手性螺环化合物、其制备方法及其应用

1.本发明涉及一种新的手性螺环化合物(特别是手性螺环二元醇结构-sphenol)，其制备方法和其应用。由于特殊的分子形状和三维取向，这种手性螺环化合物可以作为手性骨架，用于设计新型手性配体和不对称合成的催化剂。

背景技术：

2.对映选择性催化是现代有机化学的一个关键支柱。在过去的几十年里，多功能的手性催化剂已经被报道，促使催化不对称合成的发展。然而，大多数实际有用的对映选择性反应都植根于少数特权核心结构中，这些结构被称为"优势手性催化剂"。使催化剂成为"优势"的基本特征是其支架结构(核心结构)。一些有代表性的例子，如binol、taddol和spinol，其衍生物已被广泛用作各种有机催化剂的手性骨架和金属配合物的配体，在各种机械上不相关的反应中很有效。然而，大量的反应仍然缺乏有效的手性配体，并且许多反应中的对映选择性都是依赖于底物的。
3.开发新的有效手性催化剂，特别是开发这些催化剂所基于的新的手性骨架，仍然是不对称催化领域的一项重要任务。

技术实现要素：

4.为此，本发明提供了一种新的手性螺环化合物、其制备方法以及其应用。该手性螺环化合物可以用作很多手性催化剂的骨架或者支架，并且具有新的手性框架。
5.具体而言，本发明提供了：
6.一种手性螺环化合物，其由下式表示：
[0007][0008]
sphenol表示下列式i表示的结构，
[0009][0010]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r
10
各自独立地表示任选地取代的c
1-100
烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的多环芳烃环基团、或任选地取代的杂环芳基，
[0011]
n选自0到5中的整数，
[0012]
d表示c原子或si原子，
[0013]
x表示c或选自n、o、s和p中的杂原子，
[0014]
a和b各自独立地表示-oh、-so3h、-p、-o-、c1-c6亚烷基、杂芳基、氨基以及-so
2-中的至少一者，其中a和b可以任选地被至少一个取代基取代；
[0015]
m1和m2为0或1；
[0016]
z表示-pn(r
15
)2、-pr2’
、任选地被r2’
取代的亚苯基、b-，n
+
、亚氨基和氨基中的至少一者，其中tf表示三氟甲磺酰基，o(s)表示o或s；
[0017]
sphenol-a表示sphenol的对映异构体；
[0018]
m3和m4表示0或1，
[0019]
m表示0或1；
[0020]
*表示不存在或者表示与z的连接点；
[0021]
r2’
表示氢、任选地取代的芳基、任选地取代的多环芳烃环基团、任选地取代的杂环芳基或者任选地取代的c1-c6烷基，
[0022]r15
表示未取代的c1-c6亚烷基或被芳基取代的c1-c6亚烷基；
[0023]
表示单键或者不存在。
[0024]
一种制备手性螺环化合物的方法，包括下列步骤:在手性酸催化剂以及溶剂的存在下，将由下式ii表示的酮类化合物转化为式i表示的双萘酚化合物：
[0025][0026]
，以及
[0027]
任选地将式i表示的双萘酚化合物转化为除式i之外的其它手性螺环化合物，
[0028]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r
10
各自独立地表示c
1-100
烷基、任选地取代的芳
基、任选地取代的多环芳烃环基团、或任选地取代的杂环芳基，
[0029]
n选自0到5中的整数，
[0030]
d表示c原子或si原子，
[0031]
a和b均表示-oh；
[0032]
m1和m2为1；
[0033]
*表示不存在；以及
[0034]
x表示c或选自n、o、s和p中的杂原子。
[0035]
如上所述的任意一种化合物在不对称催化反应、分子间加氢酰化反应、对映选择性螺环化合成反应或者分子内去对称化反应中的应用。
[0036]
如上所述的化合物作为手性催化剂或者手性配体的应用。
[0037]
本发明的手性螺环化合物还具有良好的构象刚性和电子特性，结合了现有的手性催化剂的优点，可以作为开发新的手性配体和催化剂的卓越平台。此外，本发明的核心催化剂的设计是新的并且在结构刚性、二面角和pka等特性方面与现有的手性催化剂骨架明显不同，这对实现更好的性能至关重要。
[0038]
此外，这种新的手性螺环化合物的特点是容易合成(3个步骤)，比市场上的spinol便宜，后者由于繁琐的合成过程(7个步骤的合成和需要手性解析)而非常昂贵。
[0039]
另外，由于本发明的化合物含有萘结构，因此导致其合成的路线简化，这极大地降低了合成成本，因此有望导致广泛的应用。与此对比，现有的spinol的价格太高，尽管其性能良好，但仍无法真正应用。
具体实施方式
[0040]
下面详细描述本发明的实施方案。下面描述的实施方案是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施方案中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0041]
定义和一般术语
[0042]
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本技术不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本技术为准。
[0043]
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
[0044]
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
[0045]
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与
元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“organic chemistry”,thomas sorrell,university science books,sausalito:1999,和“march's advanced organic chemistry”by michael b.smith and jerry march,john wiley&sons,new york:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
[0046]
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
[0047]
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
[0048]
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各
…
独立地为”与
“…
各自独立地为”和
“…
独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
[0049]
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c
1-18
烷基”包括甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。
[0050]
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳香族基团”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳香族基团。
[0051]
本发明使用的术语“烷基”包括脂肪族饱和烃基。烷基可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在本发明的一个实施方案中，烷基具有1-100个碳原子(即c1-100烷基)，优选含有1-18个碳原子(即c1-18烷基)。在另一实施方案中，烷基含有1-12个碳原子(即c1-12烷基)；在又一实施方案中，烷基含有1-6个碳原子(即c1-6烷基)；再一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子(即c1-4烷基)；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子(即c1-3烷基)。
[0052]
烷基基团的实例包含，但并不限于，c1-12烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，正己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基，3,3-二甲基-2-丁基，正庚基，正辛基，等等。
[0053]
术语“卤素”和“卤代”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。
[0054]
术语“芳基”包括从芳香环中去掉1或2个氢原子从而与其他基团直接连接的基团。芳基包括单环的芳基或者亚芳基，其中，环体系是芳香族的并且包含3-6个原子组成的环。芳基通常，但不必须地通过芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“芳基”可以和术语“芳香环”或“芳环”交换使用。芳基的实例可以包括苯基和联苯基等。所述芳基基团任选地被一个或多个本文所描述的取代基所取代。
[0055]
术语“杂环芳基”是指用至少一个杂原子，例如n、o或s，置换芳基的至少一个成环
碳原子而形成的基团。
[0056]
术语“多环芳烃环基团”包括双环、三环、或者三环以上的芳基，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含5-18个原子组成的环。多环芳烃环基团的实例可以包括萘基和蒽等。所述多环芳烃环基团任选地被一个或多个本文所描述的取代基所取代。
[0057]
在本发明中，术语“任选地取代”是指所修饰的基团可以没有取代基，或者被至少一个取代基基团取代。
[0058]
取代基可以选自卤原子、羟基、醛基、羧基、氨基、任选地被一个或多个c6-c18芳基或成环碳原子5-18的杂环芳基取代的的c1-c18烷基、卤素原子(特别是f)、成环碳原子6-18的芳基、成环碳原子5-18的杂环芳基、、巯基、氰基和硝基中的至少一者。
[0059]
芳基、杂环芳基和多环芳烃环基团的例子包括(例如)被-cf3取代的苯基、苯基、萘基、苯基、萘基、蒽基、菲基、并四苯基、芘基、苯并[c]菲基、苯并菲基、芴基、苯并芴基、二苯并芴基、联苯基、三联苯基、四联苯基、荧蒽基、吡咯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、噁唑基、噁二唑基、呋咱基、噻吩基、苯并噻吩基、二氢吖啶基、氮杂咔唑基、喹唑啉基等。
[0060]
开发有效的手性催化剂，特别是具有新型手性骨架的配体，仍然是不对称催化领域的一项重要任务。binol由于有大的萘共轭系统而具有稍高的酸度，但spinol骨架由于具有更大的结构刚性，往往显示出更好的不对称诱导能力。在这种情况下，本发明提出了一种新的结构(其有时被称为sphenol)。这种新的结构有望继承spinol出的构象刚性和化学稳定性，同时具有与binol相当的电子特性(酸度)。后者在布氏酸催化中有时是非常重要的。此外，与binol和spinol类似，在sphenol的3,3'-位上引入两个取代基有望使c2对称骨架的手性可以调节。结合这两种特殊结构的优势，sphenol可以作为开发新的手性配体和催化剂的一个卓越平台。这样的新框架在机械上不相关的反应中具有优越的性能，从而证明了sphenol作为不对称合成的特权框架的潜力。
[0061]
本发明的sphenol与以前的相关发明spinol和改良型spinol的主要区别在于，在结构上将共轭系统扩展到了萘上。在功能和合成方面，sphenol具有根本的区别和优势。本发明的sphenol作为催化剂骨架具有更好的性能，而且由于设计巧妙，价格更便宜。萘酚在环化过程中的亲核性和选择性比苯酚高得多，这使得合成只需3个步骤，而且产量很高。然而，现有的制造spinol的方法并不允许廉价和可扩展的生产。这使得spinol无法大规模应用，而我们的发明将填补这一空白，并有望成为新一代的催化剂。
[0062]
在一个方面中，提供了一种手性螺环化合物，其由下式表示：
[0063]
[0064]
sphenol表示下列式i表示的结构，
[0065][0066]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r
10
各自独立地表示任选地取代的c
1-100
烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的多环芳烃环基团、或任选地取代的杂环芳基，
[0067]
n选自0到5中的整数，
[0068]
d表示c原子或si原子，
[0069]
x表示c或选自n、o、s和p中的杂原子，
[0070]
a和b各自独立地表示-oh、-so3h、-p、-o-、c1-c6亚烷基、杂芳基、氨基以及-so
2-中的至少一者，其中a和b可以任选地被至少一个取代基取代；
[0071]
m1和m2为0或1；
[0072]
z表示-pn(r
15
)2、-pr2’
、任选地被r2’
取代的亚苯基、b-，n
+
、亚氨基和氨基中的至少一者，其中tf表示三氟甲磺酰基，o(s)表示o或s；
[0073]
sphenol-a表示sphenol的对映异构体；
[0074]
m3和m4表示0或1，
[0075]
m表示0或1；
[0076]
*表示不存在或者表示与z的连接点；
[0077]
r2’
表示氢、任选地取代的芳基、任选地取代的多环芳烃环基团、任选地取代的杂环芳基或者任选地取代的c1-c6烷基，
[0078]r15
表示未取代的c1-c6亚烷基或被芳基取代的c1-c6亚烷基；
[0079]
表示单键或者不存在。
[0080]
在上式中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r
10
独立地位于各自芳环上的正位、元位或者对位。
[0081]
在一个实施方案中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r
10
各自独立为-or、-oh、-nh2、-nhr、-nr
11r12
、-f、-cl、-br、-i、-sr、-pr
13r14
或-ser，其中r
11
、r
12
各自独立地为氢或c1-6烷基，r
13
和r
14
各自独立地为羰基、羟基、氢或c1-6烷基。
[0082]
优选地，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8均为氢，并且r9和r
10
各自独立地是被-cf3取代的
苯基或者
[0083]
具体来说，手性螺环化合物可以选自下列中的至少一者：
[0084][0085]
其中，r和r’各自独立地表示c
1-100
烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的多环芳烃环基团、任选地取代的杂环芳基氢或具有杂原子的取代基，x、n和o(s)如上所定义，ar表示芳基，p表示磷。
[0086]
优选地，两个r
15
均是被芳基取代的c1-c6亚烷基，并且互为对映异构体。
[0087]
优选的，当各基团被取代时，取代基选自芳基、-nr2’
、多环芳烃环基团、任选地取代的杂环芳基或者c1-c6烷基。
[0088]
优选地，所述化合物选自下列中任意一者：
[0089][0090]
在另一方面中，本发明提供了一种制备手性螺环化合物的方法，包括下列步骤:
[0091]
(i)在手性酸催化剂以及溶剂的存在下，将由下式ii表示的酮类化合物转化为式i表示的双萘酚化合物：
[0092][0093]
以及
[0094]
(ii)任选地，将式i表示的双萘酚化合物转化为式i之外的其它手性螺环化合物，
[0095]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r
10
各自独立地表示c
1-100
烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的多环芳烃环基团、或任选地取代的杂环芳基，
[0096]
n选自0到5中的整数，
[0097]
d表示c原子或si原子，
[0098]
a和b均表示-oh；
[0099]
m1和m2为1；
[0100]
*表示不存在；以及
[0101]
x表示c或选自n、o、s和p中的杂原子。
[0102]
手性酸催化剂可以选自下列中的至少一者：
[0103][0104]
其中r表示c
1-100
烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的多环芳烃环基团、任选地取代的杂环芳基氢或具有杂原子的取代基。
[0105]
所述手性酸催化剂优选是(s)型手性磷酸，其催化反应以提供具有反转构型的手性螺环二醇。
[0106]
优选地，催化剂可以是以binol(iii)、8h-binol(iv)或spinol(v)为骨架的手性磷酸，其中3，3'-取代基r代表多环芳烃，如取代苯、萘、芴、芘、蒽菲或三芳基。
[0107]
步骤(i)的转化反应的温度可以为从-20℃到120℃。
[0108]
溶剂可以选自氯苯、phcf3、phf、ccl4、dcm、chcl3、phme、dce中的至少一者溶剂。
[0109]
在一个实施方案中，手性螺环化合物为手性配体化合物，并且所述方法包括在配体的存在下，将式i的化合物转化为表示的双萘酚化合物转化为下式表示的手性配体化合物：
[0110][0111]
sphenol表示下列式i表示的结构，
[0112][0113]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r
10
各自独立地表示任选地取代的c
1-100
烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的多环芳烃环基团、或任选地取代的杂环芳基，
[0114]
n选自0到5中的整数，
[0115]
d表示c原子或si原子，
[0116]
x表示c或选自n、o、s和p中的杂原子，
[0117]
a和b各自独立地表示-so3h、-p、-o-、c1-c6亚烷基、杂芳基、氨基以及-so
2-中的至少一者，其中a和b可以任选地被至少一个取代基取代；
[0118]
m1和m2为0或1；
[0119]
z表示-pn(r
15
)2、-pr2’
、任选地被r2’
取代的亚苯基、b-，n
+
、
[0120]
亚氨基和氨基中的至少一者，其中tf表示三氟甲磺酰基，o(s)表示o或s；
[0121]
sphenol-a表示sphenol的对映异构体；
[0122]
m3和m4表示0或1，
[0123]
m表示0或1；
[0124]
*表示不存在或者表示与z的连接点；
[0125]
r2’
表示氢、任选地取代的芳基、任选地取代的多环芳烃环基团、任选地取代的杂环芳基或者任选地取代的c1-c6烷基，
[0126]r15
表示未取代的c1-c6亚烷基或被芳基取代的c1-c6亚烷基；
[0127]
表示单键或者不存在。
[0128]
在第三方面中，还提供了上述化合物在不对称催化反应、分子间加氢酰化反应、对
映选择性螺环化合成反应或者分子内去对称化反应中的应用。
[0129]
优选地，不对称催化反应包括下列之一的不对称氢化：
[0130][0131][0132]
分子间加氢酰化反应选自下列之一：
[0133]
以及
[0134][0135]
对映选择性螺环化合成反应选自：
[0136][0137]
分子内去对称化反应选自：
[0138][0139]
因此，本发明提供了一种合成一系列手性螺环化合物的工艺。这些化合物也可以通过简单的化学步骤转化为其他有用的化合物，如手性配体和手性催化剂。对映选择性一般可以保持不受影响。
[0140]
这个过程代表了这种类型结构的第一个催化性对映选择性合成制备。
[0141]
提供下述的例子来示意性描述以帮助本领域技术人员理解本发明。然而，本发明的以下例子不应被构建为不适当地限制本发明。在不脱离本发明发现的范围的情况下，本领域普通技术人员可以对所讨论的例子进行变化和修改。
[0142]
1.通用过程
[0143]
1.1材料、条件和仪器
[0144]
闪柱谱法在硅胶(200-300目)上进行，购自中国琴岛普克公司。所有对空气或水分敏感的反应都是在氮气环境下用无水溶剂在烘箱中干燥的玻璃器皿中进行。无水溶剂由溶剂纯化系统纯化。化学品从商业供应商处购买，除非另有说明，否则无需进一步提纯。
[0145]1h、
13
c、
19
f和
31
p核磁共振光谱是在布鲁克av 400兆赫核磁共振光谱仪上收集的，使用残留溶剂峰作为内标(1h nmr：cdcl3在7.26ppm，丙酮-d6在2.05ppm，meod-d4在3.31ppm；
13
c nmr：cdcl3在77.00ppm，和丙酮-d6在29.84ppm，meod-d4在49.00ppm)。1h nmr的数据记录如下：化学位移(δ，ppm)，多重性(s＝单重；d＝双重；t＝三重；q＝四重；p＝五重；sept＝七重；m＝多重；br＝宽峰)，耦合常数(hz)，积分。质谱在agilent gc/ms 5975c系统、maldi micro mx质谱仪或api qstar xl系统上收集。红外光谱在布鲁克tensor 27光谱仪上记录，并以吸收频率(cm-1)为单位报告。旋光度在jasco p-2000旋光仪上测量，[α]d值以度数报告；浓度(c)以10毫克/毫升为单位。对映体过量值通过手性hplc测定，使用agilent 1200 lc仪器和daicelad-h、
[0146]
ic-has-od-h柱。
[0147]
1.2手性二元醇的合成i
[0148][0149]
一般程序。将酮ii(5.0mmol)和(s)-spinol-3,5-(cf3)2c6h
2-oh(1-10mol％)溶于甲苯(50毫升)，然后在50℃下搅拌12小时。通过薄层谱法监测进展。完成后(每种情况下都规定了时间)，通过蒸发除去溶剂。浓缩粗品，将残余物通过硅胶短垫过滤，以二氯甲烷为洗脱剂，得到纯硅胶产品。
[0150]
(r)-ia的制备
[0151][0152]
(r)-ia也称为(r)-sphenol，由iia(1.85g，5.0mmol)和(s)-spinol-3,5-(cf3)2c6h
2-oh(74毫克，0.1mmol)作为催化剂按照一般程序制备成白固体，产率为89％(1.57g，90％ee)。1.39克(r)-ia(90％ee)用己烷/二氯甲烷(v/v＝10:1)进行重结晶，得到光学纯的(r)-ia，为白固体，产率89％(1.24克，》99％ee)。
[0153]
[α]d
23
：+268.3(c＝1.0，ch2cl2)。对该产品进行hplc分析：daicel chiralpak ad-h柱；在己烷中的20％i-proh；1.0毫升/分；保留时间。9.0分钟(主峰)，13.8分钟(次峰)。
[0154]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.78(d，j＝8.9hz，2h)，7.76-7.65(m，2h)，7.42-7.30(m，4h)，7.12-7.00(m，2h)，5.13(s，2h)，3.41-3.23(m，2h)，3.17-3.04(m，2h)，2.53-2.41(m，2h)，2.38-2.19(m，2h)。
[0155]
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ151.8，133.1，130.2，130.0，129.7，126.8，125.7，123.5，119.0，118.2，39.0，30.4，26.2。
[0156]
ir(薄膜)3466，3051，2936，1601，1512，1449，1363，1264，1208，1140，943，825，754cm-1
。
[0157]
hrms(ci+)c
25h20
o2(m
+
)的理论值:352.1458,实测值:352.1453.
[0158]
2.ii-2的制备
[0159][0160]
在0℃的氮气环境下，向2-萘酚(28.8克，200毫摩尔)和吡啶(24毫升，300毫摩尔)在无水二氯甲烷(150毫升)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(48毫升，300毫摩尔)。将混合物加热到室温并在同一温度下搅拌。完成后(约2小时)，在0℃下向所得混合物滴加盐酸水溶液(2.0m，200毫升)。将混合物进行相分离，水相用二氯甲烷(100毫升
×
3)提取。合并有机层，用盐水(200毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，并过滤。滤液在真空中浓缩，得到一种红的液体。该红液体直接用于下一步，无需进一步提纯。
[0161][0162]
在0℃的氮气环境下，向1,1-二氯二甲醚(34.2克，300毫摩尔)在无水二氯甲烷(120毫升)中的溶液中滴加ticl4(75.8克，400毫摩尔)。然后将混合物在同一温度下搅拌15分钟，之后滴加上述ii-1的粗品在无水二氯甲烷(30毫升)中的溶液。将混合物加热到室温并在同一温度下搅拌。完成后(约2小时)，将混合物小心地倒入0℃的盐酸水溶液(1.0m，300毫升)。分离两层，水层用二氯甲烷(100毫升
×
3)提取。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(200毫升
×
3)和盐水(200毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，并过滤。滤液在真空中浓缩，得到一种红的液体。将该红油状物溶解在无水乙醇(200毫升)中，并冷却至0℃，向其中分次加入氢氧化钾(28.6克，500毫摩尔)。然后将混合物升温至65℃并剧烈搅拌。完成后(约3小时)，将混合物小心地倒入0℃的盐酸水溶液(1.0m，500毫升)。接着，分离各层，水层用乙酸乙酯(200毫升
×
3)提取。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(200毫升
×
3)和盐水(200毫升)洗涤，并在无水的硫酸钠上干燥。溶剂被蒸发至约80毫升，然后通过玻璃滤网过滤该混合物。滤饼用丙酮(150毫升
×
3)洗涤，得到所需产品ii-2，为淡黄固体(12.5克，两步产生36％)。
[0163]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ10.25(s，1h)，8.63(d，j＝2.5hz，1h)，8.06(d，j＝8.1hz，1h)，7.99(dd，j＝7.1，1.3hz，1h)，7.84(d，j＝8.9hz，1h)，7.45(dd，j＝8.1，7.1hz，1h)，7.17(dd，j＝8.9，2.4hz，1h)。
[0164]
13
c nmr(101mhz，甲醇-d4)δ195.6，160.0，139.4，136.5，133.6，131.4，131.2，130.2，123.0，120.1，107.9。
[0165]
iia的合成
[0166]
在0℃，向氢氧化钾(22.4克，400毫摩尔)在无水乙醇(100毫升)中的溶液中慢慢加入7-羟基-1-萘甲醛ii-2(17.2克，100.0毫摩尔)，形成橙悬浮液。该混合物在0℃下再搅拌30分钟。接着，在30分钟内通过滴液漏斗滴加丙酮(3.7毫升，50毫摩尔)在无水乙醇(20毫升)中的溶液。将混合物加热到室温并在同一温度下搅拌。完成后(约12小时)，将暗红的混合物小心地倒入0℃的盐酸水溶液(3.0m，200毫升)。然后将该混合物剧烈搅拌10分钟，然后让其在冰浴中放置20分钟。然后通过玻璃熔块过滤混合物，用水(100毫升
×
2)和无水乙醇/水(100毫升
×
2，v/v＝1：2)洗涤红滤饼。该红固体在60℃下真空干燥，得到二烯酮
ii-3(16.7克，产率91％)。该橙固体直接用于下一步，无需进一步纯化。
[0167]
接下来，将二烯酮ii-3(6.0克，16.4毫摩尔)溶解在四氢呋喃(60毫升)中，并向其中加入钯碳(600毫克，10重量％)。混合物被转移到parr高压釜中，用氢气冲洗三次，最后加压到3巴。该混合物在室温下搅拌1.5小时，并在通风橱中小心地释放氢气。混合物通过青石垫过滤，滤饼用乙酸乙酯(30毫升
×
3)洗涤。浓缩滤液，通过硅胶闪蒸谱法(洗脱剂：己烷/丙酮＝5:1
→
2:1)提纯粗品，得到淡黄固体的酮iia，通过从丙酮/二氯甲烷/己烷(v/v/v＝1:1:10)中重结晶进一步提纯，得到白固体的纯品iia(3.90克，65％收率)。
[0168][0169]1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.66(d,j＝8.8hz,2h),7.54(d,j＝7.6hz,2h),7.25
–
7.20(m,2h),7.16
–
6.98(m,6h),3.22
–
3.05(m,4h),2.85
–
2.66(m,4h).
[0170]
13
c nmr(101mhz,甲醇-d4)δ212.2,156.7,136.2,134.4,131.5,130.2,127.7,127.2,123.6,118.8,106.2,44.1,28.0.
[0171]
ir(thin film)2925,2698,1625,1515,1457,1377,1257,1201,1100,830,739cm-1。
[0172]
hrms(es+)c
25h22
nao3的理论值(m+na+):393.1461,实测值:393.1466.
[0173]
3.手性单磷酰胺配体的合成
[0174][0175]
一般程序。在装有搅拌棒的干燥烧瓶中，将手性二醇i(352毫克，1.0毫摩尔)在0℃下溶于干燥的四氢呋喃四氢呋喃(5.0毫升)。加入三乙胺(1.01克，10.0mmol)。然后向溶液中加入二甲基氯化磷胺(3.0mmol)。之后，将反应混合物升温至室温。通过薄层谱法监测进展。完成后，混合物用乙醚(20毫升)稀释，用蒸馏水水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并浓缩。残余物经硅胶闪蒸，得到纯品vi。
[0176][0177]
(根据通用程序(洗脱剂：己烷/乙醚＝15:1)，从(r)-ia(》99％ee，352.0毫克，1.0mmol)和二甲基氯化磷胺(435毫克，3.0mmol)制备出白泡沫，收率为83％(354毫克)。
[0178]
[α]d
23
：+654.6(c＝1.0，ch2cl2)。
[0179]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.83-7.67(m，4h)，7.44-7.27(m，5h)，6.97(d，j＝8.8hz，1h)，3.54-3.35(m，2h)，3.16-2.96(m，2h)，2.48-1.98(m，10h)。
[0180]
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ145.7(d，j＝3.7hz)，142.2(d，j＝4.5hz)，136.2(d，j＝5.8hz)，134.4(d，j＝2.0hz)，134.2，133.8，132.3(d，j＝1.5hz)，132.1，130.5，130.4(d，j＝2.3hz)，128.5，127.8，126.7，126.6，125.4，125.4，125.2，124.3(d，j＝5.7hz)，124.2，123.9，42.8，34.1，34.0，27.3，27.1。
[0181]
31
p nmr(162mhz，cdcl3)δ115.20。
[0182]
ir(薄膜)3049，2924，2357，1596，1446，1366，1313，1266，1197，950，830，743，685，643，557cm-1
。
[0183]
hrms(ci+)c
27h25
no2p的理论值(m+h
+
):426.1617,实测值:426.1617.
[0184]
(r)-vib由(r)-ia(》99％ee,352.0毫克,1.0mmol)和二甲基氯化磷胺(516毫克,3.0mmol)按照一般程序(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝15:1)制备成白泡沫，产率为80％(362.0毫克)。
[0185]
[α]d
23
：+551.2(c＝1.0，ch2cl2)。
[0186]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.77(d，j＝8.7hz，1h)，7.75-7.69(m，2h)，7.66(d，j＝8.7hz，1h)，7.42-7.24(m，5h)，7.07(d，j＝8.7hz，1h)，3.56-3.30(m，2h)，3.17-2.98(m，2h)，2.88-2.31(m，5h)，2.29-2.18(m，1h)，2.17-1.99(m，2h)，1.00(s，6h)。
[0187]
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ146.2(d，j＝4.1hz)，142.5(d，j＝4.8hz)，136.1(d，j＝5.9hz)，134.2，134.2，133.9，132.3，132.0，130.5(d，j＝2.5hz)，130.3，128.4，127.4，126.6，126.6，125.6，125.4，125.3，124.7(d，j＝5.9hz)，124.2，123.8，42.8，34.1，33.9，27.3，27.2，14.9。
[0188]
31
p nmr(162mhz，cdcl3)δ118.86。
[0189]
ir(薄膜)3051，2968，2927，2358，1596，1504，1449，1264，1198，1024，940，830，744，679，642cm-1
。
[0190]
hrms(ci+)c
29h29
no2p的理论值(m+h+):454.1930,实测值:454.1929.
[0191][0192]
(r,rn,rn)-vic由(r)-ia(》99％ee,352.0毫克,1.0mmol)和1,1-二氯-n,n-双((r)-1-苯基乙基)磷胺(975毫克,3.0mmol)按照一般程序(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯乙酸乙酯＝15：1至10：1)制备成白泡沫，产率为80％(485毫克)。
[0193]
[α]d
23
：+462.2(c＝1.0，ch2cl2)。
[0194]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.80-7.53(m，4h)，7.46-6.61(m，16h)，4.31(s，2h)，3.47-3.23(m，2h)，3.11-3.01(m，1h)，2.95-2.86(m，1h)，2.61-2.48(m，1h)，2.18-0.97(m，9h)。
[0195]
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ146.6(d，j＝5.5hz)，143.2(d，j＝5.8hz)，135.3(d，j＝
6.2hz)，134.1，133.7，133.6(d，j＝1.8hz)，132.2，132.1，130.8，130.20(d，j＝2.4hz)，128.5，127.9，127.7，126.5(d，j＝15.6hz)，125.8，125.71，125.2，124.5(d，j＝6.7hz)，124.1，123.9，52.3，43.2，34.4，34.0，31.5，27.5，26.9，22.6，14.1。
[0196]
31
p nmr(162mhz，cdcl3)δ120.59。
[0197]
ir(薄膜)3050，2968，2930，2356，1598，1500，1447，1371，1321，1196，939，831，743cm-1
。
[0198]
hrms(es+)c
41h37
no2p(m+)的理论值：606.2556，实测值：606.2562。
[0199]
(r,sn,sn)-vid由(r)-ia(》99％ee,352.0毫克,1.0mmol)和1,1-二氯-n,n-双((s)-1-苯基乙基)磷胺(975毫克,3.0mmol)按照一般程序(洗脱剂：己烷/乙醚＝15：1至10：1)制备成白泡沫，产率为76％(456毫克)。
[0200]
[α]d
23
：+226.7(c＝1.0，ch2cl2)。
[0201]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.80-7.53(m，4h)，7.46-6.61(m，16h)，4.31(s，2h)，3.47-3.23(m，2h)，3.11-3.01(m，1h)，2.95-2.86(m，1h)，2.61-2.48(m，1h)，2.18-0.97(m，9h)。
[0202]
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ146.6(d，j＝5.5hz)，143.2(d，j＝5.8hz)，135.3(d，j＝6.2hz)，134.1，133.7，133.6(d，j＝1.8hz)，132.2，132.1，130.8，130.20(d，j＝2.4hz)，128.5，127.9，127.7，126.5(d，j＝15.6hz)，125.8，125.71，125.2，124.5(d，j＝6.7hz)，124.1，123.9，52.3，43.2，34.4，34.0，31.5，27.5，26.9，22.6，14.1。
[0203]
31
p nmr(162mhz，cdcl3)δ120.59。
[0204]
ir(薄膜)3052，2969，2929，2361，2165，1597，1448，1265，1198，947，830，744，698cm-1
。
[0205]
hrms(es+)c
41h37
no2p的理论值(m+)：606.2556，实测值：606.2567。
[0206]
4.手性磷酸的合成
[0207][0208]
5.1(r)-vii-1的合成
[0209][0210]
在0摄氏度的氮气氮气氛围下，向氢化钠(60％分散在矿物油中，430毫克，18毫摩尔)在无水四氢呋喃四氢呋喃(20毫升)中的悬浮液中缓慢加入(r)-ia(》99％ee，2.70克，7.7毫摩尔)在无水四氢呋喃四氢呋喃(50毫升)中的溶液。该混合物在室温下搅拌2小时，然后在0℃下一次性加入溴甲基甲醚(1.7毫升，18毫摩尔)。该混合物在室温下又搅拌了1小时。随后，反应混合物被冷却到0℃，并通过滴加饱和氯化铵氯化铵水溶液(20毫升)和水水(20毫升)来淬灭。所得的混合物用乙醚(20毫升x 3)进行萃取。合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠硫酸钠上干燥，并浓缩。残留物通过硅胶闪蒸谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯乙酸乙酯＝40:1)提纯，得到产品(r)-vii-1，为白固体，产率94％(3.20克，7.2毫摩尔)。
[0211]
[α]d
23
：+232.1(c＝1.0，ch2cl2)。
[0212]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.75
–
7.66(m,4h),7.39
–
7.28(m,6h),4.50(d,j＝6.7hz,2h),4.34(d,j＝6.7hz,2h),3.44
–
3.31(m,2h),3.15
–
3.04(m,2h),2.93(s,6h),2.66
–
2.54(m,2h),2.51
–
2.42(m,2h)。
[0213]
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ150.6,134.7,130.9,130.5,129.9,126.7,125.9,123.9,123.1,116.5,94.8,55.4,40.5,30.5,26.8。
[0214]
ir(薄膜)3048,2939,2839,2359,1594,1506 1449,1351,1246,1193,1147,1012,920,822,742,611,552cm-1
。
[0215]
hrms(es+)c
29h28
nao
4+
(m+na
+
)的理论值:463.1880,实测值:463.1882。
[0216]
5.2(r)-vii-2的合成
[0217][0218]
在0摄氏度的氮气环境下，向(r)-vii-1(3.0克，6.7毫摩尔)、蒸馏的n,n,n',n'-四甲基乙二胺(2.6毫升，17.7毫摩尔)和无水乙醚(100毫升)的溶液中滴加正丁基锂(2.4m的己烷溶液，7.1毫升，17.7毫摩尔)。搅拌0.5小时后，将反应物缓慢升温至室温并再搅拌12小时。将反应混合物冷却至-78℃，并一次性加入碘(5.46克，21.5毫摩尔)在无水四氢呋喃四氢呋喃(10毫升)中的溶液。反应混合物缓慢升温至0℃，搅拌1小时，然后用亚硫酸钠(20毫升)和水水(20毫升)的饱和水溶液淬灭。得到的混合物用乙醚(15毫升x 3)提取，合并的有机层在硫酸钠硫酸钠上干燥并浓缩。粗制的产品(620毫克)被用于下一步，无需进一步纯化。
[0219]
向上述粗品在1,4-二氧六环(80毫升)中的溶液中加入盐酸水溶液(6.0m，30毫升)。混合物在80摄氏度下搅拌4小时，然后冷却到室温，加入水(100毫升)。得到的混合物用二氯甲烷二氯甲烷(20毫升
×
3)提取。合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠硫酸钠上干燥，并浓缩。残留物通过硅胶闪蒸谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯乙酸乙酯＝40:1)提纯，得到产品(r)-vii-2，为白固体，在2个步骤中产率为60％(2.4克，3.98毫摩尔)。
[0220]
[α]d
23
：+261.6(c＝1.0，ch2cl2)。
[0221]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.30(s，2h)，7.62-7.55(m，2h)，7.37-7.30(m，4h)，5.31(s，2h)，3.35-3.21(m，2h)，3.13-3.02(m，2h)，2.49-2.34(m，4h)。
[0222]
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ147.7，138.1，133.4，131.0，130.0，125.6，125.4，124.0，122.0，89.4，41.1，29.8，26.1。
[0223]
ir(薄膜)3459，2937，1571，1485，1418，1358，1263，1195，869，753
cm-1
。
[0224]
hrms(es-)c
25h17
i2o
2-(m-h+)的理论值:602.9323,实测值:602.9323。
[0225]
5.3(r)-vii-3的合成
[0226][0227]
在室温下，在装有搅拌棒的25毫升圆底烧瓶中加入(r)-vii-2(188毫克，0.3毫摩尔)、碳酸钾(219毫克，1.6毫摩尔)，3，5-双(三氟甲基)苯硼酸(771毫克，3.0毫摩尔)，醋酸钯(1.6毫克，7微摩尔)，二金刚烷基丁基膦(3.2毫克，9微摩尔)，二甲氧基乙烷(2.0毫升)和水(2.0毫升)。对高炉进行抽真空，并重新注入氮气5次。然后，混合物在氮气下于90℃搅拌24小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入氯化铵的饱和水溶液(20毫升)，然后用二氯甲烷(20毫升
×
3)提取。合并的有机层用盐水(20毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，并浓缩。残留物通过硅胶闪蒸谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝40:1)提纯，得到产品(r)-vii-3，为白固体，产率为99％(230毫克)。
[0228]
[α]d
23
：+159.0(c＝1.0，ch2cl2)。
[0229]
1h nmr(400mhz，丙酮-d6)δ8.12(d，j＝1.7hz，4h)，7.98(s，2h)，7.94(s，2h)，8.85-7.75(m，2h)，7.44-7.30(m，4h)，6.57(s，2h)，3.50-3.30(m，2h)，3.11(dt，j＝16.3，3.5hz，2h)，2.68-2.47(m，4h)。
[0230]
13
c nmr(101mhz，丙酮-d6)δ148.4，142.1，134.7，131.9(q，j＝33.2hz)，131.4，131.0，130.7，130.2，129.7，127.7，126.4，126.2，124.7，124.6(q，j＝273.1hz)，121.6(q，j＝3.4hz)，41.5，31.1，26.9。
[0231]
19
f nmr(376mhz，丙酮-d6)δ-63.3。
[0232]
ir(薄膜)3465，1426，1368，1271，1178，1131，896，755，700cm-1。
[0233]
hrms(es-)c
41h23f12o2-的理论值(m-h+):775.1511,实测值:775.1509.
[0234]
5.4(r)-vii-4的合成
[0235][0236]
在室温下，在装有搅拌棒的25毫升圆底烧瓶中加入(r)-vii-2(132毫克，0.22毫摩尔)、碳酸钾(161毫克，1.2毫摩尔)，1-芘基硼酸(541毫克，2.2毫摩尔)，醋酸钯(1.1毫克，4.7微摩尔)，二金刚烷基丁基膦(2.1毫克，6.0微摩尔)，二甲氧基乙烷(2.0毫升)和水(2.0毫升)。对高炉进行抽真空，并重新注入氮气5次。然后，混合物在氮气下于90℃搅拌24小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液(20毫升)，然后用二氯甲烷(20毫升
×
3)提取。合并的有机层用盐水(20毫升)清洗，在硫酸钠上干燥，并浓缩。残余物通过硅胶闪蒸谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝40:1)提纯，得到产品(r)-vii-4，为白固体，产率99％(175毫克)，其是由于轴向手性而产生的非对映体混合物。
[0237]
[α]d
23
：+40.9(c＝1.0，ch2cl2)。
[0238]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.51(dd，j＝62.1，7.7hz，1h)，8.34(d，j＝8.7hz，1h)，8.26-8.05(m，8h)，8.04-7.87(m，3h)，7.87-7.76(m，2h)，7.76-7.62(m，2h)，7.56-7.35(m，5h)，7.26-6.75(m，5h)，5.69(s，1h)，3.36-3.16(m，2h)，3.13-2.86(m，2h)，2.79-2.31(m，4h)。
[0239]
13
c nmr(101mhz，dmso-d6)δ148.7，133.9，133.87，133.82，133.7，133.5，130.93，130.87，130.8，130.6，130.5，130.3，130.2，130.19，130.13，129.6，129.5，129.2，128.84，128.75，128。6,128.5,128.3,127.7,127.6,127.5,127.3,127.2,126.4,126.2,126.1,125.9,125.7,125.5,125.3,125.2,125.0,124.7,124.4,124.2,124.1,124.08,124.00,122.5,55.0,30.0,26.3.
[0240]
ir(薄膜)3452，3040，2929，2351，1923，1671，1600.1424，1365，1250，1187，1030，841，746cm-1
。
[0241]
hrms(es+)c
57h36
nao
2+
的理论值(m+na+)：775.2608，实测值：775.2617。
[0242]
5.5(r)-viia的合成
[0243][0244]
在0℃的氮气环境下，将三氯氧磷(7.5mmol)加入到(r)-vii-3(260毫克，0.33mmol)在吡啶(2.5毫升)的溶液中。将混合物加热到90℃，并在同一温度下搅拌24小时。然后，将混合物冷却到0℃，接着缓慢加入水(1.0毫升)和1，4-二氧六环(2.0毫升)。接下来，将混合物加热到90℃，并在同一温度下搅拌48小时，然后冷却到室温，用二氯甲烷(10毫升)稀释，并用盐酸水溶液(1.0m，20毫升)洗涤。分离有机层，水层用二氯甲烷(10毫升x 2)提
取。合并的有机层在硫酸钠上干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱谱法(二氯甲烷/甲醇＝40:1)提纯。得到的产品重新溶解于二氯甲烷(4.0毫升)，并用盐酸水溶液(3.0m，2.0毫升)处理。分离有机层，在硫酸钠上干燥，并蒸发，得到所需的手性磷酸(r)-viia，为白固体，产率为91％(255毫克)。
[0245]
[α]d
23
：+456.0(c＝1.0，ch2cl2)。
[0246]1h nmr(400mhz，丙酮-d6)δ8.24(s，4h)，8.14(s，2h)，8.05-7.89(m，4h)，7.60-7.39(m，4h)，3.60-3.40(m，2h)，3.15(dd，j＝17.5，3.0hz，2h)，2.49(td，j＝14.1，4.9hz，2h)，2.25-2.14(m，2h)。
[0247]
13
c nmr(101mhz，丙酮-d6)δ142.2，141。4,141.3,137.1,137.0,135.1,134.28,134.25,133.68,133.67,131.7(q,j＝33.2hz),131.5,131.4,131.03,131.01,130.7,128.2,127.5,126.7,124.6(q,j＝273.1hz),121.5(q,j＝3.8hz),45.89,45.87,35.4,27.6。
[0248]
31
p nmr(162mhz,acetone-d6)δ-13.1。
[0249]
19
f nmr(376mhz，丙酮-d6)δ-63.1。
[0250]
ir(薄膜)3049,2356,1595,1506,1452,1357,1272,1185,1139,1072,1012,921,822,744cm-1
[0251]
hrms(es+)c
41h23f12
nao4p
+
的理论值(m+na+):861.1035,实测值:861.1037。
[0252]
5.6(r)-viib的合成
[0253][0254]
在0摄氏度的氮气环境下，将三氯氧磷(7.5毫摩尔)加入到(r)-vii-4(250毫克，0.33毫摩尔)在吡啶(2.5毫升)的溶液中。将混合物加热到90℃并在同一温度下搅拌24小时。然后，将混合物冷却到0℃，接着缓慢加入水(1.0毫升)和1,4-二氧六环(2.0毫升)。接着，将混合物加热至90℃，并在同一温度下搅拌48小时，然后冷却至室温，用二氯甲烷(10毫升)稀释，并用盐酸水溶液(1.0m，20毫升)洗涤。分离有机层，水层用二氯甲烷(10毫升x 2)提取。合并的有机层在硫酸钠上干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱谱法(二氯甲烷/甲醇＝40:1)提纯。得到的产品重新溶解于二氯甲烷(4.0毫升)，并用盐酸水溶液(3.0m，2.0毫升)处理。分离有机层，在硫酸钠上干燥，并蒸发，得到所需的手性磷酸(r)-viib，为白固体，产率74％(200毫克)，由于轴向手性，其为非对映体的混合物。
[0255]
[α]d
23
：+378.3(c＝0.5,ch2cl2)。
[0256]1h nmr(400mhz，dmso-d 6)δ8.27-7.72(m，20h)，7.72-7.36(m，6h)，3.50-3.32(m，2h)，3.28-3.06(m，2h)，2.63-2.43(m，2h)，2.34-2.16(m，2h)。
[0257]
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ142.2,135.2,134.9,131.2,133.6,132.9,130.5,130.34,130.28,129.9,129.3,129.5,128.8,128.3,127.5,127.3,126.8,126.2,125.8,
125.4,125.2,125.1,124.5,123.9,123.7,123.3,44.5,44.3,35.0,29.1,26.7
[0258]
31
p nmr(162mhz，dmso-d6)δ-12.80，-13.12，-13.59。
[0259]
ir(薄膜)3042，2921，2853，2354，1594，1413，1262，1169，1088，956，841，728，564cm-1
。
[0260]
hrms(es+)c
57h35
nao4p
+
的理论值(m+na+)：837.2166，实测值：837.2175。
[0261]
6.手性单磷酰胺配体和手性磷酸的应用
[0262]
6.1(r)-via的应用
[0263]
6.1.1脱氢氨基酸衍生物viiia的不对称氢化反应
[0264][0265]
在氮气下，向带有磁力搅拌棒的小瓶中加入双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸(3.5毫克,0.01mmol)、(r)-via(8.5毫克,0.02mmol)和无水二氯甲烷(1.0毫升)。该混合物搅拌30分钟。然后将手性铑络合物的溶液(0.1毫升)加入到无水甲苯(2.0毫升)中的脱氢氨基酸衍生物viiia(44.0毫克，0.2毫摩尔)。将反应混合物转移到高压釜中，用h2气体(《10巴)回填三次，最后，高压釜在10巴的h2下加压。该混合物在室温下搅拌8小时。溶液在真空中浓缩，并取样用1h nmr测定转化率。残余物通过硅胶柱谱法纯化，得到氢化产物ixa，为白固体，产率为99％(43.6毫克，99％ee)。
[0266]
[α]d
23
:-57.2(c＝1.0,ch2cl2)。对该产品进行下列hplc分析：daicel chiralpak ad-h柱；在正己烷中的10％i-proh；1.0毫升/分；保留时间。9.4分钟(主峰)，13.0分钟(次峰)。
[0267]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.32-7.19(m，3h)，7.12-7.05(m，2h)，6.05(s，1h)，4.92-4.83(m，1h)，3.71(s，2h)，3.18-3.02(m，2h)，1.97(s，2h)。
[0268]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ172.1,169.6,135.8,129.2,128.5,127.1,53.1,52.2,37.8,23.0。
[0269]
6.1.2脱氢氨基酸衍生物viiib的不对称氢化反应
[0270][0271]
在氮气下，向带有磁力搅拌棒的小瓶中加入双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸(3.7毫克,0.01mmol)、(r)-via(8.5毫克,0.02mmol)和无水二氯甲烷(1.0毫升)。将该混合物搅拌30分钟。然后将手性铑络合物的溶液(0.6毫升)加入到无水tol(6.0毫升)中的脱氢氨基酸衍生物viiib(94.2毫克，0.6毫摩尔)。将反应混合物转移到高压釜中，用h2气体(《5巴)回填
三次，最后，高压釜在5巴h2下加压。该混合物在室温下搅拌12小时。溶液在真空中浓缩，并取样用1h nmr测定转化率。残余物通过硅胶柱谱法纯化，得到氢化产物ixb，为无油状物，产率为99％(92.5毫克，98％ee)。
[0272]
[α]d
23
:-5.8(c＝1.0,ch2cl2)。对该产品进行下列hplc分析：daicel chiralcel od-h柱；在正己烷中的5％i-proh；1.0毫升/分；保留时间。13.8分钟(主峰)，20.6分钟(次峰)。
[0273]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ6.16(s，1h)，4.61-4.51(m，1h)，3.72(s，3h)，2.01(s，3h)，1.92-1.79(m，1h)，1.77-1.62(m，1h)，0.88(t，j＝7.5hz，3h)。
[0274]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.04,169.79,53.15,52.25,25.55,23.09,9.41。
[0275]
6.1.3脱氢氨基酸衍生物viiic的不对称氢化反应
[0276][0277]
在氮气下，向带有磁力搅拌棒的小瓶中加入双(双环戊二烯)四氟硼酸4(3.7毫克,0.01mmol)、(r)-via(8.5毫克,0.02mmol)和无水二氯甲烷(1.0毫升)。将该混合物搅拌30分钟。然后向脱氢氨基酸衍生物viiic(118毫克，0.8毫摩尔)在无水tol(8.0毫升)中的溶液中加入手性铑络合物的溶液(0.4毫升)。反应混合物用h2气体回灌三次。混合物在室温下在h2气氛中搅拌24小时。溶液在真空中浓缩，并取样用1h nmr测定转化率。残余物通过硅胶柱谱法纯化，得到氢化产物ixc，为无油状物，产率为99％(116.8毫克，99％ee)。
[0278]
[α]d
23
：+28.2(c＝1.0,ch2cl2)。对该产品进行下列hplc分析：daicel chiralcel od-h柱；在己烷中的5％i-proh；1.0毫升/分；保留时：13.8分钟(主峰)，20.6分钟(次峰)。
[0279]1h nmr(400mhz，cdcl 3)δ6.16(s，1h)，4.61-4.51(m，1h)，3.72(s，3h)，2.01(s，3h)，1.92-1.79(m，1h)，1.77-1.62(m，1h)，0.88(t，j＝7.5hz，3h)。
[0280]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.04,169.79,53.15,52.25,25.55,23.09,9.41。
[0281]
6.2(r,r n,r n)-vic的应用
[0282]
6.2.1铑催化的分子间加氢酰化反应
[0283][0284]
(r,r n,r n)-vic(12.1毫克,0.02mmol)和1,5环辛二烯氯化铑(4.9毫克,0.01mmol)溶于干燥的二氯甲烷(2.0毫升)，并将该溶液转移到含有磷酸钾(4.2毫克，0.02毫摩尔)、水杨醛xa(22微升，0.2毫摩尔)和均烯丙基硫醚xb(46微升，0.3毫摩尔)的schlenk管。将反应混合物在0℃下搅拌72小时，通过对反应混合物的1h nmr分析，确定支链/直链比率(bl)》20：1。通过硅胶柱谱法纯化粗品，得到氢化产物xia，为无油状物，产率为91％
(52.4毫克，93％ee)。
[0285]
[α]d
23
：+55.0(c＝1.0,ch2cl2)。对该产品进行hplc分析：daicel chiralcel od-h柱；在正己烷中的1％i-proh；1.0毫升/分；保留时间。9.5分钟(主峰)，10.3分钟(次峰)。
[0286]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ12.47(s，1h)，7.77-7.70(m，1h)，7.50-7.41(m，1h)，7.35-7.22(m，4h)，7.20-7.11(m，1h)，7.02-6.95(m，1h)，3.82-3.69(m，1h)，3.04-2.88(m，2h)，2.28-2.15(m，1h)，1.84-1.71(m，1h)，1.24(d，j＝6.9hz，3h)。
[0287]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ209.7,163.1,136.4,135.8,129.8,129.1,128.9,126.0,118.9,118.7,118.4,38.7,32.5,31.2,17.5。
[0288]
6.2.2铑催化的分子间加氢酰化反应
[0289][0290]
(r,rn,rn)-vic(6.1毫克,0.01mmol)和1,5环辛二烯氯化铑(2.5毫克,0.005mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(2.0毫升)，并将溶液转移到含有磷酸钾(2.1毫克，0.01毫摩尔)、2-羟基-1-萘甲醛xc(34.6毫克，0.2毫摩尔)和同烯丙基硫醚xb(46微升，0.3毫摩尔)的schlenk管。将反应混合物在室温下搅拌72小时，通过对反应混合物的1h nmr分析，确定支链/直链比率(b:l)为8.7:1。通过硅胶柱谱法纯化粗品，得到氢化产物xib，为无油状物，产率为95％(63.8毫克，82％ee)。
[0291]
[α]d
23
：+50.1(c＝1.0,ch2cl2)。对该产品进行hplc分析：daicel chiralcel od-h柱；在正己烷中的2％i-proh；1.0毫升/分；保留时间。32.5分钟(次峰)，34.9分钟(主峰)。
[0292]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.89(s，1h)，7.93(d，j＝8.5hz，1h)，7.87(d，j＝9.0hz，1h)，7.79(d，j＝8.0hz，1h)，7.58-7.50(m，1h)，7.45-7。36(m，1h)，7.26-7.08(m，6h)，4.03-3.86(m，1h)，2.86(t，j＝7.4hz，2h)，2.25-2.12(m，1h)，1.92-1.81(m，1h)，1.32(d，j＝6.7hz，3h)。
[0293]
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ211.6，161.1，136.5，135.7，131.4，129.2(2c)，128.8，128.6，127.9，76.0，124.3，123.9，119.3，115.9，3.13。
[0294]
ir(薄膜)3058，2972，2357，1677，1512，1264，1177，1091，825，738cm-1
。
[0295]
hrms(es-)针对c
21h19
o2s(m-)的理论值:335.1111，实测值:335.1100.
[0296]
6.3(r)-viia的应用
[0297]
(r)-viia催化的酮类底物iia的对映选择性螺环化反应，用于合成(s)-ia
[0298][0299]
将iia(10.05克，27.1毫摩尔)、(r)-vie(22.4毫克，27微摩尔)和135毫升的甲苯加入到带有磁性搅拌棒的250毫升烧瓶中。反应完成后，蒸发溶剂，残余物通过硅胶短垫过滤(洗脱剂：二氯甲烷)，得到产品(s)-ia，为白固体，收率为89％(8.45克，93％ee)。
[0300]
对该产品进行hplc分析：daicel chiralpak ad-h柱；在正己烷中的20％i-proh；1.0毫升/分；保留时间：9.2分钟(次峰)，13.9分钟(主峰)。
[0301]
6.4(r)-viib的应用
[0302]
(r)-viib催化氧乙烷xii的分子内去对称化反应。
[0303][0304]
将xii(24.3毫克，0.1毫摩尔)和(r)-viib(8.2毫克，0.01毫摩尔)在甲苯(1.0毫升)中的混合物在50℃下搅拌36小时。接下来，将反应混合物通过一个短胶垫过滤(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2:1)。浓缩滤液，得到所需的产品xiii，为白固体，产率99％(62％ee)。
[0305]
[α]d
23
：+58.4(c＝1.0,ch2cl2)。对该产品进行hplc分析：daicel chiralpak ic柱；在正己烷中的30％i-proh；1.0毫升/分；保留时间。5.9分钟(主峰)，10.5分钟(次峰)。
[0306]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ11.74(s，1h)，8.21(d，j＝9.4hz，1h)，7.70(dd，j＝25.7，8.1hz，2h)，7.46(ddd，j＝8.2，6.7，1.3hz，1h)，7。36-7.26(m，2h)，4.64-4.49(m，2h)，4.48-4.37(m，1h)，4.01-3.89(m，1h)，3.74(dd，j＝11.7，3.4hz，1h)，2.04(s，1h)。
[0307]
13
c nmr(101mhz，cdcl3)δ166.5，155.1，136.7，129.9，128.7，128.3，127.0，126.3，123.6，112.5，110.8，68.6，67.2，63.8。
[0308]
ir(薄膜)3384，3052，2920，2729，2356，1646，1521，1461，1359，1306，1209，1143，1045，957，872，745cm-1
。
[0309]
hrms(es-)针对c
14h12
no
3-(m-h+)的理论值:242.0822,实测值:242.0816.
[0310]
比较例
[0311][0312]
当使用(r)-via作为配体时，都能以更优秀的对映体过量(ee)得到产物。
[0313]
分子间加氢酰化反应：
[0314][0315]
当使用(r,rn,rn)-vic作为配体时，都能以更优秀的产率、ee以及区域选择性得到产物。
[0316]
对映选择性螺环化合成反应：
[0317][0318]
在此反应中，当使用1mol％的(r)-viia作为催化剂时，得到产物的95％产率和95％ee值显著优于(r)-spinol-3,5-(cf3)2c6h
2-oh催化剂得到的83％产率和90％ee。此外，当(r)-viia的使用量降低至0.1mol％时，也能取得89％产率和93％ee，该结果甚至优于使用2mol％(r)-spinol-3,5-(cf3)2c6h2-oh时得到的结果(89％产率和90％ee)，证明了sphenol骨架手性催化剂优越的催化活性和手性诱导能力。
[0319]
分子内去对称化反应：
[0320][0321]
在此反应中，相较于binol和spinol骨架的催化剂，sphenol骨架的催化剂(r)-viib同时拥有更好的催化活性和手性控制能力，证明了sphenol骨架手性催化剂同时具备了binol催化剂催化活性好的优点以及spinol催化剂手性控制能力好的优点。
[0322]
可以理解的是，以上实施方案仅仅是为了说明本公开的原理而采用的示例性实施方案，然而本公开并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本公开的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为本公开的保护范围。

技术特征：

1.一种手性螺环化合物，其由下式表示：sphenol表示下列式i表示的结构，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r
10
各自独立地表示任选地取代的c
1-100
烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的多环芳烃环基团、或任选地取代的杂环芳基，n选自0到5中的整数，d表示c原子或si原子，x表示c或选自n、o、s和p中的杂原子，a和b各自独立地表示-oh、-so3h、-p、-o-、c1-c6亚烷基、杂芳基、氨基以及-so
2-中的至少一者，其中a和b可以任选地被至少一个取代基取代；m1和m2为0或1；z表示-pn(r
15
)2、-pr2’
、任选地被r2’
取代的亚苯基、b-，n
+
、亚氨基和氨基中的至少一者，其中tf表示三氟甲磺酰基，o(s)表示o或s；sphenol-a表示sphenol的对映异构体；m3和m4表示0或1，m表示0或1；*表示不存在或者表示与z的连接点；r2’
表示氢、任选地取代的芳基、任选地取代的多环芳烃环基团、任选地取代的杂环芳基或者任选地取代的c1-c6烷基，r
15
表示未取代的c1-c6亚烷基或被芳基取代的c1-c6亚烷基；表示单键或者不存在。2.根据权利要求1所述的手性螺环化合物，其特征在于r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r
10
各自独立地位于各自芳环上的临位、间位或者对位。3.根据权利要求1到2中任意一项所述的手性螺环化合物，其特征在于r1、r2、r3、r4、r5、
r6、r7、r8、r9和r
10
各自独立地是任选被-cf3取代的苯基或者4.根据权利要求1到2中任意一项所述的手性螺环化合物，其特征在于，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r
10
各自独立为-or、-oh、-nh2、-nhr、-nr
11
r
12
、-f、-cl、-br、-i、-sr、-pr
13
r
14
或-ser，其中r
11
、r
12
各自独立地为氢或c1-6烷基，r
13
和r
14
各自独立地为羰基、羟基、氢或c1-6烷基。5.根据权利要求1到4中任意一项所述的手性螺环化合物，其特征在于，所述手性螺环化合物选自下列中的至少一者：化合物选自下列中的至少一者：其中，r和r’各自独立地表示c
1-100
烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的多环芳烃环基团、任选地取代的杂环芳基氢或具有杂原子的取代基，x、n和o(s)如权利要求1中所定义，ar表示芳基，p表示磷。6.根据权利要求1所述的手性螺环化合物，其特征在于两个r
15
均是被芳基取代的c1-c6亚烷基，并且互为对映异构体。7.根据权利要求1所述的手性螺环化合物，其特征在于当各基团被取代时，取代基选自芳基、-nr2’
、多环芳烃环基团、任选地取代的杂环芳基或者c1-c6烷基。8.根据权利要求1到7中任意一项所述的手性螺环化合物，其特征在于所述化合物选自下列中任意一者：
其中me表示甲基，et表示乙基以及ph表示苯基。9.一种制备手性螺环化合物的方法，其特征在于包括下列步骤:在手性酸催化剂以及溶剂的存在下，将由下式ii表示的酮类化合物转化为式i表示的双萘酚化合物：，以及任选地将式i表示的双萘酚化合物转化为除式i之外的其它手性螺环化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r
10
各自独立地表示c
1-100
烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的多环芳烃环基团、或任选地取代的杂环芳基，n选自0到5中的整数，d表示c原子或si原子，a和b均表示-oh；m1和m2为1；*表示不存在；以及x表示c或选自n、o、s和p中的杂原子。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述手性酸催化剂选自下列中的至少一者：其中r表示c
1-100
烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的多环芳烃环基团、任选地取代的杂环芳基氢或具有杂原子的取代基。11.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自氯苯、phcf3、phf、ccl4、dcm、chcl3、phme、dce中的至少一者溶剂。12.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述手性螺环化合物为手性配体化合物，并且所述方法包括在配体的存在下，将式i表示的双萘酚化合物转化为下式表示的手性配体化合物：sphenol表示下式表示的结构，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r
10
各自独立地表示任选地取代的c
1-100
烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的多环芳烃环基团、或任选地取代的杂环芳基，n选自0到5中的整数，d表示c原子或si原子，x表示c或选自n、o、s和p中的杂原子，a和b各自独立地表示-so3h、-p、-o-、c1-c6亚烷基、杂芳基、氨基以及-so
2-中的至少一者，其中a和b可以任选地被至少一个取代基取代；m1和m2为0或1；z表示-pn(r
15
)2、-pr2’
、任选地被r2’
取代的亚苯基、b-，n
+
、亚氨基
和氨基中的至少一者，其中tf表示三氟甲磺酰基，o(s)表示o或s；sphenol-a表示sphenol的对映异构体；m3和m4表示0或1，m表示0或1；*表示不存在或者表示与z的连接点；r2’
表示氢、任选地取代的芳基、任选地取代的多环芳烃环基团、任选地取代的杂环芳基或者任选地取代的c1-c6烷基，r
15
表示未取代的c1-c6亚烷基或被芳基取代的c1-c6亚烷基；表示单键或者不存在。13.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述手性酸催化剂是(s)型手性磷酸，其催化反应以提供具有反转构型的手性螺环二醇。14.根据权利要求1到8中任意一项所述的化合物在不对称催化反应、分子间加氢酰化反应、对映选择性螺环化合成反应或者分子内去对称化反应中的应用。15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于所述不对称催化反应包括下列之一的不对称氢化：16.根据权利要求14所述的应用，其特征在于所述分子间加氢酰化反应选自下列之一：以及
17.根据权利要求14所述的应用，其特征在于所述对映选择性螺环化合成反应选自：18.根据权利要求14所述的应用，其特征在于所述分子内去对称化反应选自：19.根据权利要求1到8中任意一项所述的化合物作为手性催化剂或者手性配体的应用。

技术总结

本发明提供了一种手性螺环化合物、其制备方法以及其应用。所述手性螺环化合物由下式表示：该手性螺环化合物可以用作很多手性催化剂的骨架或者支架，并且具有新的手性框架。并且具有新的手性框架。

技术研发人员：

孙建伟 张荣华 戈书林

受保护的技术使用者：

香港科技大学

技术研发日：

2022.05.13

技术公布日：

2022/11/17