广"#$2021年1月第43卷第1期109
综述
潘琦璐1-2-3马礼兵1'2'3
(1桂林医学院附属医院呼吸与危重症医学科，广西桂林市541001，：2295085268@qq；2桂林医学院呼吸疾病研究所，广西桂林市541001；3广西壮族自治区教育厅高校呼吸疾病重点实验室，广西桂林市541001)
【提要】肺癌因其发病率和死亡率较高而备受关注。一氧化氮、巨噬细胞在肺癌的发生发展中起重要作用，而呼出气一氧化氮又与肺癌的诊断、分型密切相关，这给肺癌的发病机制、诊断、预后及策略研究提供了方向。本研究就巨噬细胞、呼出气一氧化氮在肺癌发病、诊断、等方面的研究进展进行综述。
【关键词】肺癌；呼出气一氧化氮；巨噬细胞；机制；诊断；；综述
【中图分类号】R734.2【文献标识码】A【文章编号】0253平304(2021)01-0109-03
DOI：10.11675/j.Rsn.0253-4304.2021.01.26
肺癌的发病率、死亡率均位居肿瘤相关发病率、死亡率的首位，其中，约80%的肺癌为非小细胞肺癌(non-smal l cell lung cancer，NSCLC)'1(。由于筛查早期肺癌的技术手段有限，多数患者被确诊时已处于晚期，预后较差，严重影响健康。传统的支气管镜检查为有创操作，诱导痰检测又费时费力，患者依从性差；而呼出气一-氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)的测量为无创操作，可使用外部设备进行重复检测，方便高效。因此，FeNO被认为是筛查包括肺癌在内的肺部疾病的潜在有效工具［2-4］% 气道产生的一氧化氮主要在诱导型一氧化氮合(onducobeenoieocoiodesynihase，oNOS)的化
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巨噬细胞产生，其在肺癌中具有双重作用％研究发现，肺癌中活化的巨噬细胞可产生大量一氧化氮，高浓度一氧化氮可抑制肿瘤细胞DNA的复制和阻止线粒体呼吸，进而阻止肿瘤细胞的分裂，起到抗肿瘤作用'5“。另有研究表明，一氧化氮在某些哺乳动物细胞培养物中是一种有效的诱变剂⑷，适量的一氧化氮可能会产生利于肿瘤发生、发展和转移的微环境，起到促肿瘤作用［9］。本研究就巨噬细胞、FeNO在肺癌发病、诊断、等方面的研究进展进行综述％
1巨噬细胞与肺癌
1.1肺癌中巨噬细胞的分型肺癌中的肿瘤相关巨
(iumoe-a s ocoaied maceophage，TAM)一分Ml型与M2型，研究表明TAM大多向M2型分化叫Ml型TAM由)-干扰素、脂多糖、肿瘤坏死因子a和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子诱导分化，可起到抗肿瘤作用，并促进Thl反应［11-13］o M2型TAM由白细胞介素(interleukin,A)-4、IL-10、A-13和前列腺素E2激活［13-15(，主要作用是促进肿瘤细胞侵袭转移，还可诱导Th2反应并促进组织修复和重塑、血管生成和免疫抑制［13,15-16］o
1.2巨噬细胞与肺癌发生发展相关的分子机制(1)TAM极化是肿瘤进展的关键调节过程％肺癌组织中的分泌型磷蛋白1和程序性死亡配体1是M2型TAM极化的关键调节因子％肺癌细胞可诱导TAM高表达分泌型磷蛋白1，随后激活程序性死亡配体1，并诱导巨噬细胞向M2型TAM极化；而巨噬细中的分型蛋1M2化可促进肺
的进展［17］%可见，巨噬细胞和肿瘤组织细胞可互相作用而影响肺癌的进展％(2)在小鼠肺癌模型中，巨噬细胞缺乏表达清道夫受体A1会促进小鼠肺癌的转移，而纯化的血清淀粉样蛋白A1也表达于巨噬细胞，且以剂量依赖性方式促进肺癌细胞的侵袭；此外，在巨噬细胞中，清道夫受体A1缺失又会引起核因子丝裂原活化蛋白激酶及核因子k B抑制剂信号传导通路中的血清淀粉样蛋白A1表达上调，从而促进肺癌细胞侵袭和巨噬细胞迁移［18］%(3)一些巨噬细胞来源的可溶性因子，如IL-6和CC亚族趋化因子配体4，可激活小细胞肺癌细胞中的信号传导及转录激活因子3信号通路［19］，而所有小细胞肺癌患者体内均存在信号传导及转录激活因子3信号通路激活［20］，这提示巨噬细胞可通过AC等激
活信号传导及转录激活因子3信号通路，促进小细胞肺癌的进展%也有研究指出，将巨噬细胞和肺癌细胞共培养，巨噬细胞产生的IL-6可激活肺癌细胞中前列腺素E2通路，随后激活(连环蛋白，导致上皮-间质转化和肺
▲基金项目：国家自然科学基金(81760009,81560007)；广西自然科学基金(2015GXNSFAA139106)
作者简介：潘琦璐(1994-)，女，在读硕士研究生，研究方向：呼吸病学％
通信作者：马礼兵(1984-)，男，博士，主任医师，研究方向：呼吸病学，:mdibingl984@163,
110Guangxi Journal,Jan.2021,Nl.43,No.1
癌侵袭[21]%(4)巨噬细胞中的iDOS是致癌作用所必
需的。iDOS缺失可能介导以下3种效应共同抑制肺鳞癌的形成与进展[22]:①减少肺部脂质代谢受损的
巨噬细胞和泡沫巨噬细胞的数量;②减少炎症信号
通路中趋化因子、细胞因子、基质金属蛋白酶、干细胞
标志物、细胞周期/促有丝分裂活化剂和肿瘤坏死因子的表达，进一步减弱体内巨噬细胞的炎症信号传导;③降低巨噬细胞中Ym-1(M2巨噬细胞标记物)的表达'23(，巨噬细胞M2型极化减弱％由此可见，巨噬细胞与肺癌关系密切，或可通过以上机制调节巨噬
细胞相应分子的表达来抑制肺癌进展，起到作
用％如在巨噬细胞中，干扰分泌型磷蛋白1蛋白表
信号调理模块
达，阻止巨噬细胞的M2型极化，可抑制肺癌进展[17]；诱导巨噬细胞中清道夫受体A1过表达，进而使核因子k B、丝裂原活化蛋白激酶、核因子k B抑制剂等信号传导减弱，可有效抑制肺癌细胞侵袭转移[18];IL-6抑制剂可通过减弱肺癌细胞信号传导及转录激活因子3、前列腺素E2等通路的作用，进而阻滞肺癌的进展[19,21]；沉默巨噬细胞中iDOS的表达，在肺中可减分型数，减炎
信号和巨噬细胞M2型极化，进而发挥抑癌作用[22]；另外，常见诱导TAM向Ml型分化的药物(如脂多糖和！型干扰素)，可促进巨噬细胞的杀肿瘤作用，进而抑制肺癌进展[11,24]O
2FeNO与肺癌
2.1FeNO与肺癌的诊断FeNO检测操作简便、结果可靠且重复性好，是无创评估气道炎症性疾病的理想方法％慢性呼吸系统疾病，尤其是慢性阻塞性肺疾病和炎症事件是肺癌的基础[25]%作为机体的保
护应答机制，炎症可以抵御外界损伤因素，促进组织修复；但慢性炎症也能引起局部上皮或黏膜细胞的增生和变异，持续的炎症反应能改变上皮细胞的表型以及诱导基因突变，提高上皮细胞的癌变率[26]，提示肺部炎症与肺癌发生有关；而肿瘤的进展过程(肿瘤侵袭和转移)也与炎症密切相关[27]%研究发现，肺癌患者存在肺部炎症[28]，以Th2型炎症为主，且FeNO表达水平与Th2介导的气道炎症有很强的相关性[29]；而Th2介导的反应与TAM的M2型分化相关，可发挥促肿瘤作用[10]%据此，我们认为检测FeNO表达水平在肺癌诊断方面有巨大价值％在常规肺功能检测中，Lb等[30(发现，肺癌患者尤其是肺鳞癌和小细胞肺癌患者的FeNO水平远高于正常水平，且肺鳞癌患者的FeNO水者，提测FeNO水
将有助于肺癌的组织分类％徐恩五等[31]评估了FeNO在肺癌诊断中的应用价值，发现FeNO在筛查肺癌及鉴别肺鳞癌方面有一定价值。综上，检测可疑肺者的FeNO表水肺
其组织分类％
2.2FeNO与放射性肺炎同步放化疗是晚期NSCLC的常规％放射性肺炎是同步放化疗的常见并发症，而发生放射性肺炎时常伴随严重症状，这些症状会降低患者的生活质量，严重者可能导致肺纤维化或死亡[32]%因此，寻放射性肺炎的潜在预测因子显得尤为重要％
研究表明，年龄超过60岁且在开始同步放化疗之前的1秒用力呼气容积、一氧化碳弥散率和FeNO 水
平等指标，可用于预测NSCLC患者放射性肺炎的发生发展'旳％有研究报告,NSCLC患者在接受大剂疗，状的射性肺炎者的FeNO水明显高于无放射性肺炎患者[34]，表明FeNO或可用于诊断辐射诱导的肺损伤％可见FeNO或可作为预测射性肺炎的潜在志，测
射性肺炎%也研究, 在疗
连续监测FeNO预测肺癌患者发生放射性肺炎的能力较差[35]。由此看来,FeNO或可作为肺癌患者发生放射性肺炎的潜在预测因子，但目前的研究并未有明的%
3结语
巨噬细胞在肺癌的发生发展和中的作用不容小觑％FeNO检测操作无创、简单，对肺癌的诊断及分类诊断有重要意义，也可预测肺癌患者接受同步放化疗后放射性肺炎的发生，但相关预测作用未能完全明确％目前关于FeNO、巨噬细胞与肺癌关系的临床研究远远不足，离临床实际应用还有很长的路要走，今后还需要更多临床研究数据来发掘和证实FeNO 在肺治中的作与意义%
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(收稿日期：2020-07-18修回日期：2020-10-25)
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