1 概述
在药物制剂领域中，⾼分⼦材料的应⽤具有久远的历史。⼈类从远古时代在谋求⽣存和与疾病⽃争的过程中，⼴泛地利⽤天然的动植物来源的⾼分⼦材料，如淀粉、多糖、蛋⽩质、胶质等作为传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。上世纪30年代以后，合成的⾼分⼦材料⼤量涌现，在药物制剂的研究和⽣产中的应⽤⽇益⼴泛。可以说任何剂型都需要利⽤⾼分⼦材料，⽽每⼀种适宜的⾼分⼦材料的应⽤都使制剂的内在质量或外在质量得到提⾼。上世纪六⼗年代开始,⼤量新型⾼分⼦材料进⼊药剂领域，推动了药物缓控释剂型的发展.些⾼分⼦材料以不同⽅式组合到制剂中，起到控制药物的释放速率，释放时间以及释放部位的作⽤。 与以往的常规剂型如⽚剂、胶囊、注射剂⽐较，缓释、控释制剂的主要优点是①能够减少给药次数，改善的顺应性；②减少⾎药浓度的峰⾕现象，降低毒副作⽤，提⾼疗效；③增加药物的稳定性。另外克服缓控释制剂还可以避免某些药物对胃肠道的刺激性，避免夜间给药。由于这些优点，缓控释制剂被称为继常规制剂后的第⼆代和第三代药物制剂。是发展最快，产业化⽔平的新型药物制剂。在缓控释制剂中，⾼分⼦材料⼏乎成了药物在传递、渗透过程中的不可分割的组成部分。可以说缓控释制剂的发展虽然与制药设备的不断发展新有关，但起主要作⽤的是新辅料的开发与应⽤。⼀种新辅料的应⽤，可开发出⼀⼤批制剂产品，并促进⼀⼤批制剂产品的质量提⾼，取得⼗分显著的经济效益和社会效应。
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2 缓控释制剂的分类
缓控释制剂作⽤机理有多种，制备⼯艺也千差万别，因此有多种不同的分类⽅法。粗略说来，有下列⼏类：
2.1 贮库型（膜控制型）
防水摄像头测井车>农产品干燥机 控释制剂该类制剂是在药库外周包裹有控制释药速度的⾼分⼦膜的⼀类剂型，根据需要，可以制备成多层型，圆筒型，球型或⽚型的不同形式，并有相应的制备⽅法。如以⼄基纤维素、渗透性丙烯酸树脂包⾐的各种控释⽚剂、以⼄烯－醋酸⼄烯共聚物为控释膜的⽑果芸⾹碱周效眼膜、以硅橡胶为控释膜的黄体酮宫内避孕器，以微孔聚丙烯为控释膜、聚异丁烯为药库的东莨菪碱透⽪贴膏。其中以各种包⾐⽚剂和包⾐⼩丸为常见。
2.1.1 微孔膜控释系统在药物⽚芯或丸芯上包⾐，包⾐材料为⽔不溶性的膜材料（如EC、丙烯酸树脂等）与⽔溶性致孔剂（如聚⼄⼆醇、羟丙基纤维素、聚维酮）的混合物。制剂进⼊胃肠道后，包⾐膜中⽔溶性致孔剂被胃肠液溶解⽽形成微孔。胃肠液通过这些微孔渗⼊药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物的释放速度可以通过改变⽔溶性致孔剂的⽤量来调节。变电箱
2.1.2 致密膜控释系统这种膜不溶于⽔和胃肠液，但⽔能通过。胃肠液渗透进⼊释药系统，药物溶解，
通过扩散作⽤通过控释膜释放。药物的释放速度由膜材料的渗透性决定，选⽤不同渗透性能的膜材料及其混合物，可调节释药速度达到设计要求。常⽤膜材料有EC，丙烯酸树脂RL、RS型、醋酸纤维素等。
2.1.3 肠溶性膜控释系统这种膜材料不溶于胃液，只溶于肠液，如肠溶性丙烯酸树脂，羟丙甲纤维素酞酸酯等。为了达到缓控释⽬的，这类膜材常常与其它成膜材料混合使⽤，如不溶性的EC，⽔溶性的HPMC等。在胃中药物释放很少或不释放，进⼊⼩肠后，肠溶材料溶解，形成膜孔，药物可通过膜孔的扩散作⽤从释药系统释放。药物的释放速度可通过调节肠溶性材料的⽤量加以控制。如采⽤丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号、HPMC、EC等不同配⽐，制成的硫酸锌包⾐颗粒，其体外释放时间可达24⼩时。
2.2 ⾻架型（基质型）控释制剂该类制剂制备简单，不需控释膜，将药物直接分散在⾼分⼦材料形成的⾻架中，药物释放速度取决于⾻架材料的类型和药物在该材料中的扩散速度。如以PVA和PVP为⾻架的硝酸⽢油贴膏，以HPMC、Carbopol为⾻架材料的各种缓释⽚剂、以HPC/Carbopol为粘附材料的黏膜粘附制剂等。
2.2.1 不溶性⾻架缓控释系统采⽤⽆毒塑料如⽆毒聚氯⼄烯、聚⼄烯、聚氧硅烷等作为⾻架基质材料，加⼊药物，再⽤丙酮等有机溶剂为润湿剂制成软材，制粒，压⽚。这些材料⼝服后不被机体吸收，⽆变化地从粪便排出。应⽤这类材料制成的释药系统⼀般适合于⽔溶物。如国外有⽤聚氯⼄烯制成的硝酸异⼭梨酯、硫酸奎尼丁控释⽚上市。
砂浆回收 2.2.2 亲⽔凝胶⾻架缓控释系统采⽤亲⽔性⾼分⼦材料为⽚剂的主要辅料，如甲基纤维素、羟丙甲纤维素
（K4M，K15M、K100M）、Carbopol，海藻酸钠，甲壳素等，这些材料的特点是遇⽔以后经⽔合作⽤⽽膨胀，在释药系统周围形成⼀层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作⽤通过凝胶屏障⽽释放，释放速度因凝胶屏障的作⽤⽽被延缓。材料的亲⽔能⼒是控制药物释放的主要因素。例如双氯芬酸钾为⾮甾体消炎镇痛药，半衰期短，1天需服⽤3～4次，且对胃肠道刺激性较强，可引起胃出⾎和胃溃疡。有报道研制了⼀种双氯芬酸钾⽔凝胶⾻架缓释⽚，它以羟丙甲纤维素（HPMCK4M）为主要⾻架材料，并辅以其它阻滞剂，以调节释药速度。可供选择的疏⽔性阻滞剂有⼄基纤维素、硬脂酸，肠溶性丙烯酸树脂等。为达到适宜的释药速度，还可加⼊亲⽔性的材料作填充剂或致孔剂，如乳糖、微晶纤维素、聚维酮（PVP）。上述辅料和药物混合后，采⽤粉末直接压⽚⼯艺压制成⽚，⼈体⽣物等效性试验表明，该制剂⼝服后，半⼩时可达到有效浓度，12⼩时内缓慢释药，可维持较长时间有效浓度，1天仅需服⽤1～2次。以上材料中若再加⼊⼀些蜡类和脂肪酸酯类，制成的⽚剂⽐重⼩于1，服⽤后可在胃液或⾷糜中飘浮较长时间，有利于药物持久释放。⼀些主要在胃内吸收或主要在胃中发挥作⽤的药物制剂（如抗幽门螺旋杆菌的抗⽣素），可考虑制成胃内飘浮⽚。
2.2.3 溶蚀性⾻架缓控释系统这类⾻架材料多采⽤脂肪和蜡类物质如蜂蜡、硬脂酸丁酯等。⼝服后，固体脂肪或蜡在体液中逐渐溶蚀，药物从⾻架中释放。释放速度取决于⾻架材料的⽤量及其溶蚀性。
制备常⽤⽅法是将药物趁热溶于或混悬于脂肪或蜡类物质材料中，冷却后磨成颗粒装⼊胶囊或压制成⽚。
2.3 微囊和微粒型控释制剂可以看成是微型化的贮库制剂和⾻架制剂,⼤⼩在1mm以下，更普遍的仅0.1µm或数⼗微⽶.可选⽤⽔溶或⽔不溶性⾼分⼦材料，随着⾼分⼦材料研究的进展,⽣物降解性⾼分⼦材料在微囊和微粒制剂中的应⽤也逐⽇增多。应⽤较⼴泛的⾼分⼦材料有明胶，淀粉,⽩蛋⽩，聚丙烯酸-淀粉接枝物，聚乳酸，聚羟基⼄酸-乳酸共聚物，聚甲酰胺，聚甲基丙烯酸甲酯，聚丙烯腈烷基酯,⼄基纤维素等。 3新型缓控释制剂近年来新型⾼分⼦材料的研究和应⽤使缓控释制剂步⼊了定时，定向，定位，速效、⾼效，长效的精密化给药的新途径。出现了⼝服渗透泵控释系统、脉冲释放型释药系统、pH敏感型定位释药系统、结肠定位给药系统等新型缓控释制剂。
3. 以下简单介绍⼀下⼝服脉冲释放释药系统和结肠定位给药系统。
3.1 ⼝服脉冲释放释药系统⼀般说来，缓释制剂以⼀级速度释放药物，控释制剂以零级速度释放药物，能够在较长时间维持稳定的⾎药浓度，保证了药物的长效。但在期间某些药物的缓释制剂可造成疗效降低和副作⽤增加，尤其是⾸过作⽤⼤
的药物如左旋多巴和丙氧芬缓释制剂会造成降解量增⼤，继⽽降低药物的⽣物利⽤度。此外药物与受体相互作⽤长期刺激使之灭活，产⽣耐药性，从⽽降低疗效。如应⽤硝酸⽢油控释贴膏长时间维持⼀
定⾎药浓度，易产⽣耐药性，不利于⼼绞痛的。随着时间⽣物学、时间药理学，时间药物学研究的深⼊，发现⼈的机体、组织、细胞对药物敏感性具有周期节律差异。如⽪质激素类、抗哮喘、⼼⾎管、抗风湿等药物作⽤往往受昼夜波动的影响。80％的哮喘在起床时发⽣，故希望药物药物在就寝时服⽤⽽在早晨起效。原发性⾼⾎压在早晨起床前的⾎压，午后逐渐下降，就寝时最低，因此抗⾼⾎压药物不需要维持24⼩时恒定⾎药浓度。这种情况下，⼀种新型的时间控制型给药系统-脉冲式药物释放系统应运⽽⽣。这种制剂能够根据⼈体的⽣物节律变化特点，按照⽣理和的需要⽽定时定量释放药物，近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普遍重视。理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂，现阶段⼝服脉冲释放系统主要是两次脉冲控释制剂，其中第1剂量的药物可由速释制剂代替，⽬前研究较多的是第1剂量缺失型的脉冲给药系统，⼜称为定时释药制剂或择时释药制剂。按照制备技术不同，脉冲式控释系统可渗透泵脉冲释药系统、包⾐脉冲给药系统和定时脉冲塞胶囊等。如⼀种"定时爆破"系统，核⼼是蔗糖颗粒，核⼼外包裹上模型药物双氯芬酸钠；再利⽤羟丙甲纤维素作粘结物将崩解物质低取代羟丙基纤维素包于药物层外；最外层⽤带有致孔剂的不溶性包⾐材料如⼄基纤维素作控释膜包⾐。该系统不是投药后⽴即释药，⽽是有⼀明显的时滞，⼤约间隔2⼩时开始释药，释放后3～4⼩时释药完全。这种包⾐微丸进⼊胃肠道后，胃肠液能透过控释膜进⼊溶胀崩解层，此时亲⽔性凝胶材料经过⽔合、溶胀，产⽣⼀定溶胀压，⾼分⼦材料从溶胀到溶解需要⼀定时间，当溶胀压和膨胀体积⾜够⼤时，包⾐膜破裂，此时将爆破式释放药物，形成脉冲释药。如⼈体胃酸分泌在晚上10点左右有⼀⾼峰，法莫替丁脉冲控释胶囊设计为服药后10～14⼩时释放第2剂量药物，使药物在体内有两个释药峰。在⼀天⼝服⼀次的情况下也能有效控制胃酸分泌。
3.2 结肠定位给药系统结肠释药系统是近年来研究较多的定位释药技术。结肠释药对于结肠疾病，增加药物的全胃肠道吸收有很⼤意义。随着⽣物技术发展，蛋⽩质多肽类药物品种逐渐增多，该类药物易被胃肠道酶系统降解，但在结肠段，酶系较少，活性较低，是蛋⽩质多肽药物⼝服吸收较理想的部位。常⽤的结肠定位技术有利⽤胃肠道转运时间设计的时间控释型、利⽤结肠部位pH⾼的特点设计的pH控释型、以及利⽤结肠特殊的酶系统或正常菌丛分解特异性⾼分⼦材料（如果胶
钙，α－淀粉）设计的结肠定位给药系统等。
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