一种莫那比拉韦的制备方法与流程

1.本发明涉及抗病毒药物领域，具体来说，本发明涉及一种莫那比拉韦的制备方法。

背景技术：

2.莫那比拉韦(molnupiravir,代号eidd-2801或mk-4482)，化学名((2r,3s,4r,5r)-3,4-二氢-5-(4-(羟胺基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)四氢呋喃-2-基)甲基异丁酯，是一种由美国药业巨头默沙东研发的小分子胞苷类抗病毒药物，具有广谱的抗病毒活性。其能够抑制sars-cov-2、mers-cov、sars-cov和covid-19病原体。因为口服药物使用方便，既可以作为预防用药，也适用于门诊病人和住院病人，因此受到广泛关注。
3.莫那比拉韦的制备方法主要有以下几条路线：
4.1、如wo2019113462a1、wo2019173602a1等所报道，以尿苷为原料，先用丙酮保护双羟基，然后与异丁酸酐反应进行酯化，再在三氯氧磷作用下与1,2,4-三氮唑进行缩合，之后与羟胺试剂反应，最后酸解脱除丙酮叉保护基，得到产物莫那比拉韦：
[0005][0006]
该路线的起始物料尿苷价格较高，中间体与1,2,4-三氮唑的反应收率较低，羟胺化反应收率也不高，因此总收率低。
[0007]
2、如cn112552288a所报道，以胞苷为原料，先用丙酮保护双羟基，然后与异丁酸酐反应进行酯化和氨化，随后与羟胺水溶液反应，用羟基置换氨上的酯基，最后酸解脱除丙酮叉保护基，得到产物莫那比拉韦：
[0008][0009]
该路线使用的羟胺水溶液存在爆炸风险，且产品杂质含量高、总收率低。
[0010]
3、如org.process res.dev.2022,26,358-364和chemrxiv,2021,1-5等所报道，胞苷为起始原料，用n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(dmf-dma)将双羟基和氨基选择性保护，之后与异丁酸酐反应进行酯化，然后可以选择两条路线，一是利用硫酸羟胺将氨基保护基用
羟胺取代同时脱保护，二是先在醇中回流脱除双羟基上的保护基，然后利用硫酸羟胺进行羟胺化，得到莫那比拉韦。
[0011][0012]
该路线工艺较为合理，特别是同时进行羟胺化并脱除双羟基上的保护基，节约了步骤，反应可“一锅法”地进行，该反应存在原料、溶剂用量多问题，特别是“一锅法”操作时，产物总收率不高，三个步骤的路线a总收率只有63％，四个步骤的路线b总收率也只有70％。
[0013]
因此，需要开发更多能够有效制备莫那比拉韦的方法。

技术实现要素：

[0014]
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种莫那比拉韦的制备方法，其能够以更高的收率制备得到总杂和单杂含量低的、符合药物标准的高纯度莫那比拉韦。
[0015]
为此，本发明提供了一种“一锅法”制备莫那比拉韦的方法，包括：
[0016][0017]
a.将式2的胞苷加入到n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛dmf-dma中，在加热下搅拌反应，减压蒸馏脱除溶剂得到中间体3；
[0018]
b.向步骤a得到的中间体3中加入有机溶剂，然后添加三乙胺、对二甲氨基吡啶dmap，降温至-10至0℃后，添加异丁酸酐，于升高的温度下反应；在反应结束后，加入适量纯化水，搅拌静置后分液操作，收集有机相，干燥后减压蒸馏脱除溶剂，得到中间体4；
[0019]
c.向步骤b得到的中间体4中加入水饱和的正丁醇，然后添加三氟乙酸锌，再分批
添加盐酸羟胺，加热下搅拌反应，反应结束后降至室温，过滤，液体静置分液，收集有机相，干燥后减压蒸馏脱除溶剂，得到式1的莫那比拉韦粗品；
[0020]
d.将步骤c得到的粗品加热溶于甲基异丙基酮中，然后降温至-5℃至10℃析出固体，过滤收集固体后加热溶于纯化水中，降温至0～5℃析晶，过滤、干燥后得到式1的莫那比拉韦精制成品。
[0021]
本发明中，步骤a中dmf-dma既作为反应物，又作为溶剂，无需添加其他溶剂。在反应结束后，通过减压蒸馏先脱除低沸点的副产甲醇，然后再脱除多余的dmf-dma。dmf-dma可循环到步骤a中利用。
[0022]
在一个实施方案中，步骤a中胞苷与dmf-dma的摩尔比为1：2～8，优选为1：5～6。
[0023]
在一个实施方案中，步骤b中三乙胺、dmap、异丁酸酐的摩尔用量以式2的胞苷计为，胞苷：三乙胺：dmap：异丁酸酐＝1：1.2～4.0：0.05～0.15：1.0～2.0；优选的，胞苷：三乙胺：dmap：异丁酸酐＝1：1.5～3.0：0.08～0.12：1.2～1.5。
[0024]
优选的，步骤b中所述有机溶剂选自二氯甲烷、、乙酸乙酯中的至少一种。
[0025]
优选的，步骤b中降温至-5至0℃后添加异丁酸酐。
[0026]
优选的，步骤b中升高的温度为室温。
[0027]
在一个实施方案中，步骤c中三氟乙酸锌和盐酸羟胺的摩尔用量以式2的胞苷计为，胞苷：三氟乙酸锌：盐酸羟胺＝1：0.05～0.40：2.5～5。本发明中，三氟乙酸锌的使用促进了氨基保护基的脱除以及羟胺化反应的发生，能够大大减少盐酸羟胺的用量。三氟乙酸锌用量过低的话，转化率明显下降，但过量的三氟乙酸锌也会导致副反应增加，产物选择性下降。因此，考虑效率和经济性，胞苷：三氟乙酸锌：盐酸羟胺优选为1：0.15～0.30：3～4。
[0028]
优选的，步骤c中反应温度为60～120℃，优选在回流温度下进行。反应时间为6～24h，优选8～15h。
[0029]
优选的，步骤d中加热溶于甲基异丙基酮后降温至0至5℃。
[0030]
优选的，步骤d中甲基异丙基酮的用量为每摩尔胞苷使用甲基异丙基酮600～1400ml，优选800～1200ml。
[0031]
优选的，步骤d中纯化水的用量为每摩尔胞苷使用纯化水400～800ml，优选500～700ml。
[0032]
本发明中，步骤a、b、c优选在惰性气体保护下进行。所述惰性气体包括氮气或氩气中的至少一种。
[0033]
本发明具有以下有益效果：
[0034]
1、胞苷的保护直接以dmf-dma同时作为反应物和溶剂，不仅减少了有机溶剂的使用，而且由于dmf-dma浓度增加，提高了胞苷的转化率和反应速度。同时，蒸馏出来的dmf-dma可回收利用。
[0035]
2、脱保护基和羟胺化反应中，水饱和正丁醇和盐酸羟胺的组合相比于异丙醇水溶液和硫酸羟胺的组合效果更好，但改善程度有限；本发明通过引入三氟乙酸锌催化剂，反应的转化率和选择性得到改善；同时，羟胺用量显著减少。反应结束后有机相和水相更易分离，产物在水相中的残留减少、有机相带入的杂质也较少，后续的纯化更为容易。
[0036]
3、保护、酯化步骤不需要进行中间体的纯化，得到的产物可直接用于下一步，具有“一锅法”的优点。
[0037]
4、以甲基异丙基酮和纯化水重结晶，产品纯度高、单杂含量低、产品损失少。在一个批次的投料量较多的情况下，产物的纯度不受影响，因此适合工业化放大生产。
[0038]
总之，本发明的制备方法能够有效改善莫那比拉韦生产工艺收率低的问题，所述方法步骤少、操作简便、成本低，产品纯度高、单杂含量低，符合药典对于原料药的要求，因此是一种切实可行的生产方法。
具体实施方式
[0039]
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
[0040]
以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对发明内容进行，并不是发明内容仅限于实例。根据发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。
[0041]
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。
[0042]
实施例1：
[0043]
称取式2的胞苷(121.6g,0.5mol)和dmf-dma(357.6g,3mol)，置于带有氮气保护以及冷凝回流装置的反应瓶内，搅拌并加热至回流，反应8h。反应结束后，开启减压蒸馏，先脱除低沸点的副产甲醇，然后再脱除多余的dmf-dma，得到中间体3。
[0044]
氮气保护下，向反应瓶中加入二氯甲烷(1l)、三乙胺(75.9g,0.75mol)、dmap(6.1g，50mmol)，盐冰水浴降温至-5℃至0℃。然后搅拌下将异丁酸酐(94.9g,0.6mol)于二氯甲烷(500ml)中的混合溶液滴加至反应瓶中，加料完成后，撤去盐冰水浴，在室温下搅拌反应2.5h。反应结束后，加入纯化水(1l)，搅拌静置后分液操作，收集有机相，无水硫酸钠干燥后，在低于25℃的条件下减压蒸馏至无馏分，得到中间体4粗产物。
[0045]
将水饱和正丁醇(1.5l)加入上一步减压蒸馏后的反应瓶中，加入无水三氟乙酸锌(29.1g,0.1mol)，氮气氛围中搅拌下分批加入盐酸羟胺(104.3g,1.5mol)，加料完成后，加热至回流，保温反应12h。反应结束后自然降至室温，过滤，液体静置后分液操作，收集有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏脱除溶剂，得到粗产物。
[0046]
向残余物中加入甲基异丙基酮(500ml)，加热搅拌，溶清后关闭加热，冰水降温至0～5℃，过滤得固体。将固体投入装有纯化水(300ml)的反应瓶中，加热搅拌，溶清后关闭加热，用冰水浴降温至0～5℃，养晶1h。过滤得湿品，干燥后得浅白的莫那比拉韦精制成品137.5g，收率83.5％，纯度99.85％，单杂≤0.1％。hrms:m/z[m+h]
+
理论值c
13h20
n3o
7+
330.1301；实测值330.1292。
[0047]
实施例2：
[0048]
称取式2的胞苷(121.6g,0.5mol)和dmf-dma(298.0g,2.5mol)，置于带有氮气保护以及冷凝回流装置的反应瓶内，搅拌并加热至回流，反应9h。反应结束后，开启减压蒸馏，先脱除低沸点的副产甲醇，然后再脱除多余的dmf-dma，得到中间体3。
[0049]
氮气保护下，向反应瓶中加入二氯甲烷(1l)、三乙胺(75.9g,0.75mol)、dmap(6.1g，50mmol)，盐冰水浴降温至-5℃至0℃。然后搅拌下将异丁酸酐(94.9g,0.6mol)于二
氯甲烷(500ml)中的混合溶液滴加至反应瓶中，加料完成后，撤去盐冰水浴，在室温下搅拌反应2.5h。反应结束后，加入纯化水(1l)，搅拌静置后分液操作，收集有机相，无水硫酸钠干燥后，在低于25℃的条件下减压蒸馏至无馏分，得到中间体4粗产物。
[0050]
将水饱和正丁醇(1.5l)加入上一步减压蒸馏后的反应瓶中，加入无水三氟乙酸锌(29.1g,0.1mol)，氮气氛围中搅拌下分批加入盐酸羟胺(104.3g,1.5mol)，加料完成后，加热至回流，保温反应12h。反应结束后自然降至室温，过滤，液体静置后分液操作，收集有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏脱除溶剂，得到粗产物。
[0051]
向残余物中加入甲基异丙基酮(500ml)，加热搅拌，溶清后关闭加热，冰水降温至0～5℃，过滤得固体。将固体投入装有纯化水(300ml)的反应瓶中，加热搅拌，溶清后关闭加热，用冰水浴降温至0～5℃，养晶1h。过滤得湿品，干燥后得浅白的莫那比拉韦精制成品134.0g，收率81.4％，纯度99.82％，单杂≤0.1％。
[0052]
实施例3：
[0053]
称取式2的胞苷(121.6g,0.5mol)和dmf-dma(357.6g,3mol)，置于带有氮气保护以及冷凝回流装置的反应瓶内，搅拌并加热至回流，反应8h。反应结束后，开启减压蒸馏，先脱除低沸点的副产甲醇，然后再脱除多余的dmf-dma，得到中间体3。
[0054]
氮气保护下，向反应瓶中加入二氯甲烷(1l)、三乙胺(75.9g,0.75mol)、dmap(6.1g，50mmol)，盐冰水浴降温至-5℃至0℃。然后搅拌下将异丁酸酐(94.9g,0.6mol)于二氯甲烷(500ml)中的混合溶液滴加至反应瓶中，加料完成后，撤去盐冰水浴，在室温下搅拌反应2.5h。反应结束后，加入纯化水(1l)，搅拌静置后分液操作，收集有机相，无水硫酸钠干燥后，在低于25℃的条件下减压蒸馏至无馏分，得到中间体4粗产物。
[0055]
将水饱和正丁醇(1.5l)加入上一步减压蒸馏后的反应瓶中，加入无水三氟乙酸锌(29.1g,0.1mol)，氮气氛围中搅拌下分批加入盐酸羟胺(139.0g,2mol)，加料完成后，加热至回流，保温反应12h。反应结束后自然降至室温，过滤，液体静置后分液操作，收集有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏脱除溶剂，得到粗产物。
[0056]
向残余物中加入甲基异丙基酮(500ml)，加热搅拌，溶清后关闭加热，冰水降温至0～5℃，过滤得固体。将固体投入装有纯化水(300ml)的反应瓶中，加热搅拌，溶清后关闭加热，用冰水浴降温至0～5℃，养晶1h。过滤得湿品，干燥后得浅白的莫那比拉韦精制成品141.4g，收率85.9％，纯度99.88％，单杂≤0.1％。
[0057]
实施例4：
[0058]
称取式2的胞苷(121.6g,0.5mol)和dmf-dma(357.6g,3mol)，置于带有氮气保护以及冷凝回流装置的反应瓶内，搅拌并加热至回流，反应8h。反应结束后，开启减压蒸馏，先脱除低沸点的副产甲醇，然后再脱除多余的dmf-dma，得到中间体3。
[0059]
氮气保护下，向反应瓶中加入二氯甲烷(1l)、三乙胺(75.9g,0.75mol)、dmap(6.1g，50mmol)，盐冰水浴降温至-5℃至0℃。然后搅拌下将异丁酸酐(94.9g,0.6mol)于二氯甲烷(500ml)中的混合溶液滴加至反应瓶中，加料完成后，撤去盐冰水浴，在室温下搅拌反应2.5h。反应结束后，加入纯化水(1l)，搅拌静置后分液操作，收集有机相，无水硫酸钠干燥后，在低于25℃的条件下减压蒸馏至无馏分，得到中间体4粗产物。
[0060]
将水饱和正丁醇(1.5l)加入上一步减压蒸馏后的反应瓶中，加入无水三氟乙酸锌(21.8g,75mmol)，氮气氛围中搅拌下分批加入盐酸羟胺(104.3g,1.5mol)，加料完成后，加
热至回流，保温反应15h。反应结束后自然降至室温，过滤，液体静置后分液操作，收集有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏脱除溶剂，得到粗产物。
[0061]
向残余物中加入甲基异丙基酮(500ml)，加热搅拌，溶清后关闭加热，冰水降温至0～5℃，过滤得固体。将固体投入装有纯化水(300ml)的反应瓶中，加热搅拌，溶清后关闭加热，用冰水浴降温至0～5℃，养晶1h。过滤得湿品，干燥后得浅白的莫那比拉韦精制成品130.6g，收率79.3％，纯度99.81％，单杂≤0.1％。
[0062]
实施例5：
[0063]
称取式2的胞苷(121.6g,0.5mol)和dmf-dma(357.6g,3mol)，置于带有氮气保护以及冷凝回流装置的反应瓶内，搅拌并加热至回流，反应8h。反应结束后，开启减压蒸馏，先脱除低沸点的副产甲醇，然后再脱除多余的dmf-dma，得到中间体3。
[0064]
氮气保护下，向反应瓶中加入二氯甲烷(1l)、三乙胺(75.9g,0.75mol)、dmap(6.1g，50mmol)，盐冰水浴降温至-5℃至0℃。然后搅拌下将异丁酸酐(94.9g,0.6mol)于二氯甲烷(500ml)中的混合溶液滴加至反应瓶中，加料完成后，撤去盐冰水浴，在室温下搅拌反应2.5h。反应结束后，加入纯化水(1l)，搅拌静置后分液操作，收集有机相，无水硫酸钠干燥后，在低于25℃的条件下减压蒸馏至无馏分，得到中间体4粗产物。
[0065]
将水饱和正丁醇(1.5l)加入上一步减压蒸馏后的反应瓶中，加入无水三氟乙酸锌(43.6g,0.15mol)，氮气氛围中搅拌下分批加入盐酸羟胺(104.3g,1.5mol)，加料完成后，加热至回流，保温反应9h。反应结束后自然降至室温，过滤，液体静置后分液操作，收集有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏脱除溶剂，得到粗产物。
[0066]
向残余物中加入甲基异丙基酮(500ml)，加热搅拌，溶清后关闭加热，冰水降温至0～5℃，过滤得固体。将固体投入装有纯化水(300ml)的反应瓶中，加热搅拌，溶清后关闭加热，用冰水浴降温至0～5℃，养晶1h。过滤得湿品，干燥后得浅白的莫那比拉韦精制成品132.7g，收率80.6％，纯度99.75％，单杂≤0.1％。
[0067]
对比例1：
[0068]
称取式2的胞苷(121.6g,0.5mol)和dmf-dma(357.6g,3mol)，置于带有氮气保护以及冷凝回流装置的反应瓶内，搅拌并加热至回流，反应8h。反应结束后，开启减压蒸馏，先脱除低沸点的副产甲醇，然后再脱除多余的dmf-dma，得到中间体3。
[0069]
氮气保护下，向反应瓶中加入二氯甲烷(1l)、三乙胺(75.9g,0.75mol)、dmap(6.1g，50mmol)，盐冰水浴降温至-5℃至0℃。然后搅拌下将异丁酸酐(94.9g,0.6mol)于二氯甲烷(500ml)中的混合溶液滴加至反应瓶中，加料完成后，撤去盐冰水浴，在室温下搅拌反应2.5h。反应结束后，加入纯化水(1l)，搅拌静置后分液操作，收集有机相，无水硫酸钠干燥后，在低于25℃的条件下减压蒸馏至无馏分，得到中间体4粗产物。
[0070]
将水饱和正丁醇(1.5l)加入上一步减压蒸馏后的反应瓶中，氮气氛围中搅拌下分批加入盐酸羟胺(278.0g,4mol)，加料完成后，加热至回流，保温反应12h。反应结束后自然降至室温，过滤，液体静置后分液操作，收集有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏脱除溶剂，得到粗产物。
[0071]
向残余物中加入甲基异丙基酮(400ml)，加热搅拌，溶清后关闭加热，冰水降温至0～5℃，过滤得固体。将固体投入装有纯化水(240ml)的反应瓶中，加热搅拌，溶清后关闭加热，用冰水浴降温至0～5℃，养晶1h。过滤得湿品，干燥后得灰白的莫那比拉韦成品
114.3g，收率69.4％，纯度98.3％，最大单杂0.67％。
[0072]
如实施例和比较例所示出的，根据本发明的方法制得的莫那比拉韦纯度高，产率较高；而对比例1在未添加三氟乙酸锌的情况下，需要提高盐酸羟胺的用量，但仍存在产物收率不高、纯度下降的问题。
[0073]
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

技术特征：

1.一种“一锅法”制备莫那比拉韦的方法，包括：a.将式2的胞苷加入到n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛dmf-dma中，在加热下搅拌反应，减压蒸馏脱除溶剂得到中间体3；b.向步骤a得到的中间体3中加入有机溶剂，然后添加三乙胺、对二甲氨基吡啶dmap，降温至-10至0℃后，添加异丁酸酐，于升高的温度下反应；在反应结束后，加入适量纯化水，搅拌静置后分液操作，收集有机相，干燥后减压蒸馏脱除溶剂，得到中间体4；c.向步骤b得到的中间体4中加入水饱和的正丁醇，然后添加三氟乙酸锌，再分批添加盐酸羟胺，加热下搅拌反应，反应结束后降至室温，过滤，液体静置分液，收集有机相，干燥后减压蒸馏脱除溶剂，得到式1的莫那比拉韦粗品；d.将步骤c得到的粗品加热溶于甲基异丙基酮中，然后降温至-5℃至10℃析出固体，过滤收集固体后加热溶于纯化水中，降温至0～5℃析晶，过滤、干燥后得到式1的莫那比拉韦精制成品。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中胞苷与dmf-dma的摩尔比为1：2～8，优选为1：5～6。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中三乙胺、dmap、异丁酸酐的摩尔用量以式2的胞苷计为，胞苷：三乙胺：dmap：异丁酸酐＝1：1.2～4.0：0.05～0.15：1.0～2.0；优选的，胞苷：三乙胺：dmap：异丁酸酐＝1：1.5～3.0：0.08～0.12：1.2～1.5。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中所述有机溶剂选自二氯甲烷、、乙酸乙酯中的至少一种。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中降温至-5至0℃后添加异丁酸酐。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中升高的温度为室温。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中三氟乙酸锌和盐酸羟胺的摩尔用量以式2的胞苷计为，胞苷：三氟乙酸锌：盐酸羟胺＝1：0.05～0.4：2.5～5，优选为1：0.15～0.30：3～4。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中反应温度为60～120℃，优选为回
流温度。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a、b、c在惰性气体保护下进行。

技术总结

本发明涉及一种莫那比拉韦的制备方法。以胞苷作为原料经双羟基/氨基保护、酯化、脱保护/羟胺化和纯化得到。本发明的制备方法能够有效改善莫那比拉韦生产工艺收率低的问题，步骤少、操作简便、成本低，产品纯度高、单杂含量低，符合药典对于原料药的要求，可大规模放大应用，是一种切实可行的生产方法。是一种切实可行的生产方法。