现代血液净化技术在人工肝的应用—— 新型非生物人工肝的进展
电量控制郭利民 北京地坛医院
一、传统人工肝支持系统的类型
1994 年Uchino 提出人工肝支持系统的基本分类（表1） 至今仍为沿用。
表1 人工肝支持系统的分型
分型 | 主要技术 | 功能 |
I 型（非生物型） | 血液透析/滤过，血液/血浆灌流 | 以解毒功能为主 |
II 型（中间型） | 血浆置换 | |
III 型（生物型） | 体外肝细胞生物反应装置 | 生物合成及转化 |
IV 型（混合型） | III 型与I、II 型的合成 | 兼有I、III 型功能 |
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生物型/混合型人工肝目前尚停留于临床试验阶段，当前临床应用的仍是非生物型人工肝，其中常采用的模式为血液灌流（blood perfusion, HP ）和血浆置换（plasma exchange, PE）。
1．HP：最权威的报告来自于英国伦敦皇家学院医院肝病研究所，1974 年～1988 年，他们对HP FHF 进行了系列研究。Gimson 和Williams 曾报告76 例FHF 的HP 结果，29 例患者最终存活（38%），但IV°肝性脑病（润滑油分配器HE）患者存活率仅为20%。O`Grady 的对照性研究报告显示，III°肝昏迷患者HP 的存活率较高，可达50%～51.5% ；而患者IV°肝昏迷患者HP 的疗效较差，组与对照组的存活率分别为34.5% 和39.3% ，影响预后的主要因素为脑水肿和肝肾综合症（HRS）。
2．PE：日本90年代初文献报告，PEFHF的存活率在20～46%之间，药物性肝衰竭的存活率约为60%。2000年意大利的Se Silvestro总结了自1982年～1999年的PE经验，70例FHF患者的存活率为41%。我国1998年～2001年的报告数据显示，重型病毒性肝炎（重肝）PE 的治愈好转率在42.2%～51.6% 之间。如按病情轻、中、重程度进行分级评价，重肝晚期病人的存活率多在20%以下（表2）。江苏省的对照资料显示，PE柴火灶对重
投币器肝早期以及重肝晚期患者的存活率不产生重大影响；中期患者的存活率随并发症的增多而呈急剧下降趋势，尤以HRS 对病死率的影响较大。
3．血液透析（hemodialysis, HD）：脑水肿和HRS是HP和PE疗效的主要影响因子。HD是传统的肾脏替代疗法， 但却不能用于HRS的。1997年，Wikinson用HD25例肝硬化并肾衰，患者无一例存活； 50例暴发性肝衰竭（FHF） 合并肾衰患者，仅6例（12%）完全恢复。2000年，Arroyo总结了HDI型肝肾综合征（HRS）的结果，非对照性研究证明无效，大多数患者在期间死亡，并有严重不良反应。只有在解决肝衰竭的始动因素之后，HD才能发挥肾脏替代作用。1997年Kaplan等证实，肝肾衰竭病人在肝移植后，HD有助于维持水、电解质和酸碱平衡。
表2 我国PE重型肝炎的治愈好转率
早期 | 中期 | 晚期 | 平均 |
1998 | 90.9% | 71.0% | 20.5% | 51.55% |
1999 | 84.6% | 58.7% | 19.0% | ppzhus42.2% |
2000 | 83.3% | 50.0% | 14.0% | 48.4% |
2001 | 87.5% | 61.8% | 17.0% | 45.6% |
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二、人工肝血液净化技术的进展
在肝衰竭尤其是合并MODS时，除以胆红素为代表的大分子白蛋白结合的毒素外，尚存在许多中、小分子的水溶性毒素。传统人工肝中所采用的单一血液净化模式在清除肝毒素方面各有侧重，如HP可吸附中分子致昏迷物质和蛋白结合胆红素等物质；PE则主要清除大分子的蛋白结合毒素，补充凝血因子等生物活性物质，但两者均不能有效清除血氨（NH3）、肌酐（Cr）等水溶性毒素，不能调节水、电解质平衡。近年在人工肝中，一些基于全面清除蛋白结合毒素和水溶性毒素的血液净化新技术先后出现。 1．白蛋白透析吸附系统：亲脂性毒素与白蛋白呈配位键结合，白蛋白透析（AD）系在透析液中的加入白蛋白，与血浆白蛋白竞争结合毒素，而达到跨膜清除亲脂性毒素的目的。
（1）单次白蛋白通过透析（SPAD）：透析液中白蛋白浓度为2g～10g/dl，弥补了单纯透析不能清除大、中分子毒素的缺陷。1997年Award等和2002年Peszyznski等的研究证实，增加透析液白蛋白浓度或流速，均可改善非结合胆红素的清除率，且无明显不良反应。
（2） 分子吸附再循环系统（MARS）： 是德国Rostock大学Mitzner和Stange于1993年开始研制，1999年在欧洲正式进入临床，2001年在国内由北京地坛医院首家开始应用。MARS是用超薄聚砜膜进行白蛋白透析，白蛋白透析液中的水溶性毒素经低通量透析器间接透析清除；白蛋白结合毒素经活性碳和阴离子树脂吸附清除，在线净化后的白蛋白透析液又重复下一个循环。目前国外的一些多中心临床研究及我院的经验均显示，MARS均能全面清除蛋白结合毒素及水溶性毒素、稳定血流动力学、降低颅内压（CIP）、改善肾功能，有助于肝衰竭合并MODS的防治。
气泡云（3） 连续白蛋白净化系统（CAPS）：2004年Abe等报告了用三醋酸纤维膜、5%白蛋白透析液、胆红素吸附柱和活性炭吸附柱建立了CAPS。原理与MARS类似，8小时可使胆红素降低15%±，24小时可调节肝肾功能。2004年初， 北京地坛医院采用高通量聚砜膜血滤器和20%白蛋白透析液，用日产KURARAY BL300胆红素吸附器或国产丽珠HA-330血液灌流器作为白蛋白净化的吸附介质，构建了CAPS。在清除Cr和NH3等水溶性毒素方面，CAPS与MARS具有相似的效能，清除幅度分别为34.6%和35.4% 。对于总胆红素的清除率，BL300胆红素吸附器在30%以上， 国产丽珠灌流器亦能达到20%左右。与MARS比较，CAPS具有性能价格比的优势。
（4）重复白蛋白透析（Repeated albumin dialysis, RAD）：RAD是使用略高于血清白蛋白浓度的白蛋白透析液在膜外反复循环透析，直至透析液中白蛋白配位结合点饱和为止。该种方法充分利用白蛋白的吸附效能，减少了白蛋白的用量和浪费。
广州中山大学六院报告，13例肝衰竭病人6h，血清总胆红素、胆汁酸和血氨的平均降幅分别为37.6%、38.0%和44.3%。此外，血清内毒素和细胞因子亦有明显降低。
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