现代生物医学进展biomedjournals Progress in Modern Biomedicine VoL21 NO.9 MAY.2021•1601 •doi: 10.1324 l/j.c n k i.p m b.2021.09.001
•基础研究•
m6A甲基化修饰识别蛋白YTHDF2在肝癌组织中的表达及临床意义* 王月帆1葛春梅1尹昊瓒1戴智慧1董峻鹏1季曼1李雯2杨富1△(1海军军医大学医学遗传学教研室上海200433 ;2东方肝胆外科医院肝外-科上海200438)
摘要目的：探讨m6A 甲基化修饰结合蛋白YTHDF2(YTH domain-containing family protein 2)在肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC)组织中的表达及临床意义。方法：1)采用Western b lo t和实时焚光定量PCR(Quantitative Real Time PCR，qRT-PCR)检测20对肝癌和癌旁组织中Y TH DF2在蛋白和m R N A水平的表达情况。2)通过免疫组织化学（Immunochemistry，IHC)检测40对肝癌和癌旁组织芯片Y TH D F2的表达情况，并以H-score评分法进行半定量分析。3)通过基因表达谱数据动态分析数据库GEPIA (gepia.cancer-pku/)分析YTH DF2在肝癌组织中的表达及对患者生存预后的影响；通过胖瘤免疫评估资源数据库TIMER (cistrome.shinyapps.io/timer/)分析YTHDF2与肝癌免疫微环境的相关性：结果：相比于癌旁肝组织，YTHDF2在肝癌组织中蛋白和m R N A水平均显著高表达(/><0.05);G E P IA数据库分析验证:YTHDF2肝癌组织表达水平高于正常肝组织，且YTHDF2在肝癌不同分期中表达水平
均高于正常肝组织(P=0.0206),Stage III期最为明显;Y TH D F2高表达患者的总体生存率(Overall Survival, OS) 和无复发生存率(Disease Free Survival, DFS) 均较差(卢0.00027 和 P=0.013);TIMER 数据库分析表明：YTHDF2 在肝癌免疫微环境中与各类免疫细胞呈正相关(P C0.05)，但肝癌患者的累积存活率不受免疫细胞的影响（P>0.05),Y T H D F2高表达对患者的生存预后具有不良影响(P=0.007)。结论:YTHDF2在肝癌组织中显著高表达，且Y TH DF2高表达水平对肝癌患者生存预后具有不良影响，Y TH D F2可作为肝癌临床预后判断的分子标志物，为今后肝癌靶点提供新的策略，
关键词：肝癌；m6A甲基化修饰；YTHDF2：临床预后
中图分类号:R-33;R735.7 文献标识码：A 文章编号：1673-6273(2021 )09-1601-06
Expression and Clinical Significance of m6A Binding-Protein YTHDF2
in Hepatocellular Carcinoma*
WANG Yue-fan', GE Chun-mei\ YIN Hao-zan', DAIZhi-hui1, DONG Jun-peng1, JI Man1, LI Werr, YANG Fu,A
(1 The Department o f M edical Genetics, Naval Medical University, Shanghai, 200433, China;
2 The Third Department o f H epatic Surgery, Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital, Shanghai, 200438, China)
ABSTRACT Objective: To investigate the expression and clinical significance o f m6A methylated modification binding protein YTHDF2 (YTH domain-containing family protein 2) in hepatocellular carcinoma (HCC). Methods: 1) The protein and mRNA expression of YTHDF2 in 20 pairs o f HCC tissue and para-cancer tissue was detected by western blot and quantitative real-time PCR (qRT-PCR). 2) The expression o f YTHDF2 in microarray with 40 pairs o f HCC tissue and para-tumor tissue was detected by immunochemistry. H-score was used for semi-quantitative analysis. 3) The expression o f YTHDF2 in HCC as well as its influence on survival prognosis o f patients were analyzed by the GEPIA database (gepia.cancer-pku/); The correlation between YTHDF2 and tumor immune microenvironment was analyzed by the TIMER database (cistrome.shinyapps.io/timer/). Results: The protein and mRNA expression o f YTHDF2 in HCC was significantly higher than that in para-tumor tissue (f^O.05). GEPIA analysis verified that the expression o f YTHDF2 in HCC was higher than that in normal liver tissue; the expression o f YTHDF2 in different stages o f HCC was also higher than that in normal liver tissue (/^=0.0206), which was most obvious at Stage III. The overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) o f p
atients with high YTHDF2 expression were poor (P=0.00027 and P=0.013). TIMER database analysis showed that YTHDF2 was positively correlated with various types o f immune cells in the immune microenvironment o f HCC (P<0.05), but cumulative survival of HCC patients was not affected by immune cells (/^>0.05), and the overexpression of YTHDF2 had a negative influence on the survival prognosis of patients (P=0.007). Conclusions: YTHDF2 was obviously overexpressed in HCC tissue. The overexpression o f YTHDF2 had an adverse effect on the survival prognosis o f HCC patients, suggesting that YTHDF2 may be a predictive molecular marker for clinical prog
*基金项目：国家重点研发计划项目(2016YFC1302303)；国家自然科学基金项目(81972657; 81672345)
作者简介：王月帆（1996-)，男，硕士研究生，主要研究方向：肝癌RNA甲基化修饰，E-mail:**********************
△通讯作者：杨富（1980-)，男，博士研究生导师，教授，主要研究方向：肝癌及炎-癌转换表观遗传学调控机制，
E-mail:*********************
(收稿日期:2020-11-23接受日期:2020-12-18)
• 1602 •现性物医学賴biomedjournals Progress in Modem Biomedicine VoL21 NO.9 M AY*2021
nosis o f HCC and providing a new strategy for therapeutic targets o f HCC in the fliture.
Key words: Hepatocellular carcinoma; M6A methylation modification; YTHDF2; Prognosis
Chinese Library Classification(CLC): R-33; R735.7 Document code: A
大蒜剥皮机
Article E D: 1673-6273(2021)09-1601-06
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肝细胞癌是临床最常见的原发性肝脏肿瘤，具有生长快，侵袭性强，以及高发病率、高复发率和高死亡率的特点'严重影响着人类健康。肝癌病因众多，主要为肝炎性病毒，酒精，代谢紊乱，遗传与免疫，环境等因素'且除手术和靶向药物外，尚缺乏更为有效的手段。探究肝癌发生发展的分子生物学机制，可以为肝癌提供新的策略以期改善患者的预后，深人此方面的研究也显得依然重要。近年来,R N A甲基化修饰尤其是m6A甲基化修饰(N6-methyladenosine,m6A)，逐渐被证实在肝癌的发生发展过程中扮演着重f角％1。而m6A甲基化修饰是一个动态可逆的过程，主要由^基化转移酶复合物(writer)，去甲基化酶(eraser)以及结合蛋白（reader)调控3当肿瘤发生时,m6A甲基化修饰的稳态被破
坏，这些"编码器”，”消码器”及”读码器”表达改变及其意义至今尚不清楚。YTH D F2，作为m6A甲基化修饰最主要的reader，可结合到靶基因的mRNA 上并影响其m R N A稳定性，从而调控基因表达，肿瘤发生与发展等一系列生物学过程【"_|2]。但Y T H D F2在肝癌发生发展中的表达却尚未有定论，因此本文旨在探讨YTH D F2在肝癌组织中的表达及其临床意义，为肝癌的防治提供新的策略3
1材料与方法
1.1临床组织样本和试剂
1.1.1正常肝组织，癌旁肝组织和肝癌组织样本本研究所用到的20对肝癌及癌旁组织样本和组织芯片样本均来自东方肝胆外科医院国家肝癌样本库，所有临床样本性质均被病理检查证实，且采样前已通过病人知情同意和医院伦理审查委员会批准,，1.1.2试剂 R IP A裂解液（强）,B C A定量试剂盒，5X loading buffer，抗体稀释液（碧云天公司）;SDS-P A G E胶试剂来自（雅酶公司）；无R N A酶水,Tween-20，脱脂奶粉（上海生工生物）；
0.22 (xm PVDF膜（美国 Millpore公司）;TRIzol RNA提取试剂(美国Invitrogen公司）；反转录及实时荧光定量P C R试剂(takara公司）；鼠抗人A C T B抗体（美国abeam)和兔抗人YTH D F2抗体(C S T公司）；羊抗鼠及羊抗兔二抗（美国LI-CO 公司）；无水乙醇，甲醇，异丙醇，氯仿,P B S等试剂(博光生物）
表1实时荧光定量PCR所用引物
Table 1Quantitative Real Time PCR primer sequences
Genes Sequences
YTHDF2 F 5，-CAACGGTTGCATCTGCATATCCT-3'
YTHDF2 R 5'-TCTTAGGACTCCTAGTACTTTACT-3'
18S RNA F 5'-GGAGAGGGAGCCTGAGAAACG-3'
18S RNAR S'-TTACAGGGCCTCGAAAGAGTCC-B'
1.2实验方法及步骤
1.2.1组织蛋白及R N A提取方法蛋白提取：临床组织样本剪成小碎片，按照每50 m g组织加入300 (x L的R IP A裂解液，研磨匀浆，充分裂解，均在冰上操作；裂解后，置于4 °C离心机中，丨40001"/111丨11(下同）离心丨0111丨11；吸取上清转移至新的£卩管中，加人5x loading buffer充分混匀，100'C加热lOm in，并用B C A试剂盒测定蛋白浓度。R N A提取：取50 m g左右组织样本，置于无RN ase的
E p管，加人钢珠和1mL T R Izo l试剂，100 H z组织破碎仪研磨180 s,4 °C，离心5 min；全程在冰上操作，裂解液加人200 p L氯仿，充分震荡20 s后，室温静置3 min，离心15 min；吸取400吐无上清置于新E p管中，加人等体积异丙醇，充分颠倒混匀，室温静置10min，再次离心10min；弃上清，加人1mL80%乙醇上下颠倒混匀，离心5 min；小心弃上清，室温静置3 min，挥发乙醇；用适量D E P C水溶液R N A沉淀，用Nanodrop测量R N A样本浓度。所提取的蛋白和R N A样均保存于-80 °C冰箱中。
1.2.2 Western b lo t实验取20 p g总蛋白依据目的蛋白分子量大小选择相应浓度的下层胶，所有实验操作均依据PAGE凝胶速制试剂盒说明书。配胶后，依次进行电泳，转膜；使用5% B S A的P B ST溶液，室温封闭2 h;l:1000的Y TH D F2和1: 2000的A C T B抗体稀释液4 °C孵育过夜,PB ST溶液洗三次，每次5 min; 1:5000的羊抗鼠及羊抗兔二抗稀释液室温孵育1h,PBST溶液洗三次，每次5 min。Odyssey扫膜仪显示结果，并以灰度值进行相对定t t分析。
1.2.3反转录P C R和qRT-PCR实验反转录：取1000 ng R N A在20 )x L反转录体系按照说明书设置P C R反应条件：371：15 min,85 -C5 s,4'C ，配制溶液过程所使用的试剂耗材均为无R N a s e，在冰上操作。qRT-PCR反应：取2 p L合成的cD N A在冰上按照说明书配制20 (x L预混液，并以95 10 min;
95 °C5 s,60。(：丨5 s, 72 °C 20 s 循环 40 次。本研究以 18S RNA 为内参，所用引物序列如下表，每个样本分别进行生物学重复和技术重复各三次，最终结果采用2_^法进行相对定量计算。防爆电磁线圈
1.2.4芯片免疫组织化学实验利用本课题组前期制作的肝癌组织芯片，60 -C烘箱烘烤20min，依次经过二甲苯（10min) --二甲苯（10 min)--无水乙醇(5 min)--95%乙醇(5 min)--75%乙醇(5 min>进行水化处理。将芯片浸人加热至抗原修复液中，高温高压煮两分钟，待自然冷却后取出；P B S溶液冲洗三次，每次5 min；吸干P B S后，5%B S A于37 °C封闭30 min；吸去封闭液，滴加一抗,4 °C孵育过夜;P B S洗三次，每次5 min；滴加二抗，37 X：孵育30 m in；去除二抗稀释液，P B S洗三次，每次5m i n滴加D A B显液，反应10 min，显微镜连续观察，适时终止反应；加入苏木素精染液染15 min，自来水缓慢冲洗5min;5%盐酸酒精分化15 min，自来水冲30 min，显微镜下观察直至胞核和核内染质清晰；伊红染5 min；梯度脱水，二甲苯透明处理两次，共10min；滴加中性树脂后，盖玻片封固。两位高年资的病理科医生判读结果：在未知分组的情况下，高倍镜下随机选取五个不同视野按照H-Score评分法，即以染
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VTHDF2
ACTB
YTHDF2
ACTB
YTHDF2 ACTB YTHDF2
ACTB
T1T2 T3 T4 T5 PI P2 P3 P4 P5
T6T7 T8T9P6P7P X P9
T10 T il T I2T I3P10 Pll PI2 P I3
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YTHDF2
TI4 TI5 TI6 TI7 TI8 T I9 T20 PI4 PI5 P16 PI7 PIX PI9 P20
图2 YTHDF2在肝癌组织和癌旁肝组织中蛋白水平的表达情况(n=20,"*P<0.001 }
Fig.2 The protein expression of Y THDF2 in HCC tissue and para-tumor tissue! n=20, ***P<0.001 )
qRT-PCR检测20对肝癌组织和癌旁肝组织Y TH D F2的
表达情况，结果显示：肝癌组织YTH DF2的m R N A水平表达明
显高于癌旁肝组织，且差异具有统计学意义(P<〇.〇〇l)，见图1。
\THnF2
陶土板挂件
15n…
图1YTHDF2在肝癌和癌旁肝组织中mRNA水平的表达情况
(…尸<〇〇〇1 )
Fig.l The mRNA expression of YTHDF2 in HCC tissue and para-tumor
tissue( ***P<0.001 )
2.2 Y TH D F2在肝癌组织和癌旁肝组织中的蛋白水平表达情
况
20对肝癌和癌旁肝组织Western b lo t结果显示JT H D F2
在肝癌组织中蛋白表达水平显著高于癌旁肝组织，且差异具有
统计学意义(P<〇.〇〇l )，见图2。40对肝癌和癌旁肝组织的组
织芯片免疫组织化学结果也表明:Y TH D F2在肝癌组织中的表
达水平明显高于癌旁肝组织，半定量化分析差异结果具有统计
学意义(/^O.O S)，见图3。
强度和阳性细胞比例乘积进行评分；Y TH DF2主要在胞质中，染强度以胞质无染〇分；浅黄1分；深黄2分；棕褐3分。阳性细胞比例卜25 % 1分；阳性细胞比例26-50 %2分；阳性细胞比例51-75 %3分；阳性细胞比例76-100 %4分，半定量分析芯片免疫组织化学结果。
1.2.5 G E P IA和T IM E R数据库分析方法G E P IA分析YTHDF2在肝癌和癌旁肝组织中的表达：（1)"Expression DIY: Boxplot"；(2)"Gene: YTHDF2；|Log2FC|Cutoff:l ；|p-value |Cut-ofF：0.1"； (3)"Data Selections: LIHC"； (4)"Matched Normal Data: Match TCGA Normal and GTEx Data M〇
K-M 生存分析：（1)"GEPIA Survival:Survival Plots"; (2) "Gene ：YTHDF2 ； Methods ： Overall Survival & Disease Free Survival" ；(3)"Group Cutoff： Quartile； Cutoff-High： 75% ；Cut-off-Low：25%"； (4)"Hazard Ratio (HR): YES；95% Confidence Interval: YES； Axis Units: Months"；( 5)"Data Selection： LIHC"〇TIMER肿瘤免疫评估资源数据库分析YTHDF2在肝癌免疫微环境中的表达情况：（1)”Gene Symbol:YTHDF2; Cancer Types：LIHC"；(2)"Immune Infiltrates: B cell；CD+8 T Cell;CD+4 T Cell; Macrophage; Neutrophil；Dendritic Cell"；(3)"Survival：Cancer Types:LIHC;Immune Infiltrates: B cell;CD+8 T Cell; CD+4 T Cell; Macrophage; Neutrophil；Dendritic
Cell；Gene Symbol ：YTHDF2"〇
1.3统计学分析
本实验的数据分析及作图采用GraphPad Prism8.0.1软件处理，相关实验数据以均数±标准差(Mean± S D)表示，肝癌和癌旁肝组织采用配对t检验进行比较，*:P<0.05，**:P<0.01，…：尸<0.001 〇
防喷网2结果
2.1 YTHDF2在肝癌组织和癌旁肝组织中的m RNA水平表达
情况
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B
YTHDF2
卧式冷室压铸机图3 YTHDF2在40对肝癌和癌旁肝组织芯片的表达情况(A图：肝癌组织100倍；B图：癌旁肝组织100倍;C图：肝癌组织400倍；
D图：癌旁肝组织400倍,n=40, *尸<0.05 >
Fig.3 The expression of YTHDF2 in microarray with 40 pairs of HCC tissue and para-tumor tissue (A: HCC tissue, lOOx; B: para-tumor tissue, lO O x;
C: HCC tissue, 400x ; D: para-tumor tissue, 40〇x , n=40, */><0.05)
2.3 YTH D F2在肝癌中的表达与临床预后的相关性
通过G E P IA数据库分析验证Y TH D F2在肝癌中的表达情况及其对临床预后的影响，结果相符，见图4: YTH D F2在肝癌组织表达水平高于正常肝组织，且在肝癌不同分期中均高表达,Stage I I I期最明
显,Y TH D F2在肝癌不同分期中表达水平均高于正常肝组织（P=〇.〇206);K-M生存分析显示:YTH D F2高表达患者的O S和D F S均较差(P=0.00027和P=0.013)；最后，T IM E R数据库分析显示：YTH D F2在肝癌免疫微环境中与各类免疫细胞呈正相关(P<〇.〇5)，肝癌患者的累积存活率不受免疫细胞的影响(P>〇.〇5)，但YTH D F2高表达对患者的生存预后具有不良影响(P=〇.〇〇7)。
3讨论
虽然肝癌的发病率和死亡率近年来已有明显的降低，但肝癌患者术后的O S和D F S仍然较低，预后较差。探究肝癌发生发展的分子生物学机制，可以为肝癌的耙向提供新的策略，从而达到精准肝癌的目的，改善患者的预后和总体生存时间，因此也一直是肝癌领域的研究热点11而m6A甲基化修饰作为最常见的R N A修饰方式之一，可在转录后水平调控基因表达；其相关的酶或蛋内在肝癌发生发展的功能近年来也被学者广泛探讨。例如，马|U|等研究发现肝癌组织中m6A修饰水平相比癌旁肝组织是降低的，且m6A甲基转移酶M ET T L14在肝癌组织中表达水平降低，而同作为甲基转移酶核心的M ETTL3等m R N A表达无差异,K-M生存分析显示M ET T L14低表达组患者预后更差；机制研究发现M ET TL14可通过微处理蛋白（D G CR8)促进miR-126的加工，从而发挥抑制肿瘤转移的功能。相反，陈1151等研究发现M ETTL3在肝癌中高表达，通过m6A-Y TH D F2途径介导SOCS2的m R N A降解，从而促进肝癌的发生发展。两课题组结果分歧的原W可能如下:H C C细胞系和临床样本的异质性，m R N A转录本的处理和m6A检测方法不一致等这也表明m6A甲基化修饰相关酶或蛋白在肝癌发
生发展的机制仍不明确，需要进一步的研究。另外，1〇-A A1429,W TA P,FT O,Y T H D F1等均有研究表明在肝癌组织中高表达，与患者预后具有明显相关性[3>'
关于Y TH DF2在肝癌发生发展中的功能研究，目前尚未有定论：侯1191等研究发现肝癌组织中总R N A的m6A修饰减少，但m R N A的m6A修饰增加，可能是因为在肝癌组织中下调表达的Y TH D F2所导致的。他们认为YTH DF2通过影响IL-11和SERP1NE2的m R N A稳定性，从而发挥抑制肝癌发生的作用；生存分析表示低表达Y TH DF2的患者预后更差。而另一项研究，杨1201等发现Y TH DF2在肝癌组织中是高表达的，且与m iR-145表达呈负相关，且Y TH DF2的表达与肝癌的恶性程度有关，进一步研究发现肝癌患者中下调的m iR-145可作用于YTHDF2的m R N A抑制其表达，从而发挥抑制肝癌发生的作用。YTHDF2在肝癌中的表达水平存在分歧，笔者认为除课题组间使用的肝癌组织样本不同以外，原因还可能包括取样位置差异以及检测表达水平的方法差异，例如有的课题组只检测样本的m R N A水平差异；有的课题组通过Western b lo t检测或者免疫组织化学检测Y TH DF2的蛋白水平差异，从而造成结果不完全一致。而本文研究采用qRT-PCR, Western b lo t和免疫组织化学等方法检测，发现Y TH DF2在肝癌组织中的mRNA 和蛋白水平均显著高表达，并通过GEPIA数据库验证得出YTHDF2相比于正常肝组织，在肝癌组织中的确是高表达的，且在临床不同分期中均高于正常肝组织,stage 1丨丨期最为显著; K-M生存分析结果表明Y TH DF2高表达患者的0S和D F S预后均较差。本文基于临床样本，采用多种不同的方法从mRNA 和蛋白两个维度来检测Y TH DF2在肝癌组织中的表达水平，
并通过大样本量、数据可靠的数据库验证，更全面地探究YTHDF2在肝癌中的表达情况，结果更为可靠。
另外，通过TIM ER数据库分析YTHDF2与肝癌免疫微环境的相关性时，笔者发现YTH DF2虽然与各类免疫细胞M著相关，说明Y TH DF2
在一定程度上激活了机体产生对抗性的
现代生物医学进展 biomed.civjouraals Progress in Modem Biomedicine VoL21 NO _9 MAY2021
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免疫反应，但这种防御程度仍然不足以发挥抑制肿瘤发生的作 用，且对患者的生存预后没有影响，患者的累积生存率与免疫 细胞无相关性，免疫细胞的激活与YTH D F 2在肝癌发生发展 的联系与功能仍需要进一步研究。综上，虽然m 6A 相关研究的
A
广度和深度持续推进，但也逐渐出现了许多矛盾与分歧。这些 结论如同”盲人摸象突出了 m 6A 修饰及其调控因子在肝 癌发生发展中的复杂性，亟待更广更深人的研究来阐明。
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Overall Survival
Disease Free Survival
Low YTHDF2 TPM High YTHDF2 TPM Logrank p»0.00027
HR(high)-2.4 p(HR)x4e-〇4n(h^h)-90n(l 〇w )-9l
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(A 图：YTHDF2在肝癌中及临床各期的表达情况;B 图：YTHDF2与肝癌患者K-M 生存分析:C 图：YTHDF2表达与肿瘤免疫的相关性）
Fig.4 The correlation between YTHDF2 expression in HCC and clinical prognosis
(A: Expression of YTHDF2 at various clinical stages in HCC; B: K-M survival analysis of YTHDF2 in HCC patients; C: The correlation between
YTHDF2 expression and tumor immunity)
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HR(high)-1.8 p(HR)-〇.〇14 n(high)-90 n(low)-91
1
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