非肽类速激肽受体拮抗剂的制作方法

专利名称

：非肽类速激肽受体拮抗剂的制作方法
速激肽是具有下述共同酰胺化羧基末端序列的一族肽，Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2下面称为SEQ ID NO1。P物质是该族中被分离的第一个肽，但直至二十世纪70年代初期才得以将该物质纯化并测定了它的基本序列。P物质具有下示氨基酸序列，Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2下面称为SEQ ID NO2。
1983～1984几个单位报道分离出二个新的哺乳动物速激肽，现称为神经激肽A(也称为K物质，neuromedin L和神经激肽α)和神经激肽B(也称为neuromedin K和神经激肽β)。上述发现的综述请参见J.E.Maggio，Peptides，6(Supplement 3)237～243(1985)。神经激肽A具有下示氨基酸序列，His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2下面称为SEQ ID NO3。神经激肽B的结构具有下示氨基酸序列，Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2下面称为SEQ ID NO4。
速激肽广泛地分布在中枢神经系统和周围神经系统，由神经释放，并且具有多种生物作用，在大多数情况下，这些作用取决于在靶细胞膜上表达的特定受体的活化。速激肽也可由许多非神经组织产生。
哺乳动物速激肽P物质、神经激肽A和神经激肽B分别通过称为NK-1、NK-2和NK-3的三个主要受体亚型起作用。这些受体存在于许多器官之中。
据信P物质尤其与疼痛感觉(包括与偏头痛和关节炎有关的疼痛)的神经传递有关。上述肽还与胃肠道紊乱和疾病如炎性的肠疾病有关。如下文所述，在许多其他疾病中速激肽也起作用。
从与速激肽过量有关的许多临床疾病看来，速激肽受体拮抗剂的研究将可用于防治上述临床疾病。最早的速激肽受体拮抗剂是肽衍生物。由于其代谢的不稳定性，因此这些拮抗剂被证明仅具有有限的药学用途。
最近的出版物已叙述了新类型的非肽基速激肽拮抗剂，与早先的速激肽受体拮抗剂相比，它们通常具有较高的口服生物利用度和代谢稳定性。该类较新的非肽基速激肽受体拮抗剂的实例参见欧洲专利公告591,040A1(公布日期1994年4月6日)；国际专利合作条约出版物WO94/01402(公布日期1994年1月20日)，WO94/04494(公布日期1994年3月3日)以及WO93/011609(公布日期1993年1月21日)。
大体上，本发明提供了一类有效的非肽类速激肽受体拮抗剂。由于它们的非肽性质，因此本发明化合物没有已知以肽为基础的速激肽受体拮抗剂的缺点-代谢不稳定性。
发明概述本发明包括或预防与速激肽过量有关的生理疾病的方法，该方法包括给需要上述的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐，其中m是0、1、2或3；n是0或1；o是0、1或2；p是0或1；R为苯基、2-或3-吲哚基、2-或3-二氢吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、或萘基；所述R基团可以被一个或两个卤素、C1-C2烷氧基、三氟甲基、C1-C4烷基、苯基-C1-C2烷氧基、或C1-C4链烷酰基所取代；R1为三苯甲基、苯基、二苯基甲基、苯氧基、苯硫基、哌嗪基、基、吡咯烷基、吗啉基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻吩基、六亚甲基亚胺基、苯并呋喃基、四氢吡啶基、喹啉基、异喹啉基、还原的喹啉基、还原的异喹啉基、苯基-(C1-C4烷基)-、苯基-(C1-C4烷氧基)-、喹啉基-(C1-C4烷基)-、异喹啉基-(C1-C4烷基)-、还原的喹啉基-(C1-C4烷基)-、还原的异喹啉基-(C1-C4烷基)-、苯甲酰基-(C1-C2烷基)-、C1-C4烷基、或-NH-CH2-R5；任何一个上述R1基团可以被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、或C2-C4链烷酰氨基所取代；或者任何一个上述R1基团可以被苯基、哌嗪基、C3-C8环烷基、苄基、C1-C4烷基、基、吡啶基、嘧啶基、C2-C6链烷酰氨基、吡咯烷基、C2-C6链烷酰基、或C1-C4烷氧羰基所取代；上述任何一个基团又可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、或C2-C4链烷酰氨基所取代；或者R1为氨基，离去基团、氢、C1-C4烷基氨基、或二(C1-C4烷基)氨基；R5为吡啶基、苯氨基-(C1-C2烷基)-、或苯氨基羰基；R2为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、羧基-(C1-C3烷基)-、C1-C3烷氧基羰基-(C1-C3烷基)-、或-CO-R6；R6为氢、C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、苯基、C1-C2烷氧基、C1-C3羟烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、或-(CH2)q-R7；q是0～3；R7为羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、或者为苯氧基、苯硫基、哌嗪基、基、吡咯烷基、吗啉基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、还原的喹啉基、还原的异喹啉基、苯基-(C1-C4烷基)-、喹啉基-(C1-C4烷基)-、异喹啉基-(C1-C4烷基)-、还原的喹啉基-(C1-C4烷基)-、还原的异喹啉基-(C1-C4烷基)-、苯甲酰基-C1-C2烷基；任何一个上述芳环或杂环R7基团可以被卤素、三氟甲基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或C2-C4链烷酰氨基取代；或者任何一个上述R7基团可被苯基、哌嗪基、C2-C8环烷基、苄基、基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、C2-C6链烷酰基、或C1-C4烷氧基羰基取代；任一上述基团又可被卤素、三氟甲基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、或C2-C4链烷酰氨基取代；R8为氢或C1-C6烷基；R3为苯基、苯基-(C1-C6烷基)-、C3-C8环烷基、C5-C8环链烯基、C1-C8烷基、萘基、C2-C8链烯基、或氢；除氢外，任何一个上述基团又可被一个或两个卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、硝基、三氟甲基、或C1-C3烷基取代；并且R4为氢或C1-C3烷基；附加条件是如果R1为氢或卤素，则R3为苯基、苯基-(C1-C6烷基)-、C3-C8环烷基、C5-C8环链烯基，或萘基。
附加条件是如果R1为氢或卤素，则R3为苯基、苯基-(C1-C6烷基)-、C3-C8环烷基、C5-C8环链烯基，或萘基。
在另一实施方案中，本发明包括新的式I化合物及其可药用盐、溶剂化物和其药物前体，还包括其药物制剂，其中含有作为活性成分的式I化合物与可药用的载体、稀释剂或赋形剂混合。本发明还包括新的合成式I化合物的合成方法。
本发明所述的温度全是摄氏度(℃)。除液体测量单位为体积单位外，文中所用的所有测量单位均为重量单位。
本发明所用的术语“C1-C6烷基”指的是有1-6个碳原子的直链或支链的单价饱和脂肪族链，包括(但并不局限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、和己基。术语“C1-C6烷基”在其定义中包括术语“C1-C4烷基”。
“二价(C1-C4)烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链的二价饱和脂肪族链。具有代表性的二价(C1-C4)烷基包括亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、2-甲基-1，2-亚丙基、亚丁基等等。
“卤素”表示氯、氟、溴或碘。
“卤代(C1-C4)烷基”表示具有1-4个碳原子并连有1、2或3个卤原子的直链或支链的烷基。具有代表性的卤代(C1-C4)烷基包括氯甲基、2-溴乙基、1-氯异丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯异丁基、碘叔丁基、三氟甲基等。
“羟基(C1-C4)烷基”表示具有1-4个碳原子并连有羟基的直链或支链的烷基。具有代表性的羟基(C1-C4)烷基包括羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基异丙基、2-羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基异丁基、羟基-叔丁基等。
“C1-C6烷硫基”表示具有1-6个碳原子的并连至1个硫原子的直链或支链的烷基。具有代表性的C1-C6烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等。术语“C1-C6烷硫基”在其定义中包括术语“C1-C4烷硫基”。
本发明所用的术语“C2-C8链烯基”表示具有2-8个碳原子的直链或支链的一价不饱和脂肪族链。具有代表性的C2-C6链烯基包括乙烯基(也称为乙烯基)，1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基等。
“C5-C8环链烯基”表示具有5-8个碳原子的并且环内至少有一个双键的烃环结构。所述烃环是未被取代的或是被1、2或3个独立地选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基或-(CH2)a-Rc(其中a＝1、2、3或4，且Rc为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷基氨基)的取代基取代。
“C1-C4烷氨基”表示具有1-4个碳原子并连至一个氨基的直链或支链的烷氨基。具有代表性的C1-C4烷氨基包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基等。
“二(C1-C4烷基)氨基”表示具有两个各自独立地有1-4个碳原子并且连至一个共同氨基的烷基的直链或支链的二烷基氨基。具有代表性的二(C1-C4)烷氨基包括二甲氨基、乙基甲基氨基、甲基异丙基氨基、叔丁基异丙基氨基、二-叔丁基氨基等。
“芳基磺酰基”表示连至磺酰基的芳基部分。这里所说的“芳基”代表苯基、萘基、杂环基、或不饱和杂环部分，其可被1、2或3个独立地选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或-(CH2)a-Rb(其中a＝1、2、3或4，Rb为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基)的取代基任意取代。
术语“杂环”是指由碳原子和选自氮、氧或硫的1-3个杂原子组成的饱和的、未被取代的或取代的稳定的五～七元单环杂环或七～十元双环杂环，并且其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化，并且包括其中任一上述杂环与苯环稠合的双环。所述杂环可以连接在提供稳定结构的任一杂原子或碳原子上。所述杂环是未被取代的或不饱和杂环部分，其可被1、2或3个独立地选自卤素、卤代(C4-C4)烷基、C4-C4烷基、C4-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或-(CH2)a-Rd(其中a＝1、2、3或4，Rd为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基)的取代基取代。
术语“不饱和的杂环”是指由碳原子和选自氮、氧或硫的1-3个杂原子组成的有1个或多个双键的未被取代的或取代的稳定的五～七元单环杂环或七～十元双环杂环，并且其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化，并且包括其中任一上述杂环与苯环稠合的双环。所述不饱和的杂环可以连接在提供稳定结构的任一杂原子或碳原子上。所述不饱和杂环是未被取代的或不饱和杂环部分，其可被1、2或3个独立地选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或-(CH2)a-Re(其中a＝1、2、3或4，Re为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基)的取代基取代。
上述杂环和不饱和杂环的实例包括基、哌嗪基、吖庚因基、吡咯基、4-酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、噁二唑基、三唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基，3-甲基咪唑基、3-甲氧基吡啶基、4-氯喹啉基、4-氨基噻唑基、8-甲基喹啉基、6-氯喹喔啉基、3-乙基吡啶基、6-甲氧基苯并咪唑基、4-羟基呋喃基、4-甲基异喹啉基、6，8-二溴喹啉基、4，8-二甲基萘基、2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基、N-甲基-喹啉-2-基、2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-异喹啉-7-基等。
“C1-C6烷氧基”代表1-6个碳原子并连至一氧原子的直链或支链的烷基。具有代表性的C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。术语“C1-C6烷氧基”在其定义中包括术语“C1-C4烷氧基”。
“C2-C6链烷酰基”代表有1-5个碳原子并连至一羰基的直链或支链的烷基。具有代表性的C2-C6链烷酰基包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、己酰基、3-甲基戊酰基等。
“C1-C4烷氧羰基”代表具有1-4个碳原子并连至一个羰基的直链或支链的烷氧基。具有代表性的C1-C4烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等。
“C3-C8环烷基”代表具有3-8个碳原子的饱和烃环结构，其是未被取代的或不饱和杂环部分，其可被1、2或3个独立地选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或-(CH2)a-Rf(其中a＝1、2、3或4，Rf为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基)的取代基取代。具有代表性的C3-C8环烷基包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基、3-甲基环戊基、4-乙氧基环己基、4-羧基环庚基、2-氯环己基、环丁基、环辛基等。
本发明使用的术语“氨基保护基”是指在化合物上的其他功能团进行反应时通常用于封闭或保护氨基官能团的氨基的取代基。所述氨基保护基的实例包括甲酰基、三苯甲基、邻苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、和氨基甲酸乙酯型保护基例如苄氧羰基、4-苯基苄氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-氟苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基、4-溴苄氧羧基、3-溴苄氧羰基、4-硝基苄氧羧基、4-氰基苄氧羰基、叔丁氧羰基、1，1-二苯基乙-1-基-氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基-氧羰基、2-苯基丙-2-基-氧羰基、2-(对甲苯甲酰基)-丙-2-基-氧羰基、环戊氧羰基、1-甲基环戊氧羰基、环己氧羰基、1-甲基环己氧羰基、2-甲基环己氧羰基、2-(4-甲苯甲酰磺酰基)-乙氧羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯基膦基)乙氧羰基、芴基甲氧羰基(“FMOC”)、2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基、烯丙氧羰基、1-(三甲基甲硅烷甲基)丙-1-烯氧羰基、5-苯并异噁唑基甲氧羰基、4-乙酰氧基苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、环丙基甲氧羰基、4-(癸氧基)苄氧羰基、异冰片基氧羰基、1-氧羰基等；苯甲酰甲基磺酰基、2-硝基苯基亚磺酰基、二苯基氧化膦等的氨基保护基。所用氨基保护基的类型通常并不是关键的，只要衍生的氨基在中间体分子的其他位置上对随后的反应条件稳定并且在合适的位置上能够选择性地除去，而不会断裂分子的其余部分(包括任何其他氨基保护基)。优选的氨基保护基为三苯甲基、叔丁氧羰基(t-BOC)，烯丙氧羰基和苄氧羰基。有关上述保护基的其他实例请见E.Haslam，“Protective Groups in OrganicChemistry”，(J.G.W.McOmie，ed.，1973)第2章；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”(1991)第7章。
本发明使用的术语“羧基保护基”指的是在化合物上的其他功能团进行反应时通常用于封闭或保护羧基官能团的羧基取代基。所述羧基取代基的实例包括甲基、对硝基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4′-二甲氧基三苯甲基、4，4′-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、2-(二正丁基甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等。优选的羧基保护基为烯丙基、苄基和叔丁基。所述保护基的其他实例请见E.Haslam，同上第5章，和T.W.Greene等，同上第5章。
本发明所用的术语“离去基团”指的是在亲核性取代反应中通过亲核试剂的进攻而从碳原子上取代下来的一组原子。本发明所用的术语“离去基团”包括(但并不限于)活化基团。
本发明所用的术语“活化基团”是指一种离去基团，当它和与其所连接的羰基(-C＝O)在一起时，相对于不存在该基团(如以游离酸的形式)的情形而言，更可能参与酰化反应，所述活化基团对本领域技术人员是熟知的，并且例如可以为琥珀酰亚氨氧基、邻苯二甲酰亚氨氧基、苯并三唑基氧基、苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、叠氮基、或-O-CO-(C4-C7烷基)。
用于本发明方法中的化合物有多个不对称中心。由于这些手性中心的结果，本发明化合物可以为外消旋体、对映体混合物或为单一的对映体以及非对映体和非对映体的混合物。所有的不对称形式、单一的异构体及其混合物均包括在本发明范围内。
本发明使用的术语“R”和“S”与通常用于有机化学中的一样是用来说明手性中心的特异构型。术语“R”(rectus)是指一种手性中心的构型，当相对最小基团观察键时，所述手性中心的构型按基团优先原则(最大到次最小)呈顺时针关系。术语“S”(sinister)是指一种手性中心的构型，当相对最小基团观察键时，所述手性中心的构型按基团优先原则(最大到次最小)呈逆时针关系。基团优先原则是基于其原子数目(按递减原子数目的顺序)。基团优先原则的部分目录和立体化学讨论参见“Nomenclature of Organic CompounelsPrinciples and Practice”，(J.H.Fletcher等，eds，1974)103-120页。
除了(R)-(S)系统，本发明也应用旧的D-L系统来说明绝对构型，特别用于氨基酸类。在这个系统中，Fisher投影式是定向的，从而主链上的一号碳原子在顶端。前缀“D”用于表示其中功能(测定)基在手性中心碳原子右侧的异构体的绝对构型而“L”表示在左侧的异构体的绝对构型。
如上所述，本发明包括式I所定义化合物的可药用盐。本发明化合物可以具有充分的酸性、充分的碱性或两性官能基团，因此可以与任何有机和无机碱、无机和有机酸反应生成可药用的盐。
本发明所用的术语“可药用的盐”是指对有生命的生物体基本上无毒的上式化合物的盐。典型的可药用的盐包括通过本发明化合物与可药用的无机或有机酸或有机或无机碱反应制得的盐。所述盐称为酸加成盐和碱加成盐。
通常用于生成酸加成盐的酸有无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。所述可药用的盐的实例有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用的酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸生成的盐，以及与有机酸如马来酸和甲磺酸生成的盐。
碱加成盐包括由无机碱如铵或碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等得到的碱加成盐。因此，用于制备本发明碱加成盐的所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。尤其优选钾盐和钠盐形式。
应该认识到，生成本发明任一盐一部分的具体抗衡离子通常不是关键的，只要所述的本发明的盐作为一个整体是可药用的，并且只要该抗衡离子对于作为一个整体的盐来说不产生不需要的影响。
本发明还包括式I化合物的可药用的溶剂化物。许多式I化合物可以与溶剂如水、甲醇、乙醇和乙腈结合，生成可药用的溶剂化物如相应的水合物、甲醇合物、乙醇合物和乙腈合物。
本发明方法中应用的特别优选的化合物为下列式I化合物，其中a)R为取代的或未取代的2-或3-吲哚基、苯基、或萘基；b)n＝1；c)R1为苯基、取代的苯基、基、取代的基、哌嗪基、取代的哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、苯甲酰基、或吗啉基；d)R2为-CO-R6、C1-C4烷基磺酰基、或C1-C3烷氧羰基-(C1-C3烷基)-；e)R3为苯基、取代的苯基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、萘基或取代的萘基；并且f)R8为氢或甲基。
本发明方法中应用的化合物的最优选基团为下述式I化合物的基团，其中R为任选取代的吲哚基，R1为取代的基或取代的哌嗪基，R8为氢，并且R2为乙酰基或甲基磺酰基。本发明方法中应用的化合物的另一优选基团为下述式I化合物的基团，其中R为萘基，R1为任选取代的苯基、取代的基或取代的哌嗪基，R2为乙酰基或甲基磺酰基，并且R3为苯基或取代的苯基。
本发明特别优选的化合物为下述式I化合物，其中a)R为取代的或未取代的2-或3-吲哚基、苯基或萘基；b)n＝1；c)R1为三苯甲基、苯基、取代的苯基、基、取代的基、哌嗪基、取代的哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、苯甲酰基、或吗啉基；d)R2为-CO-R6、C1-C4烷基磺酰基、或C1-C3烷氧羰基-(C1-C3烷基)-；e)R3为苯基、取代的苯基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、萘基或取代的萘基；并且f)R8为氢或甲基。
本发明化合物可以用本领域熟练技术人员所熟知的方法制备。用于制备式I化合物步骤的特定顺序与被合成的特定化合物、起始化合物以及取代基的相对不稳定性有关。
所述方法方案的实例参见反应路线I-IV。取代的胺与式II化合物的偶合(方法A)可以用本领域所知的许多方法进行，所用的特定方法与用作起始化合物的特定式II化合物以及在偶合反应中所用的取代的胺的类型有关。所述偶合反应常应用常用偶合剂如1，1-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、偶氮二羧酸二乙基酯、1-羟基苯并三唑、氯甲酸烷基酯和三乙胺、二氯磷酸苯酯以及氯磺酰异氰酸酯。所述方法的实例参见下文。氨基脱保护后就得到式III化合物。
然后将式III化合物还原，由酰胺转化成胺(方法B)。用本领域熟知的方法可以将酰胺还原成胺。所述还原还可以用氢化铝锂完成，也可以用许多其他不同的铝为基础的氢化物完成。另外，酰胺可用催化氢化法还原，但这种方法通常要求高温和高压。硼氢化钠与其他试剂合用可用于还原酰胺。甲复合物例如甲二甲硫复合物特别用于所述还原反应。
反应路线I的下一步(方法C)是应用标准方法将伯胺选择性酰化。由于仲胺的立体要求较高，因此伯胺适宜选择性取代。
所述酰化可以用许多常被有机化学领域中熟练技术人员应用的许多技术完成。一种所述反应方案是用酐例如乙酸酐来取代。另一种常用于酰化伯胺的反应方案采用羧酸，优选用上文中所述的用于方法A的活化剂。一个氨基脱烷氧化反应(amino-de-alkoxylation)类型是用酯作为伯胺的酰化方法。活化酯，即经衰变能提供增强的选择性的活化酯是非常有效的酰化剂。
反应路线I 其中R″＝-(CH2)m-R1；并且R2≠H
反应路线II
伯胺也可以用酰胺进行酰化，以进行实质上的交换反应。所述交换反应通常用胺盐完成。常以二乙酯复合物的形式，频频加到上述反应中与离去氨形成复合物。
下一步是仲胺的一种取代(方法D)。对大多数式I化合物来说，所述取代是一种烷基化、酰化或磺酰化。所述取代通常用众所周知的方法完成。有代表性的烷基化可用卤代烷等完成，也可以用熟知的还原烷基化法(参见上文反应路线II中的方法G)应用醛或酮完成。上文中所述的许多酰化反应的方案也可有效地酰化仲胺。烷基磺酰氯和芳基磺酰氯可用于使仲胺磺酰化。
在许多例子中合成式I化合物的后面的步骤之一是脱去氨基或羧基保护基。所述步骤随所用保护基类型以及化合物中其他基团的相对不稳定性的不同而不同，具体请参见许多标准参考书如T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicSynthesis(1991)。
反应路线II和III描述了合成式I化合物的另外方案和策略。许多单一反应与反应路线I中所述的反应相似，但反应路线II和III中的反应是用一系列不同的但也被本领域熟练技术人员熟知的步骤完成。
反应路线III 其中，与羰基偶合并连在羰基上的R2a＝R2。
为了优先制备对映体中的一个光学异构体，熟练的实验者可进行两条路线之一。实验者可先制备对映体的混合物，然后分离两个对映体。交外消旋混合物(或对映体混合物)拆分成单一的对映体的常用方法是首先通过与光学活性的盐或碱形成盐的方法将对映体转化为非对映体，然后将所述非对映体用不同溶解度法、分级结晶法、谱法、等等分离。拆分对映体的具体细节请参见J.Jacques等，“Enantiomers，Racemates，and Resolutiohs”，(1991)。
除了上述反应路线，本发明实验者也选择对映特异的方案制备式I化合物。下文中反应路线IV描述一个典型的上述合成反应的设计方案，此方案保留了起始原料中的手性中心为需要的取向，在所述例子中为“R”构型，所述反应方案通常生成其中95％以上的标题产物是所需对映体的化合物。
反应路线IV中应用的许多合成路线与其他特别是反应路线III中的一样。
反应路线IV
下文描述了用于制备式I化合物的反应条件的有代表性的实例。方法A羧酸与伯胺偶合生成酰胺2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基苄基)丙酰胺的制备向500ml N-(叔丁氧羰基)氨酸(46.4g，152.6mmol)的二噁烷溶液中分次加入羰基二咪唑(25.4g，156mmol)。反应混合物室温下搅拌约2.5小时，然后在45℃搅拌30分钟。然后加入2-甲氧基苄胺(20.7ml，158.7mmol)，再将反应混合物室温搅拌16小时。
减压蒸除二噁烷。产物在乙酸乙酯和水之间分配，连续用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗，然后用硫酸钠干燥，蒸掉溶剂。最后用甲醇结晶得到52.2g黄结晶的均一产物。产率80.8％，m.p.157-160℃。伯胺的脱保护2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧苄基)丙酰胺的合成向前面制得的2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧苄基)丙酰胺(25.1g，59.2mmol)和苯甲醚(12ml，110.4mmol)的混合物中逐滴加入三氟乙酸(118ml，1.53mol)在50ml水中的水溶液。混合物于0℃搅拌1小时，然后环境温度搅拌约2.5小时。混合物冷却约16小时。
减压蒸去挥发性溶剂，产物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分配，然后依次用水、盐水洗，硫酸钠干燥。真空蒸去溶剂，用乙醚/环己烷(1∶1)溶液重结晶，得到18.0g(94.2％)灰白粉末的均一产物。熔点104-108℃。方法B酰胺羰基的还原2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]丙烷的合成向前面制得的2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧苄基)丙酰胺(9.81g，30.3mmol)在100ml无水四氢呋喃中的回流溶液中逐滴加入10M甲-甲硫醚复合物(9.1ml，91.0mmol)。反应混合物回流约2小时。混合物冷却至室温，多余的硼通过逐滴加入160ml甲醇进行处理，反应混合物回流15分钟，减压蒸去甲醇。
残余物用盐酸的饱和甲醇溶液(250ml)溶解，溶液回流约1小时。真空蒸去甲醇，加入5N氢氧化钠分离产物，然后用乙醚萃取。产物用硫酸钠干燥。真空蒸去溶剂，闪式柱层析(硅胶，洗脱剂为甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵，10∶100∶0.5)得到7.1g标题化合物(75％)和标题产物的二氢吲哚衍生物的混合物，为琥珀油状物。方法C伯胺的酰化3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]-2-[N-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例17的化合物]的制备2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酸的钠盐(1.64g，6.8mmol)和三乙胺溴化氢(1.24g，6.8mmol)在35ml无水二甲基甲酰胺中的混合物加热至50℃，在此温度下保持约35分钟，混合物冷却至室温。向混合物中加入1，1-羰基二咪唑(1.05g，6.5mmol)和10ml无水二甲基甲酰胺。反应混合物室温搅拌约3小时。
将上文制得的2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]丙烷(75％)和其二氢吲哚衍生物(25％)溶于10ml无水二甲基甲酰胺所得的溶液加入到上面的反应混合物中。反应混合物室温搅拌约16小时，减压蒸去二甲基甲酰胺。
标题产物和其二氢吲哚衍生物在乙酸乙酯和水之间分配，然后用盐水洗，硫酸钠干燥，真空蒸去溶剂。此法得到3.2g标题化合物和其二氢吲哚衍生物的混合物，为黄油状物。这两个化合物用高效液相谱法分离，先用反相柱然后用硅胶柱得到标题化合物(产率5.2％)，为黄泡沫体。方法D仲胺的酰化技术1-[N-乙氧羰基-N-(2-甲氧苄基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例28化合物]的制备向3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷(0.43g，0.85mmol)和三乙胺(130μl，0.93mmol)在5ml无水四氢呋喃的溶液中逐滴加入氯甲酸乙酯(89μl，0.93mmol)。反应混合物室温搅拌约16小时，减压蒸去四氢呋喃。
酰化产物在乙酸乙酯和0.2N氢氧化钠中分配，然后依次用水和盐水洗，硫酸钠干燥。闪式层析法(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，2.5∶97.5)得到390mg均一的标题产物，为白泡沫体。3-(1H-吗哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)-N-(甲氨羰基)氨基]-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例29化合物]的制备向3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷(0.40g，0.78mmol)在10ml无水四氢呋喃的室温溶液中逐滴加入异氰酸甲基酯(140μl，2.3mmol)。然后反应混合物室温搅拌16小时。真空蒸去四氢呋喃，标题产物通过依次用乙酸乙酯、水、盐水洗而分得，然后硫酸钠干燥。硅胶闪式层析，甲醇/二氯甲烷(5/95)为洗脱剂，得到396mg均一产物，为黄油状物。仲胺的烷基化1-[N-乙基-N-(2-甲氧苄基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例9化合物]的制备向3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷(0.41g，0.80mmol)在5ml无水N，N-二甲基甲酰胺的室温溶液中加入乙基碘(120μl，1.5mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)。所述混合物加热至50℃并保持此温度约4小时，然后在室温下搅拌约16小时。减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺。产物用乙酸乙酯和水分配，然后用盐水洗，硫酸钠干燥。真空蒸去溶剂。制备薄层层析法得360mg标题产物，为黄泡沫体。方法E酰胺羰基的还原1，2-二氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷的制备室温下将醚合(12.3ml，0.1mmol)加入到氨酸酰胺(20.3g，0.1mol)的四氢呋喃(24.4ml)溶液中并搅拌。回流且不断搅拌下，逐滴加入甲二甲硫(32.25ml，0.34mol)。加热到回流并搅拌5小时。逐滴仔细加入四氢呋喃∶水混合物(26ml，1∶1)，然后加入氢氧化钠溶液(160ml，5N)。反应混合物回流并搅拌16小时。
冷却的混合物分层，水层每次用40ml四氢呋喃萃取两次。蒸发这些合并的四氢呋喃提取物。加入乙酸乙酯(800ml)，所得溶液用80ml饱和氯化钠溶液洗三次。乙酸乙酯提取物用硫酸钠干燥、过滤、蒸发，得到18.4g(97％)的标题化合物。伯胺的保护2-氨基-1-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷的制备将二碳酸二叔丁基酯(0.90ml，3.9mmol)在10ml四氢呋喃的溶液室温下逐滴加入上文制得的1，2-二氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷(1.06g，5.6mmol)溶在28ml四氢呋喃的溶液中。上述逐滴加入过程在大于5小时的时间内完成。蒸去溶剂，闪式层析，用乙醇/氢氧化铵/乙酸乙酯作洗脱剂，得到0.51g(1.76mmol，31％)的所需氨基甲酸酯。仲胺的酰化1-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例151化合物]的制备2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酸(2.47g，11.2mmol)和三乙胺(3.13ml，22.5mmol)在乙腈(1200ml)中的浆状物快速加热至回流并搅拌。当反应溶液仍温热时向其中加入羰基二咪唑(1.82g，11.2mmol)，混合物加热回流10分钟，然后向上述反应中加入2-氨基-1-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷(3.25g，11.2mmol)在50ml乙腈中的溶液。反应混合物回流搅拌30分钟，然后室温搅拌过夜。
然后反应混合物回流搅拌5小时，真空蒸去溶剂。反应油状物用碳酸钠溶液洗，接着水洗六次，然后用饱和氯化钠溶液洗。所得液体用硫酸钠干燥并过滤。剩下的残余物真空干燥。减少了滤液的体积然后用层析法进行部分纯化。层析所得的样品与过滤所得的残余物合并共得到3.94g(收率72％)标题化合物。方法F伯胺的脱保护1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例150化合物]的合成向70％的三氟乙酸水溶液(4ml，其中2.8ml三氟乙酸)的冰冷溶液中加入1-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷(0.8g，1.63mmol)和苯甲醚(0.4ml)。所述混合物搅拌35分钟，呈澄清溶液。然后再将溶液搅拌另外1小时，然后蒸发。
然后向反应溶液中加入乙酸乙酯，再用碳酸钠溶液洗，然后再用饱和氯化钠溶液洗。反应混合物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到0.576g(收率90％)的标题产物。方法G伯胺的还原烷基化1-[N-(2-氯苄基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例2化合物]的制备2-氯苯甲醛(0.112g，0.8mmol)与1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷(0.156g，0.398mmol)在甲苯中混合。所得混合物搅拌并温热，然后蒸发。然后将甲苯加入到残渣中，所述混合物再蒸发。再将四氢呋喃加入到残渣中，混合物冰浴冷却。
然后向反应混合物中加入氰基硼氢化钠(0.025g，0.4mmol)。向液体混合物中间断加入气态氯化氢。所得混合物室温搅拌16小时，然后真空减少溶液的体积。
然后向残余物中加入稀盐酸，所得溶液用乙醚萃取两次。通过逐滴加入5N氢氧化钠碱化酸性水提取物。然后碱化的溶液用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯液用饱和氯化钠溶液洗，硫酸钠干燥、过滤、蒸发。然后层析得到0.163g(收率79％)的标题产物。方法H三苯甲基化3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺的制备氨酸酰胺(26.43g，0.130mol)悬浮于260ml二氯甲烷中，向此混合物中充入氨气然后置于氩气氛下。将三苯甲基氯(38.06g，0.136mol)溶于75ml二氯甲烷中，缓慢将三苯甲基氯溶液加入到冰浴中的氨酸酰胺溶液中，约25分钟加完。然后反应混合物搅拌过夜。
然后将反应混合物倾入分液漏斗中，用250ml水洗，然后用250ml盐水洗。有机层经硫酸钠过滤以干燥，得一固体沉淀。收集滤液，蒸发溶剂。
然后将乙酸乙酯加入到合并的固体中，混合物搅拌，然后冷却过夜。次日所得固体用冷的乙酸乙酯洗几次，然后真空干燥。得到49.76g(85.9％)。羰基的还原1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷的制备在氩气氛下，3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺(48.46g，0.108mol)悬浮于270ml四氢呋喃中，然后混合物加热至回流，然后将甲-二甲硫复合物(41.3g，0.543mol)缓慢加入到反应混合物中。在加入甲-二甲硫复合物的过程中，所有的起始酰胺都溶解了。然后所述溶液在83℃油浴中搅拌过夜。
冷却后向所述溶液中加入四氢呋喃∶水1∶1的混合物(共75ml)。然后向混合物中加入氢氧化钠(5N，230ml)，加热至回流维持30分钟。
分成水层和有机层后，收集有机层。水层用四氢呋喃萃取。合并有机层，蒸去溶剂。然后所得液体用乙酸乙酯和盐水分配，并用盐水再洗一次。所述溶液用硫酸钠干燥，真空蒸去溶剂，得到48.68g所需中间体。伯胺的取代1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷的制备向1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷(48.68g，0.109mol)溶在甲苯(1.13L)中的混合物中加入2-甲氧基苯甲醛(23.12g，0.169mol)，2-甲氧基苯甲醛已用碱洗纯化。反应混合物搅拌过夜。真空蒸去溶剂。
回收的固体溶于376ml 1∶1四氢呋喃∶甲醇的混合物中。向此溶液中加入硼氢化钠(6.83g，0.180mol)。所得混合物冰上搅拌约4小时。蒸去溶剂。剩下的液体用1200ml乙酸乙酯和1000ml 1∶1盐水∶20N氢氧化钠溶液分配。每次用500ml乙酸乙酯萃取，共两次，然后用硫酸钠干燥。过夜蒸去溶剂，得67.60g(收率＞99％)的所需产物。方法J三苯甲基化3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酸[N-三苯甲基氨酸]的制备在氮气氛下将三甲基氯硅烷(70.0ml，0.527mol)以中等速度加入到搅拌着的氨酸(100.0g，0.490mol)在无水二氯甲烷(800ml)中的淤浆中。此混合物不断搅拌4.25小时。加入三乙胺(147.0ml，1.055mol)后再用加料漏斗加入三苯甲基氯(147.0g，0.552mol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液，此过程在氮气氛中至少保持20小时。通过加入甲醇(500ml)终止反应。
溶液旋转蒸发浓缩至将近干，混合物重新溶于二氯甲烷和乙酸乙酯中。然后用包括5％柠檬酸溶液(2×)和盐水(2×)进行水性后处理。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、旋转蒸发浓缩至干。此固体溶于热乙醚中，然后加入己烷快速结晶。用此法分得173.6g(0.389mol)分析纯的3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酸，为浅褐固体，分两批得总收率79％。偶合3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧苄基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺的制备向在氮气氛0℃的3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酸(179.8g，0.403mol)、2-甲氧苄胺(56.0ml，0.429mol)和羟基苯并三唑水合物(57.97g，0.429mol)在无水四氢呋喃(1.7L)以及无水N，N-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中加入三乙胺(60.0ml，0.430mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙氧基碳化二亚胺盐酸盐(82.25g，0.429mol)。混合物在氨气氛下至少20小时温热至室温。混合物旋转蒸发浓缩，然后重新溶于二氯甲烷中，用5％柠檬酸溶液(2×)、饱和碳酸氢钠溶液(2×)以及盐水(2×)进行水性后处理。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、旋转蒸发浓缩至干。然后过滤得标题产物，为桃红固体，分两批得到。分得215.8g(0.381mol)分析纯化合物(收率95％)。还原3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷的制备红铝[3.4M，双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液](535ml，1.819mol)溶于无水四氢呋喃(400ml)，氮气氛下用加料漏斗缓慢将此溶液加入到上文所得的酰化产物3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧苄基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺(228.6g，0.404mol)在无水四氢呋喃(1.0L)的回流溶液中，反应混合物成为紫溶液。此反应至少在20小时后通过缓慢加入过量的饱和罗谢尔盐溶液(四水合酒石酸钾钠)终止。分出有机层，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发浓缩至油状物。不需纯化，产物直接用于下一步。方法K酰化3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)-乙酰氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷的制备在0℃以及氮气氛下向3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷(0.404mol)的无水四氢呋喃(1.2L)搅拌溶液中加入三乙胺(66.5ml，0.477mol)和乙酸酐(45.0ml，0.477mol)。4小时后，混合物旋转蒸发浓缩，浓缩物重新溶于二氯甲烷和乙酸乙酯中，用水(2×)和盐水(2×)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、旋转蒸发浓缩至固体。所得固体溶于氯仿中，吸附到硅胶60(230-400目)上，用1∶1乙酸乙酯∶己烷的混合溶液洗脱。产物用乙酸乙酯/己烷混合溶液重结晶。所得产物3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷经结晶和分离分三批得到208.97g(收率87％)的分析纯化合物。方法L脱三苯甲基2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]丙烷的制备在0℃及氮气氛下将甲酸(9.0ml，238.540mmol)加入到3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷(14.11g，23.763mmol)的无水二氯甲烷搅拌溶液中。4小时后反应混合物旋转蒸发浓缩至油状物，此油状物重新溶于乙醚和1.0N盐酸中。水层用乙醚洗两次，用氢氧化钠碱化水层至pH大于12。产物用二氯甲烷(4×)萃取出。合并有机萃取物，无水硫酸钠干燥、过滤，旋转蒸发浓缩至白泡沫体。分离得到化合物2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]丙烷(7.52g，21.397mmol)，收率90％，不需进一步纯化。方法M溴乙酰化2-[(2-溴)乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]丙烷的制备在0℃及氮气氛下向2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]丙烷(7.51g，21.369mmol)的无水四氢呋喃(100mL)搅拌溶液中加入二异丙基乙基胺(4.1ml，23.537mmol)和溴乙酰溴(2.05ml，23.530mmol)。2小时后加入乙酸乙酯，反应混合物水洗两次，1.0N盐酸(2×)，饱和碳酸氢钠溶液(2×)及盐水洗。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、旋转蒸发浓缩至褐泡沫体。此法定量得到2-[(2-溴)乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]丙烷。不需进一步纯化。方法N亲核性置换1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-环己基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例74化合物]的制备氮气氛下将1-环己基哌嗪(3.65g，22.492mmol)加入到2-[(2-溴)乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]丙烷(21.369mmol)和碳酸钾粉末在二氯甲烷中的搅拌溶液中。反应混合物室温搅拌过夜。过滤除去盐，溶液旋转蒸发浓缩至棕泡沫体。所需产物在制备性500柱上纯化，用10L起始为100％二氯甲烷最后为5％甲醇/94.5％二氯甲烷/0.5％氢氧化铵的梯度洗脱。合并不纯的部分并用反相制备性高效液相谱法(甲醇/乙腈/水/乙酸铵)进一步纯化。合并两种层析法纯化所得的物质，得标题化合物(10.43g，18.663mmol)(收率87％)。
反应路线IV中合成路线的最后一步所示的伯胺酰化的不同方法是通过下式化合物与下式的羧酸钾在氯甲酸异丁基酯和N-甲基吗啉的存在下反应。所述反应通常在非反应性溶剂如二氯甲烷存在下及在冷却温度通常在-30℃～10℃，更优选在-20℃～0℃进行。在所述反应中常要求两个反应物的等摩尔量，虽然其他比例也是可行的。伯胺酰化的这种优选方法的实例如下面实施例所示。方法P(R)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-环己基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例75化合物]的制备制备标题化合物，首先将在5倍体积的无水二氯甲烷中的(2-((4-环己基)哌嗪-1-基)乙酸钾盐冷却至-8℃～-15℃。然后以使温度不超过-8℃的速度向所述混合物中加入氯甲酸异丁基酯。然后此反应混合物搅拌约1小时，温度保持在-8℃～-15℃。
然后以使温度不超过0℃的速度向混合物中加入(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]丙烷·。以使温度不超过0℃的速度向此混合物中加入N-甲基吗啉。此混合物在-15℃～-8℃的温度范围内搅拌约1小时。
通过加入5倍体积的水而终止反应。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗一次。然后有机相用无水碳酸钾干燥、过滤除去干燥剂。然后向滤液中加入2N浓盐酸，再加入1倍体积的异丙醇。然后通过真空蒸馏，用异丙醇交换二氯甲烷。
然后将异丙醇的终体积真空浓缩至3倍体积。反应混合物冷却至20℃～25℃。所需产物至少结晶1小时。然后过滤回收所需产物，将其用足够的异丙醇洗至得到无滤液。然后50℃真空干燥结晶滤饼。
下表列出许多基本上按反应路线I～IV所述的步骤制备的化合物。本领域普通技术人员应很易理解在许多例子中必须用特定顺序的步骤以避免除所需反应以外的反应。例如，在上面的方法中，通常需要用保护基以封闭特定基团的反应。
下表应用的缩写是本领域通用的且很易被本领域技术人员理解。例如缩写“Ph”是指苯基，“i-Pr”是指异丙基，“Me”代表甲基，“Et”是指乙基，“t-Bu”是指叔丁基等。
下表中，第一栏给出化合物的实施例号，下一栏(可能是一、二或三栏)给出特定实施例的取代基类型。标明“Mp℃”的一栏给出固体化合物的熔点或在环境温度下此物质的状态。下一栏标明“MS”，给出质谱测出的化合物的质量。下一栏给出合成的实施例化合物的核磁共振分布。最后一栏给出实施例化合物的分子式及其元素分析。
本发明化合物的生物学活性可采用一种能快速、精确地测定待测化合物与已知的NK-1和NK-2受体位点结合的初步筛选测定法来评价。可用于评价速激肽受体拮抗剂的测定方法在本领域中是公知的。参见文献例如J.Jukic等，Life Sciences，491463-1469(1991)，N.Kucharczyk，等，Journal ofMedicinal Chemistry，361654-1661(1993)，和N.Rouissi，等，Biochemical and Biophysical Research Communication，176894-901(1991)。NK-1受体结合测定法放射性受体结合测定法是用一个在下列文献中早已公布的设计方案中提出的一个衍生物来进行测定。(D.G.Payan等，Journal of Immunology，1333260-3265(1984)。测定中，将等分量IM9细胞(每管1×106个细胞，在添加有10％胎牛血清的RPMI1640培养液中)与用20PM125I标记的P物质，在递增竞争剂浓度存在下，于4℃共同孵育45分钟。
IM9细胞系是一种已充分明了其特征的细胞系，公众容易得到。参见例如Annals of the New York Academy of Science，190221-234(1972)，Nature(London)，251443-444(1974)，Proceedings of theNational Academy of Sciences(USA)，7184-88(1974)。这种细胞可按常规方法，培养在添加了50μg/ml硫酸庆大霉素和10％胎牛血清的RPMI1640培养液中。
可采用过滤法终止反应，即使反应液通过一个玻璃纤维过滤器收集系统，所用的滤器已事先在0.1％聚乙烯亚胺中浸泡了20分钟。被标记的P物质的特异性结合可在20nM未标记配体存在的情况下测定。NK-2受体结合测定法CHO-hNK-2R细胞，是CHO衍生的，并经过以人NK-2受体转化处理的细胞系，每细胞可表达约400,000个这种受体，将CHO-hNK-2R细胞培养生长在共75cm2面积的多个长颈培养瓶或旋转培养瓶中，用含有10％胎牛血清的最低必需培养基(α改变型)作培养液。人NK-2受体的基因序列，在下列文献中已给出N.P.Gerard等，Journal of Biological Chemistry，26520455-20462(1990)。
为了制备细胞膜，需要汇集30个旋转培养瓶中的培养物，并使细胞分散开，可先用10ml无钙和镁的Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗每个旋转培养瓶，然后加入10ml无酶细胞分散液(以PBS为基础液的细胞分散液，购自SpecialtyMedia公司)。处理15分钟，使细胞分散开。然后将各培养瓶中已分散开的细胞集中在一起，用临床离心机，以1000RPM的转速离心10分钟。按下法制备细胞膜将沉淀的细胞块，在300ml pH 7.4的50mM Tris缓冲液中，用Tekmar_匀浆器匀浆处理10-15秒钟，随后用Beckman JA-14_转头，以12000RPM(20,000xg)的转速离心30分钟。沉淀块再按上述程序洗一次，将最后得到的沉淀块再悬浮在100-120ml，pH7.4的50mM Tris缓冲液中。分装成每份4ml，冷冻贮存在-70℃中。这种细胞膜制品的蛋白质浓度为2mg/ml。
用于受体结合测定时，将1份4ml分装的CHO-hNK-2R膜制品悬浮于40ml测定缓冲液中。此缓冲液为含有pH7.4的50mM Tris缓冲液、3mM MgCl2、0.02％牛血清的蛋白(BSA)和4μg/ml抑糜朊酶素。每份样品用200μl量的匀浆(含40μg蛋白质)。所用放射性配体是[125I]碘代组氨酰基-神经激肽A(New England Nucleer NEX-252)，比活性为2200Ci/mmol。该放射性配体用测定缓冲液制备成每100μl含20nCi，测定时配体的最后浓度为20PM。可用1μM的章鱼素来测定非特异性结合，用浓度从0.1到1000nM的章鱼素的10个浓度制作标准浓度-反应曲线。
将全部样品和标准品都加入孵育液的10μl二甲基亚砜(DMSO)中用于进行筛选(单剂量)，或加入孵育液的5μl DMSO中用于半数抑制浓度(IC50)测定。为孵育而进行的加液顺序是190或195μl测定缓冲液，200μl细胞膜匀浆，10或5μl以二甲基亚砜配制的样品，100μl放射性配体。样品在室温下孵育1小时，然后用一个48孔Brandel细胞收集器通过GF/B滤纸过滤，该滤纸已事先在含有0.5％牛血清白蛋白的、pH7.7、50mM Tris缓冲液中浸泡了二小时。滤纸再用大约3ml pH为7.7的冷的50mM Tris缓冲液洗3次。最后将此滤纸小园片压入12×75mm聚苯乙烯试管中，用gamma计数器作计数测定。
下面的表II中，例举了一些所述神经激肽结合测定法的结果。第一栏如上面的表I给出了所测定的拮抗剂化合物的实施例编号。下一栏给出了抑制适宜的神经激肽(如该栏顶部所指的神经激肽)50％结合作用对待测化合物的浓度(以nM表示)，或者是在所标明的浓度时对所述结合的抑制作用百分数。一些数值为一次以上实验的平均值。
表IINK-1 NK-2实施例 IC50IC50编号nMnM1 53 17002 363 294 40 15005 626 62％ @1μM7 2308 1309 8464010 1982011 65240012 1.6 160013 1.314 3.1 100015 2.1
NK-1 NK-2实施例 IC50IC50编号 nMnM16 4.2 120017 0.85 160018 1.119 43420 6.0 87021 4.6 120022 2.1 330023 13 81024 1.2 64025 4.4 48026 0.75 65027 1.6 71028 1.7 100029 1.5 150030 1.0 68031 9.2 6200
NK-1 NK-2实施例 IC50IC50编号nM nM320.98 1100331.9 670346.2 590350.89 6003610 120374.2 6003830％ @ 80005μM391394021.3 910417.7 9304216％ @ 12001μM43179 394425 54％ at 10μM4565 5300462.2 2400470.25 1800
NK-1NK-2实施例 IC50IC50编号 nM nM48 0.2449 13550 0.25340051 0.3752 25053 58％ @ 52005μM54 30.1210055 715657 15058 14 34059 7.3 370060 24 3900
NK-1NK-2实施例 IC50IC50编号 nM nM61 7.2 94062 43 590063 74 49064 30 24065 7.2 60066 4.6 720067 3.8 75068 0.41240069 5.4 83070 13 100071 7.5 890073 0.9974 0.36100075 0.188507669 140077 0.88630
NK-1 NK-2实施例 IC50IC50编号 nM nM7810 21007938 61008019 34008113 11008213 1200838.4 52008441.1510860.36870.7788120 560089170 120090659130009297.2
NK-1NK-2实施例IC50IC50编号 nM nM93 16％ @1μM94 85 76095 9.6 100096 34.497 130098 21 60099 15％ @ 54％ @1μM10μM100 77％ @ 40％ @1μM10μM101 97 6000102 210 59％ @10μM103 82 3700104 0.621600105 630 15200106 68 33％ @10μM
NK-1 NK-2实施例 IC50IC50编号nM nM107 74％ @4201μM108 76％ @35001μM109 190 2000110 148 120111 1200 490112 270113 7.8 1200114 29.2 940115 15.4116 58930117 33118 310119 9.5 2700
NK-1 NK-2实施例 IC50IC50编号 nM nM120250012185012255012327 25001240.93 14001250.66 21001262.834001277.330001281.11298.51301913167131a 0.71324.213311.6
NK-1NK-2实施例IC50IC50编号 nM nM134 14％ @1μM135 75％ @ 4301μM136 47％ @ 7101μM137 220 2700138 770 2500139 396 580140 3.1 3000141 11 260142 8.6 830143 7.9144 52 1200145 76 1900
NK-1 NK-2实施例 IC50IC50编号nM nM146 420 3900147 196 430148 24 8500149 1.2150 45％ @1μM151 1400 1700152 1200 2000153 650 540154 76％ @ 2101μM155 63％ @ 122005μM156 78％ @ 95005μM157 88％ @ 29005μM158 450 3800
NK-1NK-2实施例IC50IC50编号 nM nM159 54％ @115μM 10μM160 0％ @ 5μM 19000161 24％ @ 0％ @5μM 10μM161a77％ @ 176005μM162 375 0％ @10μM163 44％ @10μM164 0％ @ 5μM 6200165 3％ @ 5μM 10450166 0％ @ 5μM 10000167 0％ @ 5μM 21000168 13％ @ ＞1000005μM169 8％ @ 5μM 13900170 67 2％ @10μM171 0％ @ 5μM 6％10μM172 46％ @5μM
NK-1 NK-2实施例 IC50IC50编号 nMnM17374 20001740％ @ 5μM 640017528 ％ @ 9％ @5μM 10μM1769％ @ 5μM 0％ @10μM1770％ @12％ @10μM10μM因为式I化合物都是有效的速激肽受体拮抗剂，所以这些化合物对各种其特征在于存在过量速激肽的临床病症是有价值的。因此，本发明提出了用于或防止与速激肽过多有关的生理学疾病的方法，所述方法包括对需要上述的哺乳动物施用有效量的式I化合物，或者该化合物的药学上适用的盐、溶剂合物或者其药物前体。术语“与速激肽过多有关的生理学疾病”包括那些与速激肽受体不适宜的刺激有关的疾病，而不管在局部速激肽实际存在的量。
这些生理学疾病可包括多种中枢神经系统疾病，例如焦虑症、抑郁症、精神病和精神分裂症；或者是神经变性性疾病，如痴呆症(包括阿耳茨海默氏类型老年性痴呆症，阿耳茨海默氏病，与爱滋病有关的痴呆症和唐氏综合症等)，还可包括一些脱髓鞘性疾病，例如，多发性硬化症和侧向肌萎缩性硬化症，还包括其他一些神经病理学疾病，如外围神经系统疾病(例如糖尿病和化学诱发的神经系统疾病及疱疹后和其他原因引起的神经痛)；这种生理学疾病还可包括下列多种疾病急性和慢性阻塞性呼吸道疾病，如成年人呼吸窘迫综合症，支气管肺炎、支气管痉挛、慢性支气管炎、激励性咳嗽和哮喘症等；炎性疾病如肠炎性疾病，牛皮癣，纤维组织炎，骨关节炎，和类风湿性关节炎等；肌肉-骨骼系统疾病如骨质疏松症；变态反应性疾病，如湿疹和鼻炎；过敏性疾病如野葛过敏症；眼科疾病如结膜炎、青春期结膜炎等等；皮肤疾病如接触性皮炎、异位性皮炎、荨麻疹和其它湿疹样皮炎；成瘾性疾病如酒精中毒症；与紧张有关的躯体异常症，反射性植物神经营养障碍如肩/臂综合症；心境恶劣障碍；不利的免疫学反应如对移植组织的排斥作用以及与免疫增强或抑制有关的疾病如全身性红斑狼疮；胃肠道疾病，或者是与内脏神经抑制失调有关的疾病，如溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，呕吐和肠激惹综合征；膀胱功能性疾病如膀胱逼尿肌反射过度症和小便失禁；关节硬化症；纤维化和胶原性疾病，如硬皮病和嗜曙红细胞增多性片吸虫病；良性前列腺肥大刺激症；由于血管舒张和血管痉挛性疾病引起的血流异常性疾病，如咽峡炎、周期性偏头痛和Reynand′s病；还有疼痛和伤害感受性疾病，例如，那些由上述病症引起的或者是与上述病症有关的疼痛感受，特别是在周期性偏头痛症中所发生的疼痛转移症状。例如，式I化合物可适用于下列多种疾病中枢神经系统异常症，例如焦虑症，神精病和精神分裂症；神经变性性疾病，如阿耳茨海默氏病和唐氏综合症；呼吸系统疾病例如支气管痉挛和哮喘病；炎性疾病如炎性肠道疾病，骨关节炎和类风湿性关节炎；不利的免疫学异常，如对移植组织的排斥作用；各种胃肠道紊乱和诸如与内脏神经调控失调有关的疾病，如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、呕吐和过敏性肠道综合症；小便失禁，血管舒张引起的血流异常性疾病；还有疼痛和伤害感受性疾病，例如由上述病症引起的或者是与上述病症有关的疼痛或伤害感受，或者在周期性偏头痛病中所发生的疼痛转移症状。
多组实验结果证明，很多式I化合物都是选择性的速激肽受体拮抗剂。与对其它同类受体的作用相比而言，这些化合物可优先与其中一种速激肽受体亚型结合。这些化合物是尤其优选的。
例如，NK-1受体拮抗剂尤其优选用于下列各种疼痛性疾病，特别是慢性疼痛；诸如神经系统疾病性疼痛，手术后疼痛和周期性偏头痛，与关节炎有关的疼痛，与癌症有关的疼痛，慢性下背部疼痛，局部凝集性头痛，疱疹神经痛，幻觉性四肢疼痛(phantom limb pain)，中枢神经痛，牙痛，神经系统疾病痛，抗类性疼痛(opioid-resistant pain)，内脏痛，外科手术痛，骨损伤育，在体力活动和分娩过程中的疼痛，烧伤导致的疼痛，分娩后的疼痛，咽峡炎疼痛，泌尿生殖道相关的疼痛(包括膀胱炎疼痛)。
除上述疼痛之外，NK-1受体拮抗剂还特别优选用于和预防下列各种疾病小便失禁；良性前列腺肥大刺激症状；胃肠道运动性障碍，如肠激惹综合征等；急性和慢性呼吸道阻塞性疾病，如支气管痉挛，支气管肺炎，哮喘症，以及成年人呼吸窘迫综合症等；关节硬化症炎性疾病，如炎性肠疾病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，类风湿性关节炎，骨关节炎，神经性炎症，变态反应，鼻炎，咳嗽，皮炎，荨麻疹，牛皮癣，结膜炎，以及刺激作用引发的瞳孔缩小症；组织移植排斥作用；由于用细胞活素作化学等因素引起的浆液外渗；脊髓创伤，中风，(局部缺血性)脑中风；阿耳茨海默氏病；帕金森氏症；多发性硬化症；侧肌萎缩性硬化症；神经分裂症；焦虑症和抑郁症。
NK-2受体拮抗剂尤其优选用于下列疾病小便失禁，支气管痉挛，哮喘症，成年人呼吸窘迫综合症，胃肠道运动性障碍如肠激惹综合征，以及各种疼痛等。
除了上面所述的体外结合测定法外，本发明的很多化合物也在体内对与速激肽过多有关的疾病的模型体系测定其活性，在体内测定的这些化合物中，很多化合物对所述疾病有效。
通常以药用组合物的形式施用式I化合物。可以通过多种途径给予本发明化合物，其中包括经口、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内途径给药。本发明化合物作为注射或口服组合物均是有效的。所述组合物可以按制药技术中熟知的方法制备，并且包括至少一个活性化合物。
本发明还包括含有作为活性成分的式I化合物与可药用载体组成的药用组合物。在制备本发明的组合物中，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或者包封在可以是胶囊、囊剂、纸剂或其他存贮物的载体中。当赋形剂用作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，它们可以作为活性成分的赋形剂、载体或介质。因此，所述组合物可以是片剂、小丸剂、粉剂、糖锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬液剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体气雾剂或在液体介质中)、含有例如最多至10％重量活性成分的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液以及无菌包装的粉剂。
在制备制剂中，在与其他成分混合之前，将活性化合物研磨以便得到合适大小的颗粒可能是需要的。如果活性化合物基本上是不可溶的，那么通常将其研磨成小于200目的颗粒。如果活性成分实质上是水可溶的，那么一般通过研磨来控制颗粒大小，以便在制剂中提供基本上均匀分布的例如约40目的颗粒。
合适的赋形剂的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓄胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。另外该制剂还可以包括润滑剂如滑石、硬脂酸镁以及矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂以及矫味剂。可以将本发明组合物应用本技术领域已知的方法进行配制，以便在患者施用之后活性成分能迅速、持续或延时释放。
最好将本发明组合物配制成每一剂量含有约5～100mg，最通常为约10～30mg活性成分的单元剂量形式。术语“单元剂量形式”是指适用于人以及其他哺乳动物作为单次剂量的物理独立的单元，每一单元含有经计算可产生所需效果的预先确定量的活性物质，以及合适的药用赋形剂。
本发明的活性化合物在宽的剂量范围内是有效的。例如，每天的剂量通常为约0.5～30mg/kg(体重)。在成人的中，优选约1～15mg/kg/天(单次或分次剂量)。但是，应该认识到，根据相关的情况，包括需的病情、选用的给药途径、给药的实际化合物、各个患者的年龄、体重、个体反应、患者症状的严重性，本发明化合物实际施用的剂量将由医生决定，因此上述剂量范围总之不是企图限制本发明的范围。在一些例子中，低于上述剂量范围的下限可能是更合适的，而在另一些例子中，如果在一天中首先将一高剂量分成几个较小的剂量进行给药，那么可能应用更高的剂量而不会引起任何有害的副作用。
为制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合形成含有本发明化合物的均一混合物的固体前制剂组合物。当称这些前制剂组合物为均一的时，即意味着活性成分均匀分散在组合物中，因此所述组合物可以很容易细分成等量有效的单元剂量形式如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将所述固体前制剂细分成如上所述类型的含有0.1～约500mg本发明活性成分的单元剂量形式。
可将本发明的片剂或丸剂进行包衣或其它形式的配合以获得能延长药物作用的剂量形式。例如，片剂或丸剂可包括内部剂量成分和外部剂量成分，而后者以包封前者的形式存在。这两成分可以被肠溶膜分开，肠溶膜起的作用是抑制内部成分在胃中崩解从而使其完整地通过而进入十二指肠或者是延迟其释放。很多物质可用作肠溶膜或包衣材料，所述物质包括许多聚合酸和聚合酸与下述物质如紫胶、鲸蜡醇及乙酸纤维素的混合物。
其中本发明新的组合物可被结合以利于口服或注射给药的液体形式包括水溶液，适宜调味的糖浆，水或油性悬浮液，用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油、或花生油做成的香味乳剂，还有酏剂及相似的药物赋形剂。
吸入剂或吹入剂组合物包括在可药用的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液剂和悬浮液剂，以及粉剂。所述液体或固体组合物可包括如上所述的适宜的可药用的赋形剂。优选的组合物是通过经口或鼻呼吸途径给药以达到局部或全身效果。在优选的可药用的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体使其雾化。雾化了的溶液可直接从雾化器吸入或雾化器直接连在面罩、帐篷(tent)或间歇正压力呼吸器上。溶液剂、悬浮液剂或粉剂组合物从可以适当的形式运送制剂的装置优选经口或鼻途径给药。
下面的实施例说明了本发明的药物组合物。
制剂实施例1制备含有下述成分的硬明胶胶囊剂成分量(mg/胶囊)实施例51化合物30.0淀粉 305.0硬脂酸镁 5.0将上述成分混合并以340mg的量装入硬明胶胶囊中。
制剂实施例2用以下成分制备片剂成分量(mg/片)实施例66化合物25.0微晶纤维素 200.0胶态二氧化硅 10.0硬脂酸 5.0
将上述成分混合并压制成每片重240mg的片剂。
制剂实施例3制备含有下述成分的干粉吸入剂成分重量％实施例17化合物 5乳糖95将活性成分与乳糖混合，并将该混合物加到干粉吸入装置中。
制剂实施例4每片含30mg活性成分的片剂制备如下成分量(mg/片)实施例14化合物 30.0mg淀粉 45.0mg微晶纤维素 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(为10％水溶液) 4.0mg羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑1.0mg总计120.0mg将活性成分、淀粉和纤维素通过美国20目筛并充分混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后将其通过美国16目筛。将得到的颗粒于50～60℃干燥并通过美国16目筛。然后将预先通过美国30目筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加到上述颗粒中，在混合后于压片机上压制成每片重120mg的片剂。
制剂实施例5每粒含40mg药物的胶囊剂制备如下成分量(mg/胶囊)实施例13化合物40.0mg淀粉 109.0mg硬脂酸镁 1.0mg总计 150.0mg将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国20目筛并以150mg的量装入硬明胶胶囊中。
制剂实施例6每粒含25mg活性成分的栓剂制备如下
成分量实施例18化合物 25mg饱和脂肪酸甘油酯加至 2000mg将活性成分通过美国60目筛并混悬于用必需的最低加热温度预先熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入标定的2.0g容量的栓剂模具中并使其冷却。
制剂实施例7每5.0ml含50mg药物的混悬液剂制备如下成分量实施例43化合物50.0mg黄原胶 4.0mg羧甲基纤维素钠(11％) 50.0mg微晶纤维素(89％)蔗糖 1.75mg苯甲酸钠 10.0mg调味剂和着剂适量纯化的水加至 5.0ml将药物、蔗糖和黄原胶混合，通过美国10目筛，然后与预先制得的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠水溶液混合。苯甲酸钠、调味剂和着剂用一些水稀释，并于搅拌下加入。然后加入足够量的水至所需体积。
制剂实施例8每粒含15mg药物的胶囊剂制备如下成分量(mg/胶囊)实施例58化合物 15.0mg淀粉 407.0mg硬脂酸镁 3.0mg总计 425.0mg将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国20目筛，并以425mg的量装入硬明胶胶囊中。
制剂实施例9静脉内注射制剂可以制备如下成分量实施例91化合物 250.0mg等渗盐水 1000ml制剂实施例10局部用药制剂可以制备如下
成分量实施例67化合物 1～10g乳化的蜡 30g液体石蜡 20g白石蜡加至 100g将白石蜡加热直至熔融。加入液体石蜡和乳化的蜡并搅拌直至溶解。加入实施例67化合物并继续搅拌直至分散。然后将混合物冷却直至成为固体。
制剂实施例11每片含10mg活性成分的舌下或口腔含片可以制备如下成分量(每片)活性成分 10.0mg甘油 210.5mg水143.0mg柠檬酸钠4.5mg聚乙烯醇 26.5mg聚乙烯吡咯烷酮 15.5mg总计 410.0mg通过连续地搅拌并保持在约90C将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮一起混合。当上述聚合物变成溶液时，将溶液冷至50～55℃，并慢慢地与药物混合。将均匀的混合物注入由惰性材料制成的模子中，得到厚度为约2-4mm的含有药物的分散型片。然后将该分散型片切成有合适大小的单一的片剂。
用于本发明方法的另一较好的制剂为透皮吸收制剂(“贴剂”)。该透皮给药制剂(“贴剂”)可以用于控制剂量地提供连续或不连续扩散本发明化合物。释放药物的经皮吸收贴剂的组成和应用在本技术领域中是已知的，例如参见例如U.S.专利5,023,252，发布日期1991年6月11日，将该专利收编在本申请中作为参考。可以将所述贴剂制成连续的、脉冲式释放药物的形式，或者需要时即释放的剂型。
通常要求或需要将药用组合物直接或间接地引入到脑中。直接的方法一般包括将药物释放导管置于宿主的室系统，以便绕过血脑屏障。用作输送生物要素到达身体特殊的解剖区域的上述一种植入释放系统在U.S.专利5,011,472(发布日期1991年4月30日)已有叙述，将该专利收编在本申请中作为参考。
通常优选的间接方法包括通过将亲水物转变成脂可溶的药物或前体药物来配制提供药物潜效化的组合物。潜效化一般是通过封闭在药物上存在的羟基、羰基、硫酸基或伯胺基来完成，以使药物更具有脂溶性并适合于越过血-脑屏障进行输送。此外，通过动脉内输注能短暂地打开血脑屏障的高渗溶液，可以增加亲水物的给药。

权利要求

1.下式化合物或其可药用盐或溶剂化物其中，m是0或1；n是0或1；o是0、1或2；p是0或1R为苯基、2-或3-吲哚基、2-或3-二氢吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、或萘基；任何一个所述R基团可被一个或两个卤素、C1-C3烷氧基、三氟甲基、C1-C4烷基、苯基-C1-C3烷氧基、或C1-C4链烷酰基所取代；R1为三苯甲基、苯基、二苯基甲基、苯氧基、苯硫基、六亚甲基亚胺基、哌嗪基、基、吡咯烷基、吗啉基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、四氢吡啶基、异喹啉基、还原的喹啉基、还原的异喹啉基、苯基-(C1-C4烷基)-、苯基-(C1-C4烷氧基)-、喹啉基-(C1-C4烷基)-、异喹啉基-(C1-C4烷基)-、还原的喹啉基-(C1-C4烷基)-、还原的异喹啉基-(C1-C4烷基)-、苯甲酰基-(C1-C3烷基)-、C1-C4烷基或-NH-CH2-R5；任何一个上述R1基团可以被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基所取代；或者任何一个上述R1基团可以被苯基、哌嗪基、C3-C8环烷基、苄基、C1-C4烷基、基、吡啶基、嘧啶基、C2-C6链烷酰氨基、吡咯烷基、C2-C6链烷酰基、或C1-C4烷氧羰基所取代；任何一个上述基团又可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、或C2-C4链烷酰氨基所取代；或者R1为氨基、离去基团、氢、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；R5为吡啶基、苯胺基-(C1-C3烷基)-、或苯胺基羰基；R2为氢、C1-C4烷基、芳基磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羧基-(C1-C3烷基)-、C1-C3烷氧羰基-(C1-C3烷基)-或-CO-R6；R6为氢、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、苯基、C1-C3烷氧基、C1-C3羟烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或-(CH2)q-R7；q是0～3；R7为苯氧基、苯硫基、哌嗪基、基、吡咯烷基、吗啉基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、还原的喹啉基、还原的异喹啉基、苯基-(C1-C4烷基)-、喹啉基-(C1-C4烷基)-、异喹啉基-(C1-C4烷基)-、还原的喹啉基-(C1-C4烷基)-、还原的异喹啉基-(C1-C4烷基)-、苯甲酰基-C1-C3烷基；任何一个上述R7基团可以被卤素、三氟甲基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4烷基)氨基、或C2-C4链烷酰氨基取代；或任何一个上述R7基团可以被苯基、哌嗪基、C3-C8环烷基、苄基、基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、C2-C6链烷酰基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧羰基取代；上述任何一个基团又可被卤素、三氟甲基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、或C2-C4链烷酰氨基取代；或者R7为羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C6烷氧羰基氨基；R8为氢或C1-C5烷基；R3为苯基、苯基-(C1-C6烷基)-、C3-C8环烷基、C5-C8环链烯基、C1-C8烷基、萘基、C2-C8链烯基或氢；除氢外，任何一个上述基团可被一个或两个卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、硝基、三氟甲基、或C1-C3烷基取代；并且R4为氢或C1-C3烷基；附加条件是如果R1为氢或卤素，则R3为苯基、苯基-(C1-C6烷基)-、C3-C8环烷基、C5-C8环链烯基或萘基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R为可任选取代的苯基、萘基或2-或3-吲哚基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中n＝1。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R2为-CO-R6、芳基磺酰基或C1-C4烷基磺酰基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R2为乙酰基或甲基磺酰基。
6.如权利要求5所述的下式化合物其中Ra为卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、硝基、三氟甲基或C1-C3烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中Ra为C1-C3烷氧基、氯、氟、三氟甲基或C1-C3烷硫基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R1为哌嗪基、基、取代的哌嗪基或取代的基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R1为1-(4-苯基)哌嗪基、1-(4-环己基)哌嗪基、1-(4-苯基)基)、1-(4-环己基)基、1-(4-异丙基)哌嗪基、1-[4-(1-基)]基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中化合物为(R)1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，(R)1-[N-(2-氯苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，(R)1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-环己基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，(R)1-[N-(2-氯苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-环己基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，(R)1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，(R)1-[N-(2-氯苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，(R)1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-环己基)-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，(R)1-[N-(2-氯苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-环己基)-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，(R)1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-异丙基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，(R)1-[N-(2-氯苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-异丙基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，(R)1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-(4-(-1-基)-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，或(R)1-[N-(2-氯苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-(4-(-1-基)-1-基)乙酰基)氨基]丙烷。
11.如权利要求1～10中任一项所述的用于或预防与速激肽过量有关之生理学疾病的化合物。
12.如权利要求11所述的化合物，其中所述与速激肽过量有关的生理学疾病选自下列一组疾病，包括焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、痴呆症、阿耳茨海默氏病、唐氏综合征、多发性硬化症、脑中风、侧向肌萎缩性硬化症、成年人呼吸窘迫综合征、支气管肺炎、支气管痉挛、哮喘症、小便失禁、肠激惹综合征、肠炎性疾病、牛皮癣、纤维组织炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、疼痛、伤害感受性疾病。
13.药物制剂，含有作为活性成分的权利要求1～10中任一权项所述的化合物和一或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
14.制备如权利要求6～10中任一权项所述的化合物的方法，包括下式化合物与下式化合物反应，然后任选成盐。