·论著·《中国产前诊断杂志（电子版）》
２０２０年第１２卷第３期（围）妊娠期ＨＰＶ
汪安石 黄演林 刘畅 王逾男 杜丽 熊盈 赵馨 吴菁 骆明勇 张畅斌（广东省妇幼保健院医学遗传中心，广东广州
５１１４００）【摘要】 目的 评估（围）妊娠期人乳头瘤病毒（ｈｕｍａｎｐａｐ
ｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ，ＨＰＶ）疫苗接种对后代出生缺陷发生风险的影响。方法 通过检索ＰｕｂＭｅｄ数据库、ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ数据库、中国知网数据库和万方数据库，系统性收集（围）妊娠期ＨＰＶ
疫苗接种对后代出生缺陷发生风险影响研究，检索时间均从建库至２０１９年１０月３１日。根据纳入及排除标准，由２ 名系统评价员独立地进行文献筛选及数据提取，应用ＲｅｖｉｅｗＭａｎａｇ
ｅｒ５．３软件进行荟萃分析。结果 ６项研究报告了（围）妊娠期四价ＨＰＶ疫苗接种与后代出生缺陷发生风险间的关联。荟萃分析结果显示，妊娠前４５天至妊娠结束期间接种四价ＨＰＶ疫苗并未增加出生缺陷发生风险（ＲＲ＝０．９４，９５％ＣＩ：０．６０ １．４８）；妊娠前４５天至末次月经（ｌａｓｔ
ｍｅｎｓｔｒｕａｌｐ
ｅｒｉｏｄ，ＬＭＰ）期间接种四价ＨＰＶ疫苗增加出生缺陷发生风险（ＲＲ＝１．３４，９５％ＣＩ：１．０１ １．７８
）；妊娠期间接种四价ＨＰＶ疫苗并未增加出生缺陷发生风险（ＲＲ＝１．１８，９５％ＣＩ：０．９２ １．５１）。一项研究报告了（围）妊娠期二价ＨＰＶ疫苗接种与后代出生缺陷发生风险间的关联。结果显示妊娠前４５
天至妊娠结束期间接种二价ＨＰＶ疫苗并未增加出生缺陷发生风险（ＲＲ＝０．９３，９５％ＣＩ：０．４９ １．７５
）。结论 （围）妊娠期二价／四价ＨＰＶ疫苗暴露不显著增加后代出生缺陷发生风险。【关键词】 乳头状瘤病毒疫苗；妊娠结局；出生缺陷【中图分类号】 Ｒ７１４．５３ 【文献标识码】
Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐ
ｄ．２０２０．０３．００６基金项目：广东省医学科学技术研究基金项目（Ａ２０１９３５８） 通信作者：刘畅，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｉｕｃｈａｎｇ３８６１＠ｇ
ｍａｉｌ．ｃｏｍ犅犻狉狋犺犱犲犳犲犮狋狊犪犳狋犲狉犺狌犿犪狀狆犪狆犻犾犾狅犿犪狏犻狉狌狊狏犪犮犮犻狀犪狋犻狅狀犻狀狆犲狉犻犮狅狀犮犲狆狋犻狅狀犪犾狆犲狉犻狅犱狅狉犱狌狉犻狀犵狆狉犲犵狀犪狀犮狔
犠犪狀犵犃狀狊犺犻，犎狌犪狀犵犢犪狀犾犻狀，犔犻狌犆犺犪狀犵 ，犠犪狀犵犢狌狀犪狀，犇狌犔犻，犡犻狅狀犵犢犻狀犵，犣犺犪狅犡犻狀，犠狌犑犻狀犵
，犔狌狅犕犻狀犵狔狅狀犵，犣犺犪狀犵犆犺犪狀犵
犫犻狀犌狌犪狀犵犱狅狀犵犠狅犿犲狀犪狀犱犆犺犻犾犱狉犲狀犎狅狊狆
犻狋犪犾，犌狌犪狀犵狕犺狅狌５１１４４２，犆犺犻狀犪犆狅狉狉犲狊狆狅狀犱犻狀犵犪狌狋犺狅狉：犔犻狌犆犺犪狀犵，犈 犿犪犻犾：犾犻狌犮犺犪狀犵３８６１＠犵
犿犪犻犾．犮狅犿【犃犫狊狋狉犪犮狋】 犗犫犼犲犮狋犻狏犲 Ｔｏａｓｓｅｓｓｗｈｅｔｈｅｒ
ｉｎａｄｖｅｒｔｅｎｔｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ（ＨＰＶ）ｖａｃｃｉｎｅｅｘｐｏｓｕｒｅｓｉｎｔｈｅｐｅｒｉｃｏｎｃｅｐｔｉｏｎａｌｐｅｒｉｏｄｏｒｄｕｒｉｎｇｐｒｅｇｎａｎｃｙ
ｗｅｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｓｆｏｒｂｉｒｔｈｄｅｆｅｃｔｓ．犕犲狋犺狅犱狊 ＡｓｅａｒｃｈｏｆＰｕｂＭｅｄ，ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ，ＣｈｉｎａＮａｔｉｏｎａｌＫｎｏｗｌｅｄｇｅＩｎｆｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（ＣＮＫＩ），ａｎｄＷａｎＦａｎｇｄａｔａｂａｓｅｓ（ｕｎｔｉｌＯｃｔｏｂｅｒ３１，２０１９）ｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄ．ＳｔｕｄｉｅｓｔｈａｔａｓｓｅｓｓｔｈｅｒｉｓｋｏｆｂｉｒｔｈｄｅｆｅｃｔｓｉｎＨＰＶｖａｃｃｉｎｅｅｘｐｏｓｅｄ／ｕｎｅｘｐｏｓｅｄｐｒｅｇｎａｎｃｉｅｓｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄ．Ｔｈｅｐ
ｏｏｌｅｄｒｅｌａｔｉｖｅｒｉｓｋ（ＲＲ）ｗａｓａｐｐｌｉｅｄｆｏｒｔｈｅｅｆｆｅｃｔｍｅａｓｕｒｅｏｆｔｈｅｓｔｕｄｙ
．ＲＲｓａｎｄ９５％ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ（ＣＩ）ｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄｗｈｅｎｔｈｅｐａｐｅｒｄｉｄｎｏｔｒｅｐｏｒｔｔｈｅｅｆｆｅｃｔ．Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｂｅｔｗｅｅｎｓｔｕｄｉｅｓｗａｓａｓｓｅｓｓｅｄｕｓｉｎｇ
ｔｈｅＣｏｃｈｒａｎｅ’ｓＱａｎｄ犐２ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．犚犲狊狌犾狋狊 Ｓｉｘｓｔｕｄｉｅｓｗｅｒｅｅｌｉｇｉｂｌｅａｎｄａｌｌｓｔｕｄｉｅｓｗｅｒｅｌｏｗｒｉｓｋｏｆｂｉａｓ．Ｍｅｔａ ａｎａｌｙｓｅｓｓｕｇｇｅｓｔｅｄｔｈａｔ４ｖＨＰＶｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｄｉｄｎｏｔｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｒｉｓｋｏｆｂｉｒｔｈｄｅｆｅｃｔｓｒｅｇａｒｄｌｅｓｓｏｆｅｘｐｏｓｕｒｅｐ
ｅｒｉｏｄｄｕｒｉｎｇ４５ｄａｙｓｂｅｆｏｒｅｌａｓｔｍｅｎｓｔｒｕａｌｐｅｒｉｏｄｏｒｐｒｅｇｎａｎｃｙ
：ＲＲ＝０．９４，９５％ＣＩ：０．６０ １．４８，ｏｒｄｕｒｉｎｇ４
３
《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２０年第１２卷第３期·论著· ｐｒｅｇｎａｎｃｙ：ＲＲ＝１．１８，９５％ＣＩ：０．９２ １．５１．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇＰｒｅ ４５ｄａｙｓｔｏＬＭＰｓｅｅｍｅｄｔｏ
ｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｒｉｓｋｏｆｂｉｒｔｈｄｅｆｅｃｔｓ：ＲＲ＝１．３４，９５％ＣＩ：１．０１ １．７８．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｉｔｉｓｓｕｇｇｅｓｔｅｄｔｈａｔ２ｖＨＰＶ
ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｄｉｄｎｏｔｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｒｉｓｋｏｆｂｉｒｔｈｄｅｆｅｃｔｓｗｈｅｎｅｘｐｏｓｕｒｅｐｅｒｉｏｄｄｕｒｉｎｇ４５ｄａｙｓｂｅｆｏｒｅｌａｓｔ
ｍｅｎｓｔｒｕａｌｐｅｒｉｏｄｏｒｐｒｅｇｎａｎｃｙ：ＲＲ＝０．９３，９５％ＣＩ：０．４９ １．７５．犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀 Ｉｎａｄｖｅｒｔｅｎｔｂｉｖａｌｅｎｔ／
ｑｕａｄｒｉｖａｌｅｎｔＨＰＶｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｐｒｅｇｎａｎｃｙｗａｓｎｏｔａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｇｒｅａｔｅｒｒｉｓｋｓｏｆｂｉｒｔｈ
ｄｅｆｅｃｔｓ．
【犓犲狔狑狅狉犱狊】 Ｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｖａｃｃｉｎｅ；Ｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅ；Ｂｉｒｔｈｄｅｆｅｃｔ
人乳头瘤病毒（ｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ，ＨＰＶ）是最常见的性传播病原体之一，其持续感染可导致子宫、阴道、肛门、阴茎、咽喉部的癌前病变和恶性病变［１，２］。许多国家已将预防性ＨＰＶ疫苗接种纳入国家免疫计划。国家食品药品监督管理局（ＴｈｅＣｈｉｎａＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＣＦＤＡ）批准二价ＨＰＶ疫苗的接种人为
９～２５岁的女性、四价疫苗为２０～４５岁女性、九价疫苗为１６～２６岁女性。而中国第六次人口普查数据显示，我国育龄女性的生育高峰期位于２０～３４岁［３］。可见，我国女性的生育年龄与ＣＦＤＡ建议的ＨＰＶ疫苗接种年龄有很大程度重叠，这意味着孕龄女性在接种ＨＰＶ疫苗期间或临近接种期可能发生计划外怀孕［４］。
由于孕妇及胎儿特殊的生理特点，其免疫状态、药物代谢过程、不良反应等情况均可能与一般人不同，因而孕妇用药及预防性免疫具有一定的特殊性［５］。目前，依据临床试验中意外怀孕数据和上市后监测结果，就ＨＰＶ疫苗接种期意外怀孕所做出的安全性评估能力十分有限，世界卫生组织及疫苗生产厂商均建议在妊娠期避免ＨＰＶ疫苗接种，但对妊娠期意外接种者也不建议进行干预［６］。（围）妊娠期接种ＨＰＶ疫苗的安全性是受到监管单位及广大受种者关注的重要问题，本研究汇总整理了关于（围）妊娠期ＨＰＶ疫苗接种对后代出生缺陷发生风险影响的数据资料，进行系统评价与荟萃分析，旨在为（围）妊娠期ＨＰＶ疫苗接种人的产前咨询提供依据。
１ 材料与方法
１．１ 数据纳入 根据系统评价与荟萃分析指南的首选报告项目（ＰｒｅｆｅｒｒｅｄＲｅｐｏｒｔｉｎｇＩｔｅｍｓｆｏｒＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗｓａｎｄＭｅｔａ Ａｎａｌｙｓｅｓ，ＰＲＩＳＭＡ）［７］进行文献综述。采用关键词或《医学主题词表》主题词：“ｈｕｍａｎｐａ
倒悬牵引床ｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｖａｃｃｉｎｅ”，“ＨＰＶｖａｃｃｉｎｅ”，“ｐｒｅｇｎａｎｃｙ”，“ｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅ”，“ｂｉｒｔｈｄｅｆｅｃｔ”或“人类乳头状瘤病毒疫苗”、“ＨＰＶ疫苗”、“妊娠”、“妊娠结局”、“出生缺陷”进行文献检索，检索数据库包括ＰｕｂＭｅｄ文献数据库、ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ数据库、中国知网和万方数据库，检索时限截至２０１９年１０月３１日。纳入标准：包含接种ＨＰＶ疫苗孕妇的原始数据；描述在末次月经前９０天至妊娠期间发生的疫苗暴露；包含妊娠结局结局的报告。排除标准：非英语或汉语研究；非对照研究；交叉重复研究。
１．２ 数据提取 数据由２名审查员使用标准化数据提取表独立提取，任何不一致处经协商一致或经第三名审查员协商解决。数据收集包括以下信息［８］：研究特征（研究设计、数据源、国家、年份）；受检者情况（研究人、样本量）；疫苗使用情况（ＨＰＶ疫苗类型和暴露时段）；对照组情况（包括混杂因素）；研究结果（包括研究结果确定及随访时间）。１．３ 偏倚风险评估 使用纽卡斯尔 渥太华质量评估量表（ＴｈｅＮｅｗｃａｓｔｌｅ ＯｔｔａｗａＳｃａｌｅ，ＮＯＳ）评估观察性研究的文献质量［８］。通过三大维度（研究人选择、可比性、暴露评价或结果评价）共８个条目对文献质量进行星级系统的半量化评估。并使用Ｊａｄａｄ量表［９］评估随机对照试验的文献质量，通过随机、双盲、失访等３个条目进行打分评价。本研究采用漏斗图评估文献的发表偏倚。
１．４ 统计学分析 采用ＲｅｖｉｅｗＭａｎａｇｅｒ５．３（ＣｏｃｈｒａｎｅＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ）统计软件对文献进行荟萃分析，采用ＣｏｃｈｒａｎｅＱ检验
和犐２统
５
３
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２０２０年第１２卷第３期计量对研究资料进行异质性检验，若Ｑ检验的犘＞０．１０，或犐２≤
５０％，则认为研究间不存在异质性，选择固定效应模型计算合并效应值；反之，则采用随机效应模型计算合并效应值。二分类变量采用相对危
险度（ｒｉｓｋｒａｔｉｏｎ，ＲＲ
）作为效应量指标，计量资料采用标准化均数差（ｍｅａｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ，ＭＤ），对其结局指标进行荟萃分析。各效应量均以９５％
置信区间（ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒａｌ，ＣＩ）表达，检验水准为０．０５。２
结果２．１ 文献检索结果
自动化监测如图１所示，系统搜索总共提供４９１篇文献，阅读题目和摘要后初筛文献５７
篇，排除８篇综述和１３
篇评论，阅读全文复筛后获得文献３６篇，最终纳入文献６篇。表１
总结了该系统评价中纳入研究的基本特征
。图１
文献筛选流程图表１
纳入研究的基本特征参考文献设计样本量（例）暴露组对照组组时段年龄（岁）分组暴露组（时段）
对照组访时长疫苗种类国家／地区数据质量［１０］回顾性队列研究１６６５６６６０２００６年１０月 ２０１３年１１
月未述及孕７～２２周接种者非孕期接种者未述及４ｖＨＰＶ疫苗丹麦高［１１］回顾性队列研究１１４３６８４３２００７年１月 ２０１３
年９月１３～２７①ＬＭＰ前后２周接种者②孕２～２８周接种者
ＬＭＰ前４～１８个月接种者未述及４ｖＨＰＶ疫苗美国高［１５］回顾性队列研究３４６４２１２００８
年９月 ２０１１年６月１５～２５①接种前３０天至接种后４５天妊娠者②
接种前３０天至接种后９０
天妊娠者末次疫苗接种后１２０天至１８个月后妊娠者未述及２ｖＨＰＶ疫苗英国高［１２］合并随
机对照研究１４４７１４２４未述及１４～４５孕前３０天内接种者接受安慰剂后妊娠者０．６～３．７
年４ｖＨＰＶ疫苗北美、拉美、欧洲、亚太地区高［１３］合并随机对照研究６２２５８６至２０１１年４月１５～２５①ＬＭＰ于接种前３０天至接种后４５天者②孕前６０天至全孕期暴露者
暴露期内接受对照疫苗或安慰剂者０～
９．４年２ｖＨＰＶ疫苗４０个国家高［１４］随机对照研究１５０３１５０３２００９年１月 ２０１６年９月２０～４５接种后妊娠者接受安慰剂后妊娠者９０个月４ｖＨＰＶ疫苗中国大陆高 注： 末次月经（ｌａｓｔｍｅｎｓｔｒｕａｌｐ
ｅｒｉｏｄ，ＬＭＰ）２．２ 文献质量评价
采用ＮＯＳ对纳入研究的偏倚风险进行评估。质量评估涉及８个方面：暴露队列的代表性、非暴露队列的选择、暴露的确定、研究开始时没有出现感兴趣的结果、
基于设计或分析的队列可比性、结果评估、随访持续时间、队列随访充分性。系统评价中纳入的随机对照试验的方法学质
量使用Ｊａｄａｄ
量表进行评估，以确定每项研究中的偏倚风险。该量表包含描述随机性、盲法设置性和退出与失访等３
个项目。２．３
（围）妊娠期ＨＰＶ疫苗接种与后代出生缺陷发生风险
２．３．１
（围）妊娠期四价ＨＰＶ疫苗接种与后代出生缺陷发生风险
阿尔玛蓝６项研究［１０ １４］报告了（围）妊娠期四价ＨＰＶ疫苗接种与后代出生缺陷发生风险间的关联。根据（围）妊娠期内ＨＰＶ疫苗暴露的不同时间窗进行荟萃分析。①
妊娠前４５天至妊娠结束期间暴露组各研究间无明显异质性（犐２＝０％，犘＝
０．６３），荟萃分析结果显示试验组妊娠前４５
天至妊６
３
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２０２０年第１２卷第３期·论著·
娠结束期间接种四价ＨＰＶ疫苗并未增加出生缺陷发生风险（犚犚＝０．９４，９５％ＣＩ：０．６０ １．４８）；②
妊娠前４５天至ＬＭＰ期间暴露组各研究间无明显异质性（犐２＝０％，犘＝０．７４），荟萃分析结果显示试验组妊娠前４５天至ＬＭＰ期间接种四价ＨＰＶ疫苗增加出生缺陷发生风险（ＲＲ＝１．３４，９５％ＣＩ：１．０１ １．７８）；③
妊娠期间暴露组各研究间无明显异质性（犐２＝０％，犘＝０．９５），荟萃分析结果显示试验组妊娠期间接种四价ＨＰＶ疫苗并未增加出生缺陷发生风险（ＲＲ＝１．１８，９５％ＣＩ：０．９２ １．５１）（表２、图２）。２．３．２
（围）妊娠期二价ＨＰＶ疫苗暴露与后代出生缺陷发生风险
仅１项研究［１５］报告了（围）妊娠期二价ＨＰＶ晶闸管调压器
疫苗接种与后代出生缺陷发生风险间的关联［１３］。该研究中，妊娠前４５天至妊娠结束期间接种
二价ＨＰＶ疫苗并未增加出生缺陷发生风险（ＲＲ＝０．９３，９５％ＣＩ：０．４９ １．７５）（表２
）。表２ （围）妊娠期ＨＰＶ疫苗暴露与出生缺陷发生风险的相关性研究疫苗种类暴露窗口研究
数量
（项
）疫苗暴露组（例）总例数出生缺陷例数对照组
（例）
总例数
出生缺陷例数犚犚９５％ＣＩ
犐
２４狏ＨＰＶ妊娠前４５天至妊娠结束２１２２３２７７４２９１３８０．９４１．６０ １．４８０．０妊娠前４５天至ＬＭＰ２２９５０１０６２９２７７８１．３４１．０１ １．７８０．０妊娠自由落体运动实验
期间２２２０７７６１３５０３３４０１．１８０．９２ １．５１０．０２
狏ＨＰＶ妊娠前４５天至妊娠结束１３４６１６４２１
２１０．９３０．４９ １．７５－
图２
（围）妊娠期ＨＰＶ疫苗接种对后代出生缺陷发生风险的评估３
讨论二价ＨＰＶ疫苗（ＣｅｒｖａｒｉｘＴＭ，商品名：希瑞适／卉妍康）、四价ＨＰＶ疫苗（Ｇａｒｄａｓｉｌ○Ｒ，商品名：加德西／佳达）和九价ＨＰＶ疫苗（Ｇａｒｄａｓｉｌ９○Ｒ，Ｍｅｒｃｋ＆
Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）均为非感染性重组疫苗，是由重组ＨＰＶＬ１衣壳蛋白制备的病毒样颗粒组成，不含ＨＰＶ
基因组ＤＮＡ。但由于ＨＰＶ
疫苗中含有佐剂，在考虑（围）妊娠期ＨＰＶ
疫苗接种对后代出生缺陷发生风险的影响时，除应考虑ＨＰＶ
重组疫苗外，仍需考虑佐剂对胎儿的安全性［１６］。四价和九价ＨＰＶ
疫苗含非晶形羟基磷酸铝硫酸盐佐剂，该佐剂存在于美国
默沙东公司生产的可用于孕妇的ＨＡＶ疫苗、ＨＢＶ疫苗和Ｂ
型流感嗜血杆菌结合疫苗中，被认为是对７
３
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２０２０年第１２卷第３
期图３
通过漏斗图评估纳入文献的发表偏倚孕妇和胎儿安全的佐剂［１５］。而二价ＨＰＶ疫苗中含有一种新的佐剂ＡＳＯ４
，系由铝盐和３’ Ｏ 脱酰化单磷酸脂Ａ组成，可快速诱导局部转录因子核因子ｋａｐｐａＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａＢ）活性细胞因子产生，进而增强免疫应答，激活抗原提呈细胞，其作用
是局部而短暂的
，但不曾在孕妇人中进行安全性研究，故其对妊娠结局的影响仍不明确［１６］。本研究通过系统评价与荟萃分析评估（围）妊娠期ＨＰＶ
钢板切割疫苗接种对后代出生缺陷发生风险的影响，结果提示（围）妊娠期暴露于二价／四价ＨＰＶ疫苗不显著增加后代出生缺陷发生风险，敏感性分析见图３
。亚组分析结果提示妊娠前４５天至ＬＭＰ
期间接种四价ＨＰＶ疫苗可能增加出生缺陷发生风险（ＲＲ＝
１．３４
，９５％ＣＩ：１．０１ １．７８），但由于研究数量较少、犘接近临界（犘＝０．０４），且可能存在其他混杂因素影响，尚待进一步研究及证实。本研究通过系统评价与荟萃分析对（围）
妊娠期接种ＨＰＶ
疫苗的安全性进行了初步评价。但目前研究仍存在一定的局限性。首先，一些基于疫苗安全数据库展开的非对照研究因为无法计算效应值，未被纳入评价；其次，既往研究中大量数据基于ＨＰＶ疫苗制造商出于监管目的展开的研究，旨在监测ＨＰＶ疫苗接种后的一般不良反应，而非围绕疫苗接种对妊娠结局的影响展开，因而其中包含一些未对影响妊娠结局的混杂因素做有效控制与调整的
小样本量研究［５］。事实上，对母亲吸烟史、饮酒史、药物使用、家族疾病史及既往疾病史等重要因素进行控制和调整，才能有效评估孕期ＨＰＶ疫苗暴露的安全性［１６］。此外，部分研究对（围）妊娠期ＨＰＶ
疫苗接种时间划分模糊，影响评估的客观性和准确
性［１７］。药物作用时胎儿组织分化程度与发育成熟
程度是分析药物毒性效应的重要因素，暴露窗口的准确划分才能有效评估孕期ＨＰＶ
疫苗暴露的安全性。另外，既往关于（围）妊娠期ＨＰＶ疫苗接种对后代出生缺陷发生风险影响的研究主要集中于二价
疫苗及四价疫苗，而对于九价ＨＰＶ
疫苗接种对妊娠结局影响的研究很少。九价ＨＰＶ
疫苗相较二价、四价疫苗上市较晚，就九价ＨＰＶ
疫苗接种对妊娠结局的影响未得到充分评估
。可见，基于既往研究对孕前或孕期意外接种ＨＰＶ
疫苗与后代出生缺陷发生风险的相关性研究尚不充分，仍需进一步全
面收集数据、展开研究，对（围）妊娠期接种ＨＰＶ
疫苗的安全性进行更充分地评价。美国免疫接种咨询
委员会和世界卫生组织建议使用最新证据审查、推断ＨＰＶ
疫苗接种的公共卫生相关益处，认为其大于潜在危害
。参考文献
［１］
ＰＥＴＲＯＳＫＹＥ，ＢＯＣＣＨＩＮＩＪＡＪＲ，ＨＡＲＩＲＩＳ，ｅｔａｌ．Ｕｓｅｏｆ９ ｖａｌｅｎｔｈｕｍａｎｐａｐ
ｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ（ＨＰＶ）ｖａｃｃｉｎｅ：ｕｐｄａｔｅｄＨＰＶｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅａｄｖｉｓｏｒｙｃｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎｐ
ｒａｃｔｉｃｅｓ［Ｊ］．ＭＭＷＲＭｏｒｂＭｏｒｔａｌＷｋｌｙＲｅｐ，２０１５，６４（１１）：３００ ３０４．［２］
ＦＯＲＭＡＮＤ，ＤＥＭＡＲＴＥＬＣ，ＬＡＣＥＹＣＪ，ｅｔａｌ．Ｇｌｏｂａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｈｕｍａｎｐａｐ
ｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｖａｃｃｉｎｅ，２０１２，３０Ｓｕｐｐｌ５：Ｆ１２ ２３．［３］ 中华人民共和国国务院人口普查办公室．中国２０１０年人口普查资料［ＥＢ／ＣＤ］．ｈｔｔｐ：∥ｗｗｗ．ｓｔａｔｓ．ｇｏｖ．ｃｎ／ｔｊｓｊ／ｐｃｓｊ／ｒｋｐｃ／６ｒｐ／ｉｎｄｅｘｃｈ．ｈｔｍ，２０１２．［４］ ＺＨＡＯＦＨ，ＴＩＧＧＥＬＡＡＲＳＭ，ＨＵＳＹ，ｅｔａｌ．Ａｍｕｌｔｉ ｃｅｎｔｅｒｓｕｒｖｅｙｏｆａｇ
ｅｏｆｓｅｘｕａｌｄｅｂｕｔａｎｄｓｅｘｕａｌｂｅｈａｖｉｏｒｉｎＣｈｉｎｅｓｅｗｏｍｅｎ：ｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎｓｆｏｒｏｐｔｉｍａｌａｇ
ｅｏｆｈｕｍａｎｐａｐ
ｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｉｎＣｈｉｎａ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＥｐｉｄｅｍｉｏｌ，２０１２，３６（４）：３８４ ３９０．［５］
ＢＯＮＤＥＵ，ＪＯＥＲＧＥＮＳＥＮＪＳ，ＬＡＭＯＮＴＲＦ，ｅｔａｌ．ＩｓＨＰＶｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎｉｎｐｒｅｇｎａｎｃｙ
ｓａｆｅ［Ｊ］．ＨｕｍＶａｃｃｉｎＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２０１６，１２（８）：１９６０ １９６４．
［６］ ＩｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎＥｘｐｅｒｔＷｏｒｋＧｒｏｕｐ
，ＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＡｄｏｌｅｓｃｅｎｔＨｅａｌｔｈＣａｒｅ．Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｏｐ
ｉｎｉｏｎｎｏ．７０４：ｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＯｂｓｔｅｔＧｙ
ｎｅｃｏｌ，２０１７，１２９（６）：ｅ１７３ ｅ１７８．
８
３
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
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