原创连续⽆创⾎糖监测？真没你想的那么容易!
近期，享投就投以⾊列基⾦团队尽调了⼀家研发连续健康指标监测可穿戴设备的以⾊列初创企业，其产品连续⽆创监测的指标中也包含了这个领域最难测量的⾎糖含量，在尽调的过程中，我们对过往⽆创⾎糖监测的各类技术路线及发展情况进⾏了相对深⼊的研究与梳理，特分享给⼤家，欢迎交流与讨论。 1941年，有创⾎糖仪开始出现在⼈们的视线当中，1982年，⾸个⼿腕式⽆创⾎糖仪出现，然⽽，30多年后的今天，只有⼀款⽆创⾎糖仪通过了FDA的认证，但是早已停⽌⽣产了，仅有⼏家通过了CE认证，他们产品的准确性也不算严格达标。
⽬前，产业公司诸如雅培、美敦⼒和德康的⾎糖监测产品线中都还只有通过将传感器植⼊⽪下，来进⾏连续⾎糖监测的微创⾎糖仪。然⽽，微创⾎糖监测设备⾄今也没有得到⼴泛的应⽤，制约其市场空间的原因主要有两点：⼀是植⼊物会引起机体的过敏反应，即使植⼊物的⽣物相容性甚好，其表⾯也会在较短时间内形成⼀层蛋⽩质覆盖层，引起测量结果的不稳定性，因此，患者需要定期更换植⼊物；⼆是在⼈们在肢体活动过程中，植⼊物可能脱离原来的位置，引起测量结果的不准确。
/ 为什么准确测量⽆创⾎糖这么难 /
我们先来了解⼀下背景知识。⽬前有两种主要的有创⽅式来测量⾎糖含量，⼀种是我们在医院⾥抽取静
脉⾎，使⽤⽣化检测仪来检测静脉⾎中的葡萄糖含量，另外⼀种，是使⽤家⽤⾎糖仪，测量指尖⽑细⾎管中的⾎液，利⽤电化学⽅法测量其葡萄糖含量。⼤家注意，⽑细⾎管中的⾎糖含量并不等于静脉⾎中的⾎糖含量，家⽤⾎糖仪通过⾃我矫正的⽅式，来降低其中的误差，所以我们在家⾥测量的⽑细⾎管的⾎糖含量，和在医院中测量的静脉⾎的⾎糖含量差异是可以接受的。⽽⽆创⾎糖，是⽆法通过与⾎液直接产⽣化学反应来测量⾎糖的，均是通过间接的⽅式，计算出⾎糖含量。因此，理论上，⽆论⽆创⾎糖仪测得有多准，也不太可能替代传统的直接测量⽅法。 接下来，再来分析⽆创测量⾎糖的难度在哪⾥，我们可以通过对⽐⽆创测量⾎氧含量及⾎糖含量这两个指标的异同来进⾏剖析。⼤家平时应该都测过或⾄少看过别⼈测量⾎氧含量，将测试⼈⼿指上夹上⼀个夹⼦似的传感器，准确的检测结果容易便可以得出，这是为什么呢？
主要有以下⼏点原因：
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⾎氧含量是通过检测⼈体⾎液中载有氧⽓的⾎红蛋⽩与没有载有氧⽓的⾎红蛋⽩的⽐例计算出来的，这两种⾎红蛋⽩的颜⾊并不⼀样，很容易区分；
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⾎红蛋⽩只存在于⾎管中，并且在⾎管中有规律的进⾏体内循环，容易被检测到；
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正常⼈的⾎液中，⾎红蛋⽩含量⾮常之⾼，达到14%，即每100ml⾎液就有14g的⾎红蛋⽩。
我们再对⽐看看⾎液中的葡萄糖⼜有哪些特点：
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⾎糖在可见光波段是没有颜⾊的，不容易分辨;
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糖在体内的分布并不集中于⾎管当中，其分布在细胞内、细胞外，⾎管内，并且每个组织中的葡萄糖含量都还不⼀样，因此，单单检测⾎管中的葡萄糖含量会被其他组织中的⾎糖所⼲扰，更甚，⾎糖的浓度还会随着⾝体的状态进⾏变化；
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葡萄糖在⾎液中的浓度⾮常低，同样的100ml⾎液，有14g红细胞，⽽⾎糖仅有0.1g，低⾎糖发⽣时，
⾎糖含量能降低到正常值的⼀半；
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⾎糖和体内的许多其他化合物的化学结构是类似的，某些化合物在⾎液中还会与⾎糖相结合，⽐如⽩蛋⽩，这将会⼲扰⾎糖的检测值。
相信通过对⽐，⼤家已经可以看出⽆创连续⾎糖监测在技术上得到真正的实现是⾮常复杂的了，需要⾼⽔准的多学科团队配合进⾏研发。
/ ⽆创⾎糖监测技术路线分析与对⽐/
mvr蒸发浓缩
⾸先来了解⼀下光谱学的基本原理，请看上图，光波拥有不同的波长，我们平时熟识的⽆线电波、微波、红外线、可见光、紫外线、软X射线、硬X射线、伽马射线其波长是递减的，频率和单光⼦的能量是逐渐递增的。
⽽光谱技术，就是通过测量⼀种物质与各种不同波长光波间的互动关系，来测量该种物质的浓度。物质在和不同波长的光，进⾏反应的过程中，有可能会吸收它，可能会反射它，也有可能吸收后发出不同波长的光，每个物质的光谱特性都有所不⼀样，那么我们通过研究某⼀个物质在不同波长下的反应特性，就可以得到它在某⼀波段光波下的特异性光谱特征。通过发射特定波长的光波，再利⽤传感器接收反射回来的光波，对⽐某⼀物质的特异性光谱，我们就可以测量到该物质的含量了。
光谱技术是⽆创⾎糖测量中常⽤的⼀种技术。其中，葡萄糖在近红外（600nm-2500nm）和中红外（2500nm-
16000nm）照射下的光谱特征最为明显，⽽这两个波段下的光波是⽆法穿透⼈体的⼤部分组织的，因此，我们通常通过测量组织反射回来的光波光谱，⽽不是穿透组织的光波光谱来测量⼈体内的⾎糖含量。
近红外的优势是其组织穿透⼒强于中红外，缺点是葡萄糖对近红外的光谱特异性没有中红外强，中红外被誉为光谱中
的“指纹”，特异性强，但由于中红外对发射装置要求⾼，⽽且基本不能穿透⼈体组织，所以中红外⽬前在⽆创⾎糖监测领域没有过多进展，⽽近红外⽬前则是⽆创⾎糖监测领域探索最多的技术路线之⼀。立体剪裁
接下来，需要介绍⼀下在近红外技术路线下，进⾏⽆创⾎糖监测仪研发时会遇到的常见困难：
1）传感器接收回来的、与⾎糖相关的光谱信号强度较弱；
2）组织中有很多其他⼲扰因素，会产⽣与葡萄糖类似的近红外光谱，对葡萄糖的检测精度造成影响。为了提⾼精度，研发⼈员需要通过复杂的数学运算，控制不同的变量，这些不同的变量包括但不限于⾎液脱⽔程度、温度、光源射⼊⾓度、光射⼊的具体位置、光在组织内穿透的深度、⾎液中的其他化学结构与⾎糖类似的化合物、⼈体电化学平衡状态、⽪肤压⼒等；
3）近红外的⾎糖测量结果很难与现有标准进⾏⽐较。⼈体中⽑细⾎管、组织间隙中、静脉中的葡萄糖都会对近红外产⽣特异性的吸收光谱，由于组织间隙中的葡萄糖浓度更⾼，其近红外光谱的信号最强，所以，⽬前⽤近红外测量出的⾎
安全带包糖浓度，⼤部分是组织间隙中的⾎糖贡献的，⽽现有的家⽤⾎糖仪测量的是⽑细⾎管⾎糖浓度，医院通过⽣化分析仪测量的是静脉中的⾎糖浓度，这三者⽐较起来，相互都存在差异。
在近红外光谱技术路线上，我们到⽬前获得了CE认证的两家公司，分别是：
1）Biocontrol Technology公司利⽤近红外光谱技术研发的Diasense，虽然成功拿到了CE认证，但其1994年在FDA 的510（k）审核当中没有成功通过。
Diasense⽆创⾎糖仪转向节主销
2）中国上市公司京东⽅近期投资的以⾊列⽆创⾎糖检测公司CNOGA的产品同样也获得了CE认证，其在2008-2012年间进⾏了临床试验，设备通过四个LED光源，发送波长600-1150纳⽶的光谱通过⼿指，在光通过⼈体组织的时候，有些被吸收⽽改变颜⾊。影像部件会及时检测出那些改变颜⾊的信号。通过处理器，和CNOGA的专利算法，对多达680亿个⾊彩组合进⾏分析。公司最新估值2.17亿美元。
CNOGA⽆创⾎糖仪
另外，Samsung Fine Chemicals公司的Glucontrol GC 300也为近红外式便携式检测仪。
技术路线⼆：拉曼光谱
技术原理
通过可见光及近红外光照射组织，获取与⼊射光频率不同的散射光谱，从⽽进⾏分析以得到分⼦振动、转动⽅⾯信息。⽬前MIT有团队在实验中显⽰了该光谱与⾎糖拥有良好的相关系。
案例
美国MediSensors公司的C8⾎糖仪采⽤拉曼光谱法连续测量⾎糖，于2012年成功获得CE认证，该设备⽤⼀根腰带紧贴⽪肤束在腰间，⼯作时仪器将⼀束单⾊光照射⽪肤，并检测返回的频谱，融资1900万美元，其投资⽅包括GE，融资后不久，CEO和CTO相继离开公司。
MediSensors C8
防潮密闭门技术路线三：经⽪透析技术
案例1
Cygnus GlucoWatch
美国的加州的Cygnus公司采⽤的就是此类技术，其也是⽬前为⽌美国FDA通过的唯⼀⼀款⽆创⾎糖检测仪，2001年通过FDA。他的产品GlucoWatch是⼀款⼿表式的检测设备，通过给⽪肤施加微弱的电流，将葡萄糖从⽪肤下提取出来，进⾏检测。⾎糖仪的背⾯通过⼀层凝胶垫与⼈体⽪肤接触。凝胶中有两个电极，使⽤时电路接通，产⽣⼀股微电流通过⼈体的⽪肤。⽪肤中的带电离⼦在电流作⽤下分别向正负两个电极运动，⽽组织液中的葡萄糖分⼦会被带电离⼦“裹夹”着⼀起运动，进⼊凝胶。⼿表打棉机
式⾎糖仪通过测量葡萄糖分⼦与凝胶中⼀种酶（葡萄糖氧化酶）的反应程度，就可以计算出当前的⾎糖⽔平，测量结果在“⼿表”屏幕上显⽰出来。
这条技术路线存在以下⼏点问题：
1. 把⾎糖提取出来的电流强度⾜以对⽪肤造成损伤；
2. 设备检测准确度并不⾼，FDA仅批准其为⾎糖监测的辅助设备，建议和其他主流⾎糖仪⼀起使⽤，该设备对低⾎糖患者并不能起到实质性的预警作⽤；
3. 从⽪下抽取⾎糖难度很⾼，因为⼈体本⾝是抑制如葡萄糖这样对⼈体代谢起重⼤作⽤的能量物质从⽪肤渗透出去的，因此，抽取葡萄糖本⾝，机体就会产⽣相关的连锁反应，从⽽让测到的葡萄糖含量不再准确。
事实上，该产品已经停⽌⽣产了，公司破产，随后被Animas并购，⽽Animas于2005年被强⽣收购。
案例2
Echo Symphony⽆创⾎糖仪
美国上市公司Echo Therapeutics（ECTE），Symphony⾎糖仪应⽤了⽪肤透析⽅式采集⽪下组织液
的连续监测葡萄糖的⽅法。基本原理是使⽤⼀个电动研磨头处理⽪肤表⾯，将⾓质层磨去，到达接近真⽪的程度，形成⼀个⼤约⼀⾓硬币⼤⼩的圆形。再利⽤⼀个电化学传感器装置，将⽪下组织液持续吸出来，测量其中的葡萄糖浓度。得到的数据以⽆线⽅式传输到电脑、显⽰屏或者智能⼿机。该产品可连续采集动态⾎糖数据，每个传感器探头使⽤寿命约24⼩时，主要针对住院患者使⽤。2013年，公司裁员30%，并叫停其产品在FDA的报证过程。
案例3
前段时间盛传的通过纹⾝来测量⾎糖也是⾛的这个技术路线。
通过纹⾝测量⾎糖
技术路线四：通过眼部测量，分为三种技术路线
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