生长激素（growth hormone，GH）是一种由脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌由191个氨基酸组成的单链亲水球蛋白，对机体的生长发育起重要作用。生长激素受体( growth hormone receptor,GHR) 是GH发挥作用的生理基础, GH必须与靶细胞表面的GHR 结合，诱导GHR分子同源二聚化，然后激活细胞内一系列信号传导[1]。当体内GH水平低于或等于生理激素浓度时， GH 与GHR 以1：2 相结合。在超生理激素浓度下,激素饱和了所有受体分子形成1：1 的复合物,阻止了受体二聚化和信号传递。当GH 水平增高而GHR基因表达没有增加时,收缩薄膜不仅GH作用不能完全发挥,而且可能因为GH过剩而产生负反馈调节,影响其他生理功能[2]。
GHR基因的多态性可能导致GHR在不同个体中的表达水平或是功能上的差异，进而影响GH生物学效应的发挥。GHR 基因突变的类型多种多样,包括无义突变、错义突变、框义突变、剪接突变和缺失等。其突变的位点主要见于外显子3～7 ,9 ,10 ,故多导致GHR细胞外区功能缺陷, 也可引起细胞内信号转导障碍, 导致IGF-1的分泌变化, 主要影响软骨的生长, 造成生长障碍。此外，GHR基因的多态性还与某些肿瘤的发病风险相关。 1、 GHR基因结构
生长激素受体是一个由单一基因编码含620 个氨基酸的跨膜糖蛋白,是促乳素/生长激素/细胞因子/促红细胞生成素锰氧化物( GH/PRL/cytokine/hemopoietin) 受体超家族成员之一[3]。分子遗传学研究表明, 人类生长激素受体基因定位于第5号染体近端短臂上p12～p13.1 , GHR基因一个重要特征就存在几个5′端不翻译区(5′untranslated－regions , 5′UTRs) , 它们选择性地参与转录, 是导致GHR 分子多态性的重要原因之一。GHR基因含10 个外显子（外显子1－10）,长约87 kb。其中外显子1、2编码5’不翻译区(5’UTR)最后11bp的氨基酸残基、18个氨基酸残基的信号肽和胞外结合区起始5个氨基酸残基；外显子3～7 编码细胞外结构域, 外显子8 编码胞外结构域最后3个氨基酸残基、1 个24 个氨基酸残基的跨膜结构域和胞内区开始的4个氨基酸残基，外显子9～10 编码细胞内结构域和3’UTR [4，5 ] 。
2、 功能分区：
人GHR cDNA 共编码638个氨基酸,其中包括18个氨基酸的信号肽( - 18～0位)。成熟的人GHR分子是一个含620个氨基酸的单链糖蛋白，分为3个区：胞外区、跨膜区和胞内区，在胞外区，N端246个氨基酸含5个保守的糖基化位点, 构成激素结合结构域， 其特定位置上有7个半胱氨酸残基，其中有6个形成二硫键,起着维持GHR胞外区段特定空间结构的作用。
在胞外区近细胞膜的位置上有WSXWS样基序(WSXWS-like motif ,WSXWS)，即由Trp-Ser-Xxx-Trp-Ser等5个氨基酸残基组成的保守序列(其中Xxx代表任意氨基酸) ，这一结构可能在GH与GHR结合过程中起关键作用[6]。第247～270 位为强疏水性氨基酸构成的跨膜区(transmembrane domain ,TMD)，有专家认为[7]，GHR的二聚化是由受体的跨膜区（TMD）介导的，GH与之结合后，引起GHR二聚物构象的改变，进而激活下游的信号转导。C 端350个氨基酸位于胞内构成信号转导结构域[8]。在胞内区微拟球藻,人们发现了两段保守序列(序列框1 ,2) ，其中靠近细胞膜的序列框1 (Box 1) 编码8个氨基酸残基，以脯氨酸残基为主，是GHR与酪氨酸激酶(janus kinase 2 , JAK2) 结合的一个位点；序列框2 (Box 2) 则编码15个氨基酸残基，如果这两段保守序列编码的某一个氨基酸残基发生突变，GH将失去促进生长的作用。由此表明Box 1、Box 2在GHR介导的信号转导过程中起着关键作用。
3、GHR的基因多态性
单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是指出现在基因组DNA分子的特定位置的单个核苷酸的置换，包括单个碱基的转换、颠换以及单碱基的插入和缺失，是人类可遗传变异中最常见的一种。由于其在染体上的分布具有相对均一性而密度又远高
于微卫星DNA位点，且其易于实现快速高通量自动化检测，故被认为是最具应用潜力的新一代遗传标志物。鉴于GH电虾机电路图通过GHR发挥其生物学效应，故GHR基因的变异是影响GH作用的首要因素。研究较多的有外显子3、6、10的多态性，可能会影响GHR的表达或者功能，从而影响到GH/IGF-1通路，在正常人中表现为个体身高、体重、骨骼发育的差别，以及对某些疾病的易感性和对药物反应的差异等等。
3.1 GHR与特发性身材矮小
据报道小于胎龄的矮小患儿和特发性身材矮小患儿，外显子3易发生22个氨基酸序列的丢失（d3－GHR），该突变位点的纯合子或杂合子(d3/d3或d3/fl)比全长等位基因的纯合子（fl/fl），对GH的反应性更好。
Audi等[9]研究了d3/fl GHR多态性亚型在西班牙247名小于胎龄出生的儿童和青少年矮小患者中的发生频率。研究选取了289名正常身高的成年人作为对照，正常身高组和小于胎龄的矮小组的d3/fl－GHR基因型频率差异显著，矮小组的fl/fl基因型发生频率更高（P<0.0001）。d3/fl-GHR多态性可能是促进生长的表型表达的众多因素之一。
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Ko JM等[10]检测了158名韩国特发性矮小症患者中GHR基因外显子3缺失多态性（d3－GHR）的发生频率，结果发现与高加索人种相比，在韩国人中，fl/fl基因型GHR更容易检测到。GHR基因外显子3缺失的特发性矮小患儿在接受GH激素的第一年，增高幅度更加明显（P＝0.002），IGF-1浓度也有所升高（P=0.064）。提示GHR外显子3多态性能够影响短期GH激素的促生长效应。
Toyoshima MT等[11]对特发性矮小患儿GHR d3亚型与IGF－1水平之间的关系进行研究，发现携带蜂鸣器电路GHR d3等位基因比fl纯合状态的患儿IGF－1浓度的标准差值显著提高（P＝0.037）。多重线性回归模型也提示增加的IGF－1标准差值与GHR基因型之间存在相关性（P＝0.027）。
关于外显子3缺失（d3）/全长（fl）GHR多态性是否与GH激素的疗效有关，仍然存在争议。外显子3缺失的多态性基因型分布在不同种族间是存在差异的，这可以部分解释不同种族间生长激素特发性身材矮小患儿疗效的不同，而且可以为将来根据不同基因型选择不同的方案创造条件。
Carrascosa 等[12]评估了具有d3/fl GHR基因型足孕龄出生（AGA）的矮小患儿，青春期前接受GH激素2年的疗效。106名患儿入组，d3/d3型18人，d3/fl型42人，fl/fl型46人。生长速度在的第1年和第2年增加明显（P<0.001），并且三种基因型的增幅相当，但是2年身高增加的绝对值在各基因型间的差异并无统计学意义。
Blum等[13]入组了107名单纯性生长激素缺乏的患者，对其进行GH激素替代。其中携带有d3等位基因组有48人，fl/fl纯合GHR等位基因组有59人，两组间的身高sd值，增高速度，以及基线状态和激素一年后的增高速度sd值间的差别均无统计学意义。据此，作者认为d3GHR等位基因并不影响GH的反应性。
Räz等[14]的研究指出外显子3缺失的GHR基因多态性与GH的反应性是否有关，报道的数据资料因疾病基本状况、激素替代剂量及持续时间而有所不同。对于严重GH缺乏的患者，GHR基因型可能与GH反应性有关，尤其在的初始阶段，但对成人最终身高没有影响。
3.2 GHR与Laron综合征
Laron综合征即GH不敏感综合征（GHIS），是由GHR基因的分子缺陷或受体后信号通路的异常引起的靶细胞对GH不敏感，是一种常染体隐性遗传病，以高血清GH和低IGF－1为特征。
Arman A等[15]通过对8名土耳其Laron侏儒症患者GHR基因突变位点及多态性的研究发现了3个错义突变（S40L，V125A，I526L），1个无义突变（W157X），以及1个GHR胞外区域的剪接位点突变。并进一步检测了G168G和外显子3的多态性。剪接位点的突变，作为一种新的突变形式，位于GHR外显子2和内含子2之间，在高度保守的剪接位点共有序列GT中再加入一个G碱基。剪接发生在内含子GT位点，额外添加的G碱基位于外显子2末端，这一结构改变了GHR的开放读码框，并形成了外显子3不成熟的终止密码。
Yamamoto H等[16]报道了一例日本成年男性Laron综合征患者进行染体分析的结果。GHR基因的所有外显子都通过PCR进行扩增。在染体5短臂p11到p13.1处发现较大范围的缺失[46, XX, del (5) (p11-p13.1)]。对GHR基因外显子PCR扩增的结果提示只有外显子2和3扩增。外显子4－10完全缺失。
Ying YQ等[17]研究了一个中国家庭两个Laron综合征患儿的临床特征和GHR基因突变情况。他们具有Laron综合征典型的外表表现，如身材矮小，肥胖，前额突出，鼻梁下陷，毛发稀疏，声音尖锐等。基线血清GH水平高于正常人，而IGF－1，IGFBP－3和GHBP水平较低。基因突变分析结果显示两名患儿的GHR外显子4存在相同的纯合突变S65H（TCA -->CCA）。推断外显子4 S65H突变可能是该两名患儿致病的原因。
Fassone L等[18]对两名无血缘关系的意大利Laron综合征女童分子生物学特征进行研究，根据DNA序列分析结果，GHR基因相同的单元型，缺发生了不同的无义突变。胞外区的序列缺失提前终止了信号传递，并形成无功能的受体。其中一人在外显子6发生纯合状态的G和T碱基颠换，使得密码子180（E180X）由原先的GAA突变为TAA；另一人，在外显子7检测到纯合状态的C和T转换，密码子217（R217X）发生由CGA到TAA的碱基置换。两名患儿分别呈现出外显子6纯合状态Gly168Gly多态性以及外显子10 纯合子Ile544Leu的多态现象。
Fang P等[19]研究发现，至今为止所报道的250多例Laron综合征，较多分布于厄瓜多尔南部。在当地人中，GHR密码子E180发生的有义剪接突变（GAA->GAG，E180sp)，引起
二聚化功能区密码子181－188的缺失。同样，文献中也报道了GHR密码子E180纯合无义突变(GAA->TAA, E180X)。体外实验只见E180sp稳定表达，而非E180X。GHR（E180sp）存在功能上的缺陷，不能与GH相结合，无法激活STAT-5b信号转导。而且因为缺失的8个氨基酸残基位于GHR二聚化功能区，使同源二聚体向细胞膜的转运受到影响。
3.3 GHR与类肢端肥大症
Mercado M等[20]研究了三种GHR基因型（fl/fl, d3/d3, 和d3/fl）对类肢端肥大症患者临床表现，生化检查以及效果的影响。其中病例组148人，对照组175人。结果显示三种基因型频率在两组间的分布相似，携带外显子3缺失的GHR患者，临床表现和生化检查都不如正常对照组，而且后IGF-1正常化的机率也大大降低。
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