folfoxri
角度测量
目前，晚期结直肠癌化疗以氟尿喀喔、奥沙利钳和伊立替康等药物为主。有研究显示，氟尿喀咤/亚叶酸钙、奥沙利钳和伊立替康的三药联合方案(FOLFOXIRI) 晚期结直肠癌患者生存期达22.6个月，有效率达66%，比氟尿喀咤/亚叶酸钙联合伊立替康方案(FOLFIRI)的生存时间明显延长，但同时FOLFOXIRI方案的不良反响也明显增加,2〜3度外周神经反响达19%, 3〜4度中性粒细胞下降达50%, 3〜4度腹泻达20%o阿维菌素油膏
FOLFOXIRI方案现有的临床经验多来自欧洲I、北美等西方国家患者，在中国晚期结直肠癌患者中的耐受性尚缺乏研究数据，本研究中针对FOLFOXIRI方案中国晚期结直肠癌患者的平安性、最正确剂量和最正确给药间隔进行了探讨。 考虑到FOLFOXIRI方案的不良反响较重，研究者结合国外关于FOLFOXIRI方案的经验，设计了改良FOLFOXIRI方案，将原来第1天同时开始三药改为第1天和第8天给药，希望交错给药能够防止不良反响的叠加，改善化疗耐受性。同时，因每周均有药物能够保持化疗对肿瘤细胞的持续杀伤作用，希望能够进一步提高疗效。
研究按照I期临床试验设计以探索FOLFOXIRI方案的最大耐受剂量，固定氟尿喘咤和奥沙利伯剂量，按照150> 165和180 mg/m2(静脉输注90 min)3个水平逐级提升伊立替康的剂量。针对出现剂量限制性毒性的
患者进行UGT1A1基因分型检测。
研究结果
气泡包装膜>新型建筑模板共12例晚期结直肠癌患者纳入研究，FOLFOXIRI方案的推荐剂量为奥沙利粕85 mg/m2，亚叶酸钙200 mg/m2，氟尿喀咤2 400 mg/m2(持续静脉滴注44 h), 第1天给药；伊立替康150mg/m2，第8天给药；每14d为1个周期。
常见不良反响为恶心、腹泻、白细胞减少、中性粒细胞减少和乏力，剂量限制性毒性为腹泻和中性粒细胞减少伴发热。全组有效率为66.7%0
讨论
针对晚期结直肠癌的奥沙利粕、伊立替康和氟尿嗜咤三药联合方案主要兴起于21世纪初，其中有两个具有代表性的川期随机对照试验，分别为HORG试验和GONO 试验。
HORG试验中，283例转移性结直肠癌患者按1 ： 1随机分为两组，分别接受
FOLFOXIRI方案与传统FOLFIRI方案一线，两组患者的总生存时间（21.5和19.5 个月，P=0.337）、无进展生存时间（8.4和6.9个月）和有效率（43%和33.6%）差异均无统计学意义。
伸缩装置而GONO试验中，244例转移性结直肠癌患者按随机分为两组，分别接受FOLFOXIRI方案与传统FOLFIRI方案一线，与HORG试验结果不同，两组患者的无进展生存时间（9.8和6.8个月）、总生存时间（23.4和16.7个月）和有效率（60%和34%）差异均有统计学意义，三药联合组均有显著提高，转移灶R0切除率由两药联合组的6%提高至三药联合组的15%，肝转移的切除率由12%提高至36%, 5年生存率由8%提高至15%0
设计思路基本相似的两个试验得到了截然不同的结果，可见维持一定的剂量强度是保证三药联合方案优越性的前提条件。因此，探索中国晚期结直肠癌患者对FOLFOXIRI方案的最大耐受剂量具有重要意义。
本研究中将伊立替康的给药时间由第1天改为第8天，一方面，希望通过交错给药防止化疗药物不良反响的叠加，降低三药联合方案的不良反响；另一方面, 希望化疗药物的持续作用能提高有效率。最终形成改良FOLFOXIRI方案的推荐剂量为奥沙利伯85mg/m2（静脉输注2h），亚叶酸钙200 mg/m2（静脉输注2 h），氟尿嗑噬2 400mg/m2（持续静脉输注44h），第1天给药；伊立替康150 mg/m2（静脉输注90 min），第8天给药；每14d为1个周期。此剂量强度虽然较GONO试验有所降低，但由于交错给药能够保持药物的持续作用，在此推荐剂量下有效率为66.7%，与GONO试验相仿，明显高于HORG试验。而耐受性明显优于GONO 和HORG试验，仅有1例患者出现3度白细胞减少，其余反响均为1〜2度。提示交错给药方式有可能在剂量强度较低的情况下既保持了较高的有效率又降低了不良
反响。本研究的推荐剂量与Sunakawa等针对日本晚期结直肠癌患者FOLFOXIRI方案的推荐剂量一致，说明此剂量强度适合东方人种。但由于口本的试验仍采用第1天同时给药，不良反响较本试验更明显。
在提高有效率的同时，FOLFOXIRI方案也导致了不良反响的增加。HORG试验显示，与FOLFIRI方案比拟,FOLFOXIRI方案3〜4度腹泻（27.7%和10.9%, P = 0.000 1）、外周神经反响（5.8%和0, P = 0.001）和脱发（32%和12%, P = 0.000 1）的发生率显著增高。GONO试验也显示，三药联合组2〜3度外周神经反响(19%和0, P<0.001)和
3〜4度中性粒细胞减少的发生率(50%和28%, P<0.001)均较两药联合组显著增多。本组患者常见的不良反响为恶心、腹泻、白细胞减少、中性粒细胞减少和乏力，DLT为腹泻和中性粒细胞减少伴发热。
伊立替康的活性代谢产物SN-38的主要清除途径是通过肝脏UGT1A1的糖基化作用转变为无活性的SN — 38G，后者通过尿液、胆汁排出。研究说明，UGT1A1 的表达是高度可变的，由此引起不同患者间SN-38糖化反响的速率相差最高达50倍，从而导致个体间不同的不良反响程度，尤其是腹泻和中性粒细胞减少的程度不同。研究者对4例DLT患者的UGT1A1基因分型进行了检测，UGT1A1*28 均为6/6型；UGT1A1*6有1例为G/A型，余3例均为G/G型。基本排除了因为基因突变导致的患者不良反响增加。
烟气道总之，我们在国外关于FOLFOXIRI方案晚期结直肠癌患者的相关研究基础上，初步探索了针对中国患者的最大耐受剂量，通过交错给药的方式有可能使较低剂量强度、耐受性好的方案获得较好的疗效。由于本研究的病例数较少，对改良FOLFOXIRI方案晚期结直肠癌患者疗效不良反响的评估，尚有待进一步大型HI 期临床研究证实。
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