基于药典的要求,残留溶剂在此定义为有机挥发性化学物，它用于生产药物赋形剂，或药品制备过程中,通过规范的生产技术，不能将残留溶剂完全除去,在合成原料药或生产赋形剂过程中,选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的外观,如晶型、纯度和溶解度。因此,有机溶剂是合成过程的关键因素。本章的指导原则不是指谨慎地用于赋形剂的溶剂,也不是溶剂化合物。然而,在这样的产品中溶剂的含量应该被测定和判断。
因为残留溶剂不能提供药物功效，因此应去除所有的残留溶剂,更进一步的可能以符合产品规范,GMP或者基本质量要求。原料药中残留溶剂的含量级别不能高于安全数据支持的残留溶剂级别。已知溶剂可导致不可接受的毒性应避免在生产中使用,除非有特别的证明它的使用是合理的(一类溶剂）。一些有较弱毒性的溶剂（二类)应限制使用，以保护病人出现潜在的不利影响。低毒性溶剂清单不完整,其他可能使用的溶剂，以权威组织机构的批准为准，将会在清单中依次列入。
原料药，赋形剂和药品中残留溶剂的测试，应当在生产或者纯化过程中进行,它在生产或者纯化过程中出现的残留溶剂的测试才是必要的。 虽然生产商会选择性地测试药品，会使用各个成分中残留溶剂水平累积方法计算总残留溶剂水平,如果计算的结果等于或低于本章指导原则建议的溶剂水平，不用进行再测试。如果高于规定的水平，应进行检测,以确定是否降低制备过程相关溶剂的量,使之在可接受量范围内。如果一种残留溶剂在药品生产中出现,也应当进行检测。
一类
一类残留溶剂(表1）不应该在原料药、赋形剂和药品生产中使用,因为这些溶剂是不可接受的毒性物质，且对环境有不良影响。但是，如果使用一类溶剂，应根据表1限定它们的量,除非有独立专文支持。表１中的三氯乙烷是环境有害物,≤15００PPM的限量是安全数据。当在原料药、赋形剂和药品生产中使用一类溶剂,指导原则要求任何必要的地方，都要有对残留溶剂鉴别、控制和数量测试的方法的描述，除非引入适当的验证程序，这种程序应该符合在相关独立专文中的USP标准,见IＣＨ。
水溶性物品
程序A——
一类标准贮备溶液——移取1.0ml ＵSP一类溶剂混合标准品，加入到100ｍl容量瓶中,加9ml二甲基亚砜，加水稀释至刻度,混匀。移取１.０ｍｌ以上溶液置10０ml容量瓶，加水稀释至刻度,混匀。移取１.0ml以上溶液置10mｌ容量瓶，加水稀释至刻度,混匀。 一类标准溶液——移取1.0ml一类标准贮备液,置适当的顶空瓶中，加5．0ml水,密闭，混匀。
二类标准贮备溶液——移取1．0ml USP二类溶剂混合标准品，加入到１０0ml容量瓶中，
加水稀释至刻度,混匀。
二类标准溶液——移取1.0ml二类标准贮备液,置适当的顶空瓶中,加5.０ｍl水，密闭,混匀。
测试贮备液——取约250mｇ待测物,准确称量，置２5ｍl容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，混匀。
测试溶液——移取5.0ml测试贮备液，置适当的顶空瓶中,加1.0ml水，密闭,混匀。
一类系统适用性溶液——移取１．0mｌ一类标准贮备液，置适当的顶空瓶中，加5.０ｍl水,
密闭,混匀。
谱系统 [见谱法（6２1）]——为谱仪配置火焰离子化检测器,一只０.32mｍ*30ｍ熔融的硅胶毛细管柱,用１.8umＧ43填装,或者0．53mm*30ｍ宽口柱，用３.０uｍG4３填装。作为载气的氮气或氦气的线速度大约为35cm/ｓ,分流比为1：5,柱温40℃下保持２0min，然后以１0℃／miｎ的速度升温至２40℃，保持2０mｉn。进样口和检测器温度分别保持在140℃和25０℃。谱法检测一类标准溶液、一类系统适用性溶液、二类标准溶液，记录相应峰的响应值。一类标准溶液中1,１，1三氯乙烷的信噪比不小于5，一类系统适用性溶液中每一峰的信噪比不小于3:二类标准溶液中乙腈和二氯甲烷之间的分离度不小于1.0。
程序——分别取（依据下表设置的一种顶空操作参数)一类标准溶液、二类标准溶液,测试溶液的顶空气大约1．0ｍｌ,注入谱仪，记录谱图,测量主峰响应值,如果测试溶液中任何峰的响应值大于或等于一类标准溶液或二类标准溶液中相应峰的响应值，进行B程序来核实峰名，否则，物品符合这次测试的要求。
表5 顶空操作参数
| 顶空操作（使用）参数设置 |
平衡温度℃ | 80 | 105 | 流量测量装置 80 |
平衡时间min | 60 | 长春密刺 45 | 45塑料表面电晕处理机 |
移动线温度℃ | 8５ | 1１０ | 105 |
载气:氮气或氦气,适当的压力 |
压入时间s | 30 | 30 | 3０ |
进样量 ｍl | 1.０ | 1.0 | 1.0 |
| | | |
程序B——
一类标准贮备溶液,一类标准溶液，二类标准贮备溶液，二类标准溶液,测试贮备液,
测试溶液,一类系统适用性溶液，配制方法依照程序A。
谱系统 [见谱法（621)]——为谱仪配置火焰离子化检测器，一只0．３2mm*30ｍ熔融的硅胶毛细管柱，用０.25ｕmG1６填装，或者0.5３ｍm*３0m宽口柱,用0.25umG16填装。作为载气的氮气或氦气的线速度大约为35ｃm/s，分流比为1：5，柱温５0℃下保持20ｍin，然后6℃/ｍin的速度升温至16５℃,保持2０ｍiｎ。进样口和检测器温度分别保持在14０℃和2５0℃。谱法检测一类标准溶液、一类系统适用性溶液、二类标准溶液,记录过程中的峰响应值,一类标准溶液中苯的信噪比,一类系统适用性溶液中每一峰的信噪比不小于3;二类标准溶液中乙腈和二氯甲烷之间的分离度不小于1.０。
程序——分别取（依据表５设置的一种顶空操作参数)等体积的一类标准溶液、二类标准溶液,测试溶液的顶空气大约1.0ml,注入谱仪，记录谱图，测量主峰响应值，如果测试溶液中任何峰的响应值大于或等于一类标准溶液或二类标准溶液中相应峰的响应值,进行C程序来核实峰名，否则,物品符合这次测试的要求。
程序C——
一类标准贮备溶液，一类标准溶液,二类标准贮备溶液,二类标准溶液,测试贮备液，
测试溶液,一类系统适用性溶液——依照程序A制备。
标准溶液——移取一体积已准确测量的USP参比标准：已确认峰和由程序Ａ和程序Ｂ核实的每一峰，移入一合适的容器中,定量稀释，如果过程需要,配制得到表1或表2中所列浓度值的1／1００的最终浓度溶液,移取5.0mｌ这种溶液于适当的顶空瓶中，加1.0ml水,密闭，混匀。
谱系统[见谱法（６21)]——［注:如果从程序Ａ中所得谱结果低于程序B的，谱系统B是合适的]。谱仪配置火焰离子化检测器,一只0．3２mm*30ｍ熔融的硅胶毛细管柱,用1．８umG４3填装，或者０.5３mm*３0m宽口柱，用3.0uｍG４3填装。作为载气的氮气或氦气的线速度大约为35cm/s,分流比为1:５，柱温４0℃下保持２0ｍｉｎ,然后10℃／min的速度升温至２4０℃,保持２0mｉｎ。进样口和检测器温度分别保持在14０℃和250℃。谱法检测一类标准溶液、一类系统适用性溶液、二类标准溶液，记录过程中的
峰响应值，一类标准溶液中1，1，1三氯乙烷的信噪比不小于5,一类系统适用性溶液中每一峰的信噪比不小于3;二类标准溶液中乙腈和二氯甲烷之间的分离度不小于１．0。
程序——分别取(依据表５设置的一种顶空操作参数）等体积的标准溶液，测试溶液的顶空气大约1.0ml,注入谱仪，记录谱图,测量相应峰的响应值,计算数量，ppm级在物品中的每一残留溶剂的计算公式为：
4(c/w)(rｕ/rｓ）
式中：ｃ——标准溶液中适当的USP参比标准溶液的浓度,ppm；
W——用来配制测试贮备液的待测物的重量，g；
ｒu——从测试溶液中得到的每一残留溶剂的峰响应值(面积）;
rs——从测试溶液中得到的每一残留溶剂的峰响应值(面积）。
非水溶性物品
程序A——
细水雾喷头一类标准贮备溶液，一类标准溶液，二类标准贮备溶液，二类标准溶液,一类系统适用性溶液——同水溶性程序A制备。
测试贮备溶液——取250mg待测物，准确称量，置２５mｌ容量瓶中,用N,N二甲基甲酰胺（ＤMF)溶解并稀释至刻度,混匀。
测试溶液1——将5.0ml测试贮备溶液移入一适当的顶空瓶中,加１．0mｌ DＭF,封口。
测试溶液２——取2５0mg待测物，准确称量，置２5ml容量瓶中，用１，3—二甲基—2—咪唑啉酮溶解并稀释至刻度，混匀。然后移取5.0ml该测试溶液于一适当的顶空瓶中,封口。
谱系统——同水溶性程序A。
程序——分别取(依据表5设置的一种顶空操作参数)等体积的一类标准溶液、二类标准溶液,测试溶液1和测试溶液２的顶空气大约1.0mｌ，注入谱仪,记录谱图,测量主要峰响应值,如果测试溶液中任何峰的响应值大于或等于一类标准溶液或二类标准溶液中相应峰的响应峰,进行B程序来核实峰名，否则,物品符合要求。如果测试溶液２中二甲基甲酰胺或二甲基
菊花链逻辑乙酰胺(DMＡ）的峰响应大于或等于二类标准溶液中相应峰的响应值，进行B程序来核实峰名，否则,物品符合要求。
程序Ｂ——
一类标准贮备溶液,一类标准溶液,二类标准贮备溶液，二类标准溶液，一类系统适用性溶液，配制方法依照程序A。
测试贮备溶液，测试溶液1，测试溶液2——同程序Ａ制备。
谱系统——同水溶性程序B。
程序——分别取(依据表5设置的一种顶空操作参数）等体积的一类标准溶液、二类标准溶液，测试溶液1和测试溶液2的顶空气大约1．０ｍl,注入谱仪,记录谱图，测量主要峰响应值,如果在程序A中已确认测试溶液1中峰的响应值大于或等于一类标准溶液或二类标准溶液中相应峰的响应值,进行Ｃ程序来核实峰名,否则,物品符合要求。如果测试溶液２中二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺（ＤMA）的峰响应大于或等于二类标准溶液中相应峰的响应值,进行程序C进一步确认,否则,物品符合要求。
程序Ｃ——
一类标准贮备溶液,一类标准溶液,二类标准贮备溶液,二类标准溶液,一类系统适用性溶液——同水溶性程序A制备。
测试贮备溶液，测试溶液1,测试溶液2——同程序A制备。
谱系统——同水溶性程序C。
程序——分别取（依据表5设置的一种顶空操作参数）等体积的标准溶液,测试溶液1和测试溶液2的顶空气大约1.0ml,注入谱仪，记录谱图，测量相应峰的响应值，计算数量，ｐpm级在物品中的每一残留溶剂的计算公式为：免火再煮锅
4（c/ｗ）(ru/rs）
式中：c——标准溶液中适当的UＳP参比标准溶液的浓度,ppｍ；
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议