ISSN 1002-4956 C N11-2034/T
Experimental Technology and Management
第37卷第12期2020年丨2月
Vol.37 No. 12 Dec. 2020
DOI: 10.16791/jki.sjg.2020.12.017微流控芯片技术在药物化学实验中的应用 高志刚，罗勇，宋其玲，李悦青，王世盛，叶俊伟
(大连理工大学化工学院，国家级化工综合实验教学示范中心，辽宁大连116024 )
摘要：微流控技术是对微米尺度空间的微流体进行操作的技术因具有自动化程度高、灵活性高、可集成、高 效、低成本、高分辨率、高灵敏度等优势，故在常规化学合成和生物化学等方面有广泛的应用前景该文以药物 化学创新实验教学改革为研究1T景，基于简易搭建微通逍反应装置，以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸V酯为原料合成 硝笨地平原料药对氮源的种类、反应物的配比、流速控制、反应温度等实验条件 进行优化，收率可达到85%以上该方法具有连续制备、反应时间短、收率高、装贤价格便宜等优点，拓展了微流控技术在药物化学合成实验 教学中的应用
小型变速箱关键词：微流控技术；药物化学实验；硝苯地平的合成
中图分类号：0621 文献标识码： A 文章编号：1002-4956(2020)12-0072-03
Application of microfluidic chip technology in pharmaceutical
chemistry experiment
GAO Zhigang, LUO Yong, SONG Qiling, LI Yueqing, WANG Shisheng, YE Junwei
(National Chemical Engineering Comprehensive Experimental Teaching Demonstration Center,
School of Chemical Engineering, Dalian University of Technology, Dalian 116024, China)
Abstract: Microfluidic technology is a technique for operating microfluidics in micron-scale spaces. Due to its advantages such as the integration, low cost, automation, flexibility, efficient resolution, sensitivity, etc., which has broad application prospects in conventional chemistry and biochemistry. I
n this paper, based on the background of teaching refonn of pharmaceutical chemistry innovation experiment and the simple construction of micro channel reaction device, the nifedipine is synthesized from o-nitrobenzaldehyde and methyl acetoacetate. The experimental conditions such as the type of nitrogen source, ratio of reactants, flow rate control and reaction temperature are optimized, and the yield can reach more than 85%. This method has the advantages of continuous preparation, short reaction time, high yield and low cost, which expands the application of microfluidic technology in experimental teaching of pharmaceutical chemical synthesis.
Key words: microfluidic technology; experiment of pharmaceutical chemistry; synthesis of nifedipine
微流体是在微米尺度空间内流动的流体，在此基 础上形成的微流控技术是对微流体进行操作的技术，其操作对象的主要特征是层流或低雷诺数〜2]。微流体 由于自身具有微小、易控等特点，使得其在常规化学 和生物化学实验等方面有广泛的应用前景。以微流控 技术为基础发展的微流控芯片，是将常规化学、生物
收稿日期：2020-03-24
基金项目：2016年辽宁酋教育教学改革研究与实践项目；大连理工 大学教学改革基金项目（YB2016052 )
作者简介：高志刚（1980 —），男，黑龙江哈尔滨.硕士，工程师，主要负寅•制药专业实验室建设和实践教学工作
E-mail: **************** 化学等实验操作微缩在厘米M寸芯片上的科学技术，因此又称为微流控芯片实验室.微流控芯片具有显著 的自身优势，如自动化程度高、灵活性高、可集成、高效、低成本、高分辨率、高灵敏度等特点[34]。
由于基于微流控芯片技术合成化合物具有良好的 收率和可重复性，近年来应用连续流动技术合成化合 物成为热门的研究方向之一[5]。通常微通道内的流体 是微米级别的，根据雷诺系数黏性力/惯性力判 断，在微流体流动过程中，惯性力影响很小，黏性力 起主导。办■大约在10_6〜10，远小于2000，所以微流 体的流动特性是典型的层流。因此微通道反应器的宏 观流动模型也可视为平推流反应器。在微通道反应芯
高志刚，等：微流控芯片技术在药物化学实验中的应用73
片中，不同反应物通过分子扩散达到混合目的[6]。
硝苯地平临床上主要用于降压，其原理是通 过阻滞钙离子内流进人心肌细胞或平滑肌细胞，从而 使得冠状动脉压力降低，血管舒张，最终导致血压下 降，目前药物化学实验教学中，硝苯地平合成通
常采 用一锅法制备，使用邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和 氮源作为反应物，在醇溶液中加热回流反应，这种方 法得到的产物总收率不高，副产物较多，乙醇重结晶 后产物收率仅能达到70%左右[7_9]。
由于采用微流控技术进行药物合成的研究仍处于 亟待探索的方向，目前少有相关研究方向的报道。在 本文微通道反应装置中，以连续制备硝苯地平为案例，将药物合成技术相关知识内容引人到药物化学实验教 学中，从而培养学生创新意识和创新能力。
1微通道反应芯片设计及制作
本文采用聚二甲基硅氧烷（PDMS )制作微通道 反应芯片，PDMS具有透气性强、可成型性好、生物 相容性高、毒性小、易于封接等特点，其制作过程主 要包括硅片预处理、匀胶、前烘、曝光、显影、坚膜、PDMS浇铸和封接等操作步骤
在硝苯地平合成过程中，微通道的设计影响其合 成收率。微通道的基本作用是能够按照一定比例使液 体充分均匀混合，同时还允许微流体在其内稳定流 动，而不会出现固体堵塞[12_13]。结合硝苯地平的合成 条件，在微通道反应芯片中需要完成预热、混合、分 离和集成多个实验操作。本实验搭建微通道反应装置 如图1所示，包括两个注射泵、一个温度加热装置和 一个反应芯片。反应芯片集成预热模块和混合模块，其中预热模块包括两条独立通道，每条通道包含8个 弯道，每条长度为200mm(从进
样口至T型混合器）。反应模块包括一个T型混合器和68个弯道的增强混 合装置，通道总长度为1 〇〇〇mm(从T型混合器至出 样口）。芯片上层为TOMS基片，面积为3 750 mm2，厚度为4.57 mm。下层为光学玻璃基片，厚度为1.14 mm。2实验部分
2.1实验试剂
合成实验试剂：邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、浓氨水、乙酸铵、无水乙醇等。
芯片制作试剂：30%过氧化氢、PDMS-A液、PDMS固化剂、光刻胶SU8、乳酸乙酯、异丙醇等。
2.2实验仪器
电热恒温水浴锅、电子天平、电热恒温鼓风干燥 箱、真空泵、紫外深度光刻机、数控超声波清洗器、匀胶台、烘片机、水平摇床、四维旋转混匀器、基本 型等离子清洗机和注射泵等。
2.3实验步骤
分别取2个10mL注射器，向其中注满无水乙醇, 安装在注射泵上，用输液管和塑料软管将注射器和微 流控芯片相连，并将芯片置于温控装置上，芯片与收 集装置同样使用输液管和塑料软管连接。同时打开2个单通道注射泵，观察流体在微通道中的流动状态，排出微通道中的气泡，无水乙醇同时起到清
洗微通道 的作用。检查微流控芯片是否有堵塞或漏液现象，检 查进样口、出样口及其他连接部位是否有漏液现象。
将邻硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯按照一定摩尔比 在无水乙醇中溶解混合，加人注射器1中，将称取的 10mL浓氨水加人注射器2中，调节单通道注射泵的 流速为0.5 mL/min，调节温控装置的预设温度为80 °C，开启单通道注射栗片刻，设置2个单通道注射泵的运 行时间，使得2个注射器中的溶液能够同时到达微流 控芯片进样口，进行混合反应。当反应液在T型混合 器中同时达到中心点，混合液在流动过程中无不规则 气泡产生，且在微通道内稳定流动时，开始收集硝苯 地平粗产品，最后米用无水乙醇重结晶。
3实验结果与讨论
3.1氮源对反应产率的影响
根据实验方案，该反应中氮源选择浓氨水和乙酸 铵2种溶液，其中氨水摩尔浓度为7.94 mol/L，乙酸 铵摩尔浓度4.28 mol/L。当反应流速为0.5 mL/min，反应湿度80 °C时，考察邻硝基苯甲醛浓度分别为1、1.5和3 mol/L时，反应收率如表1所示。
表1不同摩尔浓度邻硝基苯甲醛实验结果
反应物邻硝基苯甲醛/(moPL1)实际产量/g实际收率/%氨水10.1018.2
氨水 1.50.1720.1
氨水30.1315.1
乙酸铵10.4560.2
乙酸铵 1.50.9674.2
乙酸铵30.62
70.2
74实验技术与管理
对比上述实验结果可知，反应物浓度相同时，以
乙酸铵作为氮源的产物收率较高，同时当邻硝基浓度
1.5mol/L、乙酰乙酸甲酯3 mol/L时，反应收率最高
为 70.2%。
3.2反应物比例对收率的影响
当乙酸铵浓度4.28 mol/L，邻硝基苯甲醛为
1.5mol/L，考察了不同浓度乙酰乙酸甲酯对收率的影
响，如表2所示，可知当邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲
酯比例1: 2〜1 : 3时对该反应的收率影响不大，故
选择邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯摩尔比1 :2进行
反应。
表2不同浓度乙酰乙酸甲酯实验结果
邻硝基苯甲醛浓度/
(mol.L-丨）乙酰乙酸甲酯浓度/
(mol.L-1)产量/g实际收率/%
1.530.9674.2
1.5 3.50.9069.6
1.5 4.50.937
2.1
3.3反应温度影响
反应温度考察了 70 °C、80 °C和90 °C3个条件，收率如表3所示，邻硝基苯甲醛浓度为1mol/L，乙酰 乙酸甲酯浓度2 mol/L，乙酸铵浓度4.28 mol/L，反应 温度80 °C。流速都为0.5 mL/min，由表可知，当反 应物温度为80 °C时收率最大，此为合成硝苯地平的 最适温度当温度低于80 °C时，反应物无法完全反 应导致收率降低。当温度高于80 X：时，髙温使得反 应物部分挥发，产物受热分解，使副产物生产增加，最终导致收率降低。
表3温度对产物收率的影响
反应温度/°c实际产量/g收率/%
600.3446.4
700.5462.2
800.6575.6
900.5360.7
1000.4351.2
3.4微通道流速对收率的影响
根据实验方案将不同流动速度分成4组，并研究 了 3种不同邻硝基苯甲醛浓度对硝苯地平合成实验结 果的影响，实验结果见表4。对比上述实验结果可知，当流量大于0.2 mL/min时，在相同流速下，反应物浓 度越高，反应收率越低。但是当流量小于0.2 mL/min 时，这种规律不是严格被遵守的。这种收率与浓度负 相关的现象可能的解释是由于微通道尺寸受限，微通 道的体积较小，高浓度反应物不能在微通道充分混合 导致产量降低。或者由于高浓度反应物在微通道内停留时间过短，没有完全反应。而低浓度反应物在相同
流速下，能在较短的停留时间内完全反应。低流速下
这种相关性消失，可能与停留时间增长，反应物反应
的比例增大有关。
表4微通道流速对产物收率的影响
邻硝基苯甲醛浓度/
(mol L丨）
微通道速度/
(mL min 丨）实际产量/g收率/%
0.50.20.2761.6
10.20.5563.1
1.50.20.7759.1
0.50.30.3069.9
10.30.5664.8
1.50.30.8363.6
0.50.40.3070.2
10.40.5766.2
1.50.40.8867.4
0.50.50.3785.3
10.50.5765.8
1.50.50.9674.2
浓度相同时，随流速增大，收率增加。浓度为0.5、1.5mol/L时，流速对反应收率增加作用明显，流速为 0.5 mL/min时为最佳流速，浓度为1mol/L时不明显，且在流速为0.4 mL/min时有最大收率。收率随流速增
加的原因可能是由于流速降低，反应物在微通道内停
留时间长，生产的硝苯地平晶体在通道中受热不稳定
而部分分解，因此导致产量降低。
4结语
温度远程监控本文基于微流控芯片技术，设计并制作了一种依
靠压电驱动、廉价易得、制作操作简单、微流体流动
稳定、可重复利用的集成化学合成反应芯片，并对其
形状和尺寸进行了优化改进。在研究微流控芯片的预
热功能和混合效率基础上，利用该芯片完成了硝苯地
平的合成，并讨论了不同反应条件对实验结果的影响。实验结果表明，其产物纯度和收率与传统实验室方法
相比，均有一定的提高，同时仅需要几分钟就可以反
应完全。该实验方法拓展了微通道反应在药物化学实
验教学中的应用，同时对微流控技术在有机合成等领
域中的实际应用具有一定的指导作用。
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(下转第79页）
I:.兆杰，等：自支撑析氧电催化剂的制备及应用综合创新咽实验79
图6(b)利用商业的1.5V碱性电池即可驱动该电解池
催化水分解，在阴极和阳极表面可以观察到大量气泡
生成，分别对应产生了氢气和氧气。通过本实验项0 ,
激发了学生对电解水制氢、制氧的研究兴趣，有助于
启发学生培养创新思维、向主学习及动手能力。
4.2实验内容的拓展
学生通过自支撑电极材料和粉末材料性能的对 比，加深了材料结构与性能关系的理解。将电催化活
性物质原位生长在导电基底表面，电极的开放结构保
证与活性位点与电解液的有效接触，与粉体涂街电极
相比减少了材料的团聚，有利于催化反应进行。本实
验中泡沫镍除了作为支撑活性物质的基底，良好的导
醚链电性使其充当了集流体，加速了催化反应过程中电子
的转移。另外，自支撑电极材料无需繁琐的电极浆料
制备及涂覆过程，合成后可直接用于测试。基于这些
知识点的理解，学生可以调研文献并拓展实验内容，
例如可以尝试采用不同的制备方法，比较反应条件、
涡轮分子泵反应前驱体种类等因素对CoPi形貌、尺寸、晶型的影 响，讨论不同结构、组成、后处理过程对电解水析氧
性能的影响机制。
5结语
电化学催化剂的开发与利用技术是当今新能源研
究的热点和重要领域，本文提出的自支撑电解水析氧
催化剂的制备与性能综合研究型实验，有利于学生理
论联系实际，深化对电催化反应及催化剂构效关系的
理解。该实验涵盖了 CoPi自支撑电极和粉体的制备、
形貌结构表征及电催化水分解性能测试等实验内容，
充分体现了当前专业实验课程建设要求的综合性、创
新性等特点。将传统原理、纳米材料制备、现代检测
技术与发展前沿有机结合，能充分调动学生参与的积
极性，激发学生的成就感与创新欲望，较好地锻炼了
他们的科学研究思维和创新能力。
(上接第74页）
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