康传真;程晓杰;陈西广
【摘 要】壳聚糖基温度敏感性水凝胶具有原位成胶的特点,广泛应用于组织工程修复和药物释放载体的研究中.近年来围绕壳聚糖及其衍生物温敏水凝胶的研究逐年增多,本文综述了近年来壳聚糖基温敏水凝胶的研究进展及其应用. 【期刊名称】《天然产物研究与开发》
【年(卷),期】2010(022)005数据监控
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【总页数】9页(P919-927)
【关键词】壳聚糖;甘油磷酸盐;温敏水凝胶;药物释放载体;组织工程蚀刻工艺
【作 者】康传真;程晓杰;陈西广
【作者单位】中国海洋大学海洋生命学院,青岛,266003;中国海洋大学海洋生命学院,青岛,266003;中国海洋大学海洋生命学院,青岛,266003
【正文语种】中 文
【中图分类】R944.1+5
温度敏感水凝胶能够感受外界环境温度的变化而发生溶胶-凝胶转变或者可逆体积转变,广泛应用于组织工程、药物释放系统等的研究。可用于制备温敏水凝胶的材料已发现很多种,如:聚-N-异丙基丙烯酰胺(PN IPAM)、泊洛沙姆 (Poloxamer)、聚丙烯酸(PAA)、聚丙烯酰胺(PAAm)等合成高聚物,以及纤维素及其衍生物[1,2]、壳聚糖及其衍生物等天然高聚物。本文就近年来有关壳聚糖及其衍生物所形成的温度敏感性水凝胶以及其应用的研究情况进行综述和讨论,文中所涉及的壳聚糖类温敏水凝胶均是指在低温条件下保持可流动性液态而在高温条件下会自发交联形成不可流动的半固体状的水凝胶[3]。这种具有热致成胶特性的温敏水凝胶,制备条件温和,相变温度与人体体温接近甚至低于人的体温,具有良好的生物相容性和生物可降解性,因而在组织工程和药物缓释载体等方面具有极大的应用潜力,已经引起人们的广泛关注,相关的研究报道也在逐年增多。
壳聚糖 (chitosan,CS)为聚阳离子多糖,具有良好的组织相容性、生物可降解性和黏膜粘附性,在医学、生物学领域得到了深入的研究和广泛的应用。CS分子链上的羟基 (-OH)、氨基 (-NH2)和 N-乙酰氨基之间形成的分子内和分子间氢键,以及其分子的立体规整性,使其在多数有机溶剂、水、碱中难以溶解,但是在稀酸溶液中,-NH2被质子化为破坏了分子内部的氢键和立体规整性,-OH与水分子发生水合作用,导致了 CS分子膨胀而溶解。调节溶液 pH至碱性时,CS分子就会立即絮凝沉淀。甘油磷酸盐 (Glycerophosphate,GP)为强碱弱酸盐,低温条件下弱碱性的 GP溶液中和 CS溶液至 pH 6.5以上,和磷酸基团静电结合,CS分子之间的静电斥力降低;另外 GP是一种多羟基化合物,多羟基化合物能够保护蛋白质等大分子物质的水合状态,促进其在水中的溶解[4],因此即使中性 pH条件下 CS也不会发生絮凝。随着温度的升高,体系中氢键作用力减弱,CS分子之间的疏水相互作用迅速增强,CS分子相互聚集交联,体系由流动的溶胶转变为半固体状的凝胶[5,10.13-15]。 2000年,Chenite等[5-8]最先报道了这种 CS/GP温敏凝胶体系的制备,即 0.2 g CS溶于 9 mL的 0.1 mol/L稀盐酸溶液中,冰浴条件下将 GP溶液(56%, M/V)滴加到 CS的盐酸溶液中。继续冰浴搅拌充分混合,将其置于 37℃环境下即可迅速凝固为半固体状水凝胶。
1.1 壳聚糖材料对成胶性能的影响
脱乙酰度和相对分子质量是 CS的两项主要的性能指标,它们对 CS许多性质都有影响,例如
这两项指标都明显影响 CS的溶解性能:相对分子质量小于 8 kDa的 CS可以直接溶于水而不需借助酸的作用。而随着分子量的增大,分子内和分子间会形成更多氢键,同时分子更易于缠绕在一起,CS水溶性变差,即使在酸溶液中也难以溶解;脱乙酰度越高CS分子中的氨基质子化程度越高,水溶性越好。研究结果发现分子量、脱乙酰度对壳聚糖成胶效果有显著影响。
Ruel-Garie′py等[6]发现随着 CS脱乙酰度的增大,其成胶温度呈降低趋势;脱乙酰度为 92%时样品成胶温度下降为 27℃。我研究室的周惠云等[9]研究了 CS分子量高低和脱乙酰度大小与其成胶性能的关系。37℃条件下,分子量大于 1130 kDa的CS所制备的 CS/GP体系的旋转粘度随保温时间的延长而增大,分子量为 1360 kDa时体系旋转粘度增长最快;脱乙酰度为 75.4%时体系的旋转粘度增长最快,而其他脱乙酰度时体系旋转粘度则无明显变化。
1.2 甘油磷酸盐对成胶性能的影响
甘油磷酸盐具有两种异构体:α-甘油磷酸盐和β-甘油磷酸盐 [Fig.1]。α-甘油磷酸盐是线性分子结构,β-甘油磷酸盐为非线性分子结构,两者在体系内部引起的空间位阻不同,因此对壳聚糖成胶速度有明显影响。
Zhou和Wu等[9,10]分别研究了两种甘油磷酸盐(β-甘油磷酸盐和α,β-甘油磷酸盐混合物)对于成胶性能的影响,研究表明α,β-较β-具有更快的成胶速度。Wu等研究发现 CS和 GP浓度相同的条件下,α,β-制备的水凝胶成胶时间为 14 min,而β-则为33 min。这是因为α,β-中的α-为线性分子结构,其形成的空间位阻较β-的要小,体系中的 CS分子间的疏水相互作用更易于形成。耐热钢焊接
1.3 不同酸溶剂对成胶性能的影响
CS不溶于水和碱溶液,可溶于大多数有机酸溶液,以及稀的盐酸、硝酸等无机酸溶液,不溶于稀的硫酸、磷酸。不同酸配制的CS溶液的pH、粘度以及稳定性等存在差异[11],使用不同酸溶解 CS之后所制备的溶胶的成胶性能也有差异。
我研究室的赵庆升等[12]研究了 CS在不同稀酸溶剂中的溶解性,并考察了不同酸溶解的 CS的成胶性能。研究发现所有单价酸 (包括甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、乳酸、硝酸、盐酸和)配制的 CS溶液,加入 GP后均可在 2～5 min内成胶,而二价酸(包括硫酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸)和三价酸 (包括磷酸和柠檬酸)则均不能成胶。原因可能在于多价酸溶解 CS时需用更多的 GP中和剩余的酸,而 GP浓度过高时导致 CS的沉淀
析出,因而无法成胶。以上几种羧酸的成胶时间无明显区别,均为 2 min,而则稍长,为 3 min。扫描电镜结果显示除以乳酸为溶剂制备的水凝胶内部呈明显的絮凝聚集结构外[Fig.2-f],其他各种水凝胶均为多孔分枝状结构[Fig.2],孔径大小因酸的种类而异,羧酸的烃链越长,孔径越大。
CS分子的单糖残基上有三个活性基团:分别是C2-NH2、C6-OH和 C3-OH。在-NH2和-OH上能发生接枝反应,生成一系列 CS衍生物 (如酯化反应、醚化反应等),从而制备得到溶解性能更好或具有其他特殊性能的 CS衍生物,其中有些衍生物水凝胶在温敏方面的研究已经被报道。
2.1 壳聚糖季铵盐温敏水凝胶
Wu等[10]利用失水甘油基三甲基氯化铵 (GTMAC)和 CS反应,制备了水溶性的季铵化衍生物N-(2-羟基)丙基-3-甲基氯化铵壳聚糖 (HTCC)[Fig. 3]。研究发现,HTCC溶液与 GP溶液共混后的体系(HTCC/GP)同样具有类似 CS/GP的温敏特性,即在低温或室温保持溶液状态,而在37℃或更高温度条件下发生凝胶化。与 CS/GP水凝胶相比,HTCC/ GP水凝胶呈现透明态,对环境的 pH更加敏感。
热风锅炉本研究室的吉秋霞等[38]制备了温敏性更好的CS/HTCC/GP温敏水凝胶,通过调节体系内 CS和HTCC的比例,能够调节成胶温度到 25℃。
2.2 羟丁基壳聚糖温敏水凝胶
羟丁基壳聚糖 (HBC)的制备是在 CS上的-NH2、C6-OH或 C3-OH上引入羟丁基基团制备的衍生物,羟丁基结合到 CS上赋予 CS良好的水溶性。Dang等[16]发现 HBC水溶液同样具有温敏特性,其成胶温度低于人体正常温度,取代度为 1.33%、 1.75%、1.96%时成胶温度分别为 29、18、13℃;且成胶速度更快,如浓度为 3.8%的 HBC水溶液在37℃下成胶时间小于 60 s。这种凝胶的机械性能良好,能用镊子直接钳起。而低温条件下,该凝胶又可重新转变为可流动状态。
虚拟架子鼓3.1 壳聚糖/聚乙烯醇/碳酸氢钠温敏水凝胶
低温条件下,在 CS酸溶液中滴加碳酸氢钠和聚乙烯醇(PVA)的混合溶液,制备得到的 CS/PVA/ NaHCO3的混合物溶液,同样具有温敏性。Tang等[17]制备了这样的共混温敏水凝胶,具体的制备方法是:低温条件下将预先配置好的 PVA和碳酸氢钠的混合液滴加到 CS盐酸
溶液(2%,w/v)中,得到均质、透明、低温可流动的 CS/PVA/NaHCO3共混溶液,37℃条件下放置 30 min即可转变为半固体状水凝胶。成胶机理如图 4所示:
NaHCO3是强碱弱酸盐,其水溶液中呈弱碱性,能够中和 CS溶液至中性.低温条件下,PVA作为多羟基化合物能够保护 CS在中性条件下保持溶解状态,。当环境温度升高到 37℃时,体系内部的氢键作用力减弱,CS分子周围结合的水分子丢失,疏水片段暴露出来,CS分子因疏水相互作用而结合,体系转变为凝胶。在成胶过程中,疏水相互作用是主导作用力。随着 PVA含量百分比的增大,共混溶液的成胶温度和成胶时间都会增大,这是因为,PVA含量越大,亲水性越强,体系中氢键作用力越大,成胶时克服氢键所需能量越大。
3.2 壳聚糖季铵盐/聚乙二醇/甘油磷酸盐温敏水凝胶
Wu等[18]制备了壳聚糖季铵盐 (HTCC),聚乙二醇 (PEG)和少量α,β-GP的混合物,证明该混合物具有良好的温敏性,室温下呈液态,而 37℃环境下数分钟转变为凝胶。α,β-GP的加入能调节体系pH至中性,并与 CS分子上的-NH3+发生静电结合,降低HTCC分子间的静电斥力。PEG分子两端的羟基,同 CS分子上的氨基和羟基形成氢键,促进 CS分子间的交联作用;相同分子量的甲氧基聚乙二醇(MPEG)替代 PEG则不能成胶,表明 PEG分子两端的羟基对于成
胶的必要性。低分子量 PEG对于成胶的促进效果不如高分子量 PEG,这是因为小分子量的 PEG水溶性更好,亲水性更强,与水分子之间的氢键更加紧密,成胶时克服氢键作用而消耗的能量更大,阻碍凝胶形成。
Wu等还研究了该温敏系统作为鼻腔药物缓释系统的可行性,包埋亲水性的大分子药物胰岛素作为模型药物,室温下将其滴加到小鼠鼻腔中,能够良好的吸附在鼻粘膜上,形成凝胶,并能抵抗鼻腔内粘膜纤毛的清除作用,保证药物缓慢稳定的释放,促进亲水性的大分子药物的吸收。
接枝共聚物是在一种大分子均聚物链上进行接枝,连接上另外一种均聚物大分子,所获得的接枝共聚物保留原有分子的一些性质,同时又被赋予新的理化特性。
4.1 壳聚糖-聚-N-异丙基丙烯酰胺接枝共聚物(CS-g-PN IPAM)温敏水凝胶
Cho等、Chen等[19,20]分别制备了 CS水溶性接枝共聚物 CS-g-PN IPAM,用于制备温敏水凝胶。Chen等首先合成了带有羧基末端的聚-N-异丙基丙烯酰胺分子 (PN IPAM),以 CS分子作为骨架,利用羧基和氨基分子之间反应生成酰胺键,将 PN IPAM连接到 CS分子骨架上,
制备得到梳状的接枝共聚物(CS-g-PN IPAM,CPN)[Fig.5]。与 CS相比,该接枝共聚物具有更好的可逆的温敏性,其成胶温度为30℃。扫描电镜观察该凝胶内部具有多孔的三维结构,孔径为 10～40μm。
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