顾鑫;邓盛齐;张亦斌;李楠;陶静;郑林
【摘 要】目的 制备在肠道内更稳定的可释放两次的雷贝拉唑钠.方法 用挤出滚圆法制备雷贝拉唑钠载药微丸丸芯并优化其处方及工艺.载药丸芯包裹隔离层后分别包裹两种肠溶层,制成雷贝拉唑钠肠溶微丸,混合后对释放度和稳定性进行测定.结果 载药丸芯处方为10％无水碳酸钠,10％甘露醇,20％雷贝拉唑钠,20％低取代羟丙基纤维素,40％微晶纤维素,以5％羟丙基甲基纤维素的水-乙醇(65:35,W/W)溶液为黏合剂.以欧巴代胃溶型包衣液为隔离层,增重8％,欧巴代肠溶型94系列和尤特奇S100包衣材料为肠溶层,增重15％和20％,得到的微丸含量为97％.混合微丸在pH6.8的磷酸盐缓冲液中60min释放度为40％,120min释放度为70％,在pH8.0的三羟甲基氨基甲烷缓冲液中60min释放度大于80％,且较为稳定.结论 成功制备了雷贝拉唑钠肠溶微丸,可在更稳定的pH环境下释放,并具有潜在的两次释放的特征. 【期刊名称】《中国抗生素杂志》凝胶珠
【年(卷),期】2016(041)012
【总页数】7页(P935-941)
杀螺剂
【关键词】雷贝拉唑钠;载药丸芯;肠溶微丸;两次释放
【作 者】顾鑫;邓盛齐;张亦斌;李楠;陶静;郑林
【作者单位】染料助剂成都抗生素创制工程技术研究中心,四川抗菌素工业研究所,成都大学,成都610052;成都抗生素创制工程技术研究中心,四川抗菌素工业研究所,成都大学,成都610052;成都抗生素创制工程技术研究中心,四川抗菌素工业研究所,成都大学,成都610052;成都抗生素创制工程技术研究中心,四川抗菌素工业研究所,成都大学,成都610052;成都抗生素创制工程技术研究中心,四川抗菌素工业研究所,成都大学,成都610052;成都抗生素创制工程技术研究中心,四川抗菌素工业研究所,成都大学,成都610052
【正文语种】中 文
【中图分类】R9
瑞利衰落雷贝拉唑(rabeprazole)属于质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)，主要用于胃溃疡
、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏(Zollinger-Ellison)综合征等的。雷贝拉唑由日本卫材公司(Eisai)研究开发，于1997—1998年在日本上市，商品名为波利特(Pariet)，由于其具有抑制胃酸分泌效果、药物相互作用小、重复给药后体内不产生蓄积、可抑制幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，HP)等优势而被广泛应用[1-2]。
目前应用的雷贝拉唑产品主要为雷贝拉唑的钠盐制剂。雷贝拉唑钠(rabeprazole sodium，RS)的结构如图1所示，由于其结构中含有亚磺酰基，在酸性甚至中性条件下易降解，因此目前上市产品以肠溶片剂、胶囊剂及注射剂为主。
但由于普通的雷贝拉唑钠肠溶片剂易导致“夜间酸突破”现象(正常使用PPIs后，在夜晚22时至次日8时之间，由于胃酸的分泌在夜间增多，胃内pH＜4.0且持续超过1h，从而引起不适症状)[3]，同时，雷贝拉唑钠在酸性甚至偏中性条件下不稳定，在pH6.8环境中易降解(表1)，而市售及在研究的雷贝拉唑钠肠溶片及微丸多为尤特奇L30D-55包衣，此材料在pH＞5.5时即可溶解并释放药物，因此对雷贝拉唑钠的稳定性会产生一定影响。而尤特奇S100为pH7.0以上溶解并释放药物，因此在体内释放环境下，其稳定性更优。
因此，本研究为了提高雷贝拉唑钠的稳定性及解决“夜间酸突破”的现象，参照北美武田公
司上市的右旋兰索拉唑双相控释胶囊(dexlansoprazole MR)[4]，通过包裹不同肠溶层的方法，将低pH敏感和高pH敏感的雷贝拉唑钠肠溶微丸按1:3的比例混合，使得一部分先在十二指肠及小肠前段pH较低的环境释放，率先缓解症状，另一部分在远端小肠等pH较高的环境下释放，一方面保证了雷贝拉唑钠的稳定，另一方面可以在夜间胃酸分泌高峰时第二次释放药物，防止发生“夜间酸突破”的现象。
Mini-250型多功能制丸包衣机(深圳市信宜特科技有限公司)，LC-20A高效液相谱仪(日本岛津株式会社)，ZRS-8G智能溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司)，FE20实验室pH计(梅特勒-托利多国际股份有限公司)，ZNCL-GS磁力搅拌器(郑州汇成科工贸有限公司)，AE200分析天平(梅特勒-托利多国际股份有限公司)，AS3120超声波清洗器(天津奥特赛恩斯仪器有限公司)。 雷贝拉唑钠(济南宏方德医药科技有限公司，批号：20150526，20150701)，微晶纤维素(MCC，安徽山河药用辅料股份有限公司)，甘露醇(广州市升彤贸易有限公司)，低取代羟丙基纤维素(L-HPC，日本曹达株式会社)、粉状纤维素(PC，德国瑞登梅尔)，无水碳酸钠(Na2CO3，天津市博迪化工有限公司)，淀粉(成都恒信淀粉有限公司)，羟丙甲纤维素(HP
MC E5，上海卡乐康包衣技术有限公司)，欧巴代胃溶型及肠溶型94系列(上海卡乐康包衣技术有限公司)，尤特奇S 100(德国赢创)，滑石粉(Talc，广西龙胜华美滑石开发有限公司)，柠檬酸三乙酯(TEC，阿拉丁试剂)，三羟甲基氨基甲烷(THAM)、磷酸钠、盐酸(成都市科龙化工试剂厂)。
2.1 含量测定方法
2.1.1 谱条件
谱柱：Diamonsil C18谱柱(4.6mm×200mm，5μm)；流动相：0.015mol/L 磷酸氢二钠(磷酸调节pH至6.0)-乙腈(65:35)；流速：1.0mL/min；检测波长：290nm；柱温：30℃；进样量：10μL，自动进样。
2.1.2 线性及精密度试验
精密称量RS原料药25mg，分别配制成含有RS的浓度为0.5和1mg/mL的储备液，用溶剂稀释成浓度分别为25、50、75、100、125和150μg/mL的溶液，按照“2.1.1”项下条件进行测定，记录峰面积。以峰面积(A)和浓度(c)进行线性回归，得回归方程为A=19108c-6905.7，
R2=0.9998。
同上配制RS的浓度为75、100和125μg/mL的溶液，每个浓度连续进样5次，记录峰面积，得到日内RSD分别为0.78%，0.46%和0.66%。
2.1.3 测定方法
参照《中国药典》2015版二部中雷贝拉唑钠肠溶胶囊的含量测定方法[5]，取RS的载药丸芯或包衣微丸，相当于含RS25mg，置于25mL容量瓶中，倒入20mL 0.05mol/L NaOH-乙腈(60:40)的溶剂，超声使微丸破碎，冷却后加溶剂溶解并稀释至刻度；3000r/min离心5～10min，用移液管精密量取上清液1.00mL置于10mL容量瓶中，加溶剂定容，注射器吸取溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤后，将续滤液注入进样瓶中，作为供试液。精密称定RS原料药25mg，置于25mL容量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，用移液管精密量取1mL置于10mL容量瓶中，加溶剂定容，注射器吸取溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤后，将续滤液注入进样瓶中，作为对照品溶液。按照“2.1.1”项下条件进行测定，记录峰面积，外标法计算含量。
2.2 肠溶微丸耐酸力测定
参照《中国药典》2015版二部中雷贝拉唑钠肠溶胶囊的耐酸力测定方法，取RS肠溶微丸150mg，按照溶出度测定法(通则0931第二法)，以0.lmol/L盐酸溶液700mL为溶出介质，温度37℃，转速100r/min，120min后，取出小丸，用水迅速洗去残余酸液，按照“2.1”项下方法测定含量。
2.3 释放度测定方法
2.3.1 pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放度
参照《中国药典》2015版二部中雷贝拉唑钠肠溶胶囊的溶出度测定方法，称取RS肠溶微丸500mg，以0.1mol/L盐酸溶液750mL为溶出介质，温度为37℃，转速为100r/min，120min后，随即在操作容器中加人37℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250mL，用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，转速不变，分别在5、10、15、30、45、60、90、120和150min后，取溶液经0.45μm滤膜滤过，精密量取续滤液3.00mL，加入到含有1.00mL的0.5mol/L氢氧化钠溶液的西林瓶中，摇匀，滤过后作为供试品溶液；另精密称RS原料药25mg，置25mL容量瓶中，用0.5mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，精密量取3.00mL置10mL容量瓶中，0.5mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，精密量取1mL，加入磷酸盐缓冲液
3mL，摇匀后滤过，作为对照品溶液。载药丸芯则直接在900mL pH6.8磷酸盐缓冲液中进行释放度测定。按照“2.1”项下方法计算释放度。
2.3.2 pH8.0 THAM缓冲液中的释放度
参照《中国药典》2015版二部中雷贝拉唑钠肠溶胶囊的溶出度测定方法，称取RS肠溶微丸500mg，以0.1mol/L盐酸溶液700mL为溶出介质，温度为37℃，转速为100r/min，120min后，随即在操作容器中加入37℃的0.6mol/L THAM溶液300mL，用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，温度转速不变，分别在5、10、15、30、45、60和90min后，取溶液经0.45μm滤膜滤过，精密量取续滤液3.00mL，加入到含有1mL的0.5mol/L氢氧化钠溶液的西林瓶中，摇匀，滤过后作为供试品溶液；另精密称取RS原料药25mg，置25mL容量瓶中，用0.5mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，之后精密量取3.00mL置10mL容量瓶中，0.5mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，精密量取1.00mL，加入THAM缓冲液3mL，摇匀后滤过，作为对照品溶液。载药丸芯则直接在900mL pH8.0 THAM缓冲液中进行释放度测定。按照“2.1”项下方法，计算释放度。
2.4 载药丸芯制备工艺筛选
挤出滚圆法制备微丸需要先将软材通过筛板挤出成条状物，之后置于滚圆桶内经过高速转动使条状物打断，形成直径与长度相当的短圆柱形，并在转动过程中相互摩擦挤压形成微丸[如图2(A)所示]，涉及到的主要工艺参数为挤出转速、滚圆转速和时间、干燥温度和时间。
2.4.1 挤出转速
挤出转速决定了挤出条状物的密度及均一度。当挤出转速过小时，挤出时间过长，软材中的水分及有机溶剂损失增加；而挤出转速过大又会导致挤出的条状物密度不均且表面粗糙，此两种情况均会影响微丸收率及圆整度[6]。按“2.5.1”项下操作方式对处方1进行试验，初步确认挤出转速为25～35r/min。
2.4.2 滚圆转速和时间
石墨垫
滚圆转速和时间是挤出滚圆操作过程中最重要的参数，对微丸的收率及圆整度有着很大的影响。当滚圆转速过低，挤出的条状物无法被甩断，导致产品中哑铃型和双球形微丸增多(图2B)；滚圆转速过高时，又容易将条状物甩碎，造成大量损失甚至导致条状物皆碎为粉末。按“2.5.1”项下操作方式对处方1进行试验，初步确定滚圆转速为1400～1700r/ min。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议