓释片芯层中的肠溶包衣预混剂分别独立地选自甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯和欧巴代中的一种或多种。11.根据权利要求10所述的布洛芬制剂的体外溶出方法，其特征在于，所述双层片速释层、双层片缓释层、包芯片速释层、包芯片缓释层、包芯片速释片芯层和包芯片缓释片芯层中的填充剂分别独立地选自玉米淀粉、预胶化淀粉或微晶纤维素；所述双层片速释层、包芯片速释层和包芯片速释片芯层中的粘合剂分别独立地选自聚维酮或羟丙基甲基纤维素(hpmc)；所述双层片速释层、包芯片速释层和包芯片速释片芯层中的崩解剂分别独立地选自交联羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠；所述双层片速释层、双层片缓释层、包芯片速释层、包芯片缓释层、包芯片速释片芯层和包芯片缓释片芯层中的润滑剂分别独立地选自硬脂酸镁或硬脂酸；所述双层片速释层、双层片缓释层、包芯片速释层、包芯片缓释层、包芯片速释片芯层和包芯片缓释片芯层中的助流剂分别为胶态二氧化硅；所述双层片缓释层、包芯片缓释层和包芯片缓释片芯层中的缓释聚合物分别为羟丙甲基纤维素和黄原胶的组合；所述包芯片速释片芯层和包芯片缓释片芯层中的肠溶包衣预混剂分别为甲基丙烯酸共聚物。

技术总结

本发明提供了一种布洛芬制剂的体外溶出方法，所述的布洛芬制剂为含有布洛芬的控释片；所述的体外溶出方法采用桨法，或者桨法加沉降篮，所述的溶出介质的pH值为7.2，溶出介质中含0.5~2g/100ml的SDS。本发明的溶出方法适用于布洛芬的控释片，特别是包括速释和缓释两部分的双层片及包芯片，可在体外约12h-20h溶出完全，片间一致性好，区分力明显，且与药物空腹在人体胃肠道大致的运行时间接近。腹在人体胃肠道大致的运行时间接近。腹在人体胃肠道大致的运行时间接近。