·论著·《中国产前诊断杂志（电子版）》
２０２０年第１２卷第１期１４２
例胎儿唇腭裂的超声诊断与遗传因素分析成晨１＃ 杨颖２＃ 王卫云１ 陈芳２ 黄慧１ 杨帆１ 陈欣林１ 郭健２ （１湖北省妇幼保健院，湖北武汉 ４３００７０；２深圳华大生命科学研究院，广东深圳 ５１８０８３）【摘要】 目的 探讨胎儿唇腭裂的影像学特征与遗传基础。方法 １４２例病例均接受产前超声系统检查，经过两级医生检查及会诊做出最终诊断。同时收集活产胎儿的胎儿脐带或引产胎儿的大腿肌肉组织，进行全基因组测序（ｗｈｏｌｅｇｅｎｏｍｅｓｅｑｕｅｎｉｎｇ，ＷＧＳ），以发现染体数目异常和拷贝数异常（ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒｖａｒｉａｔｉｏｎｓ，ＣＮＶｓ）。结果 １４２例孕妇年龄分布为２１～４１岁，孕周为１２～
３５周。１４２例胎儿中，男性９４例，女性４８例，男女比例为１∶０．５１。根据唇腭裂的类型，单纯唇裂有８４／１４２例（５９．１５％ ），唇裂合并其他系统畸形情况有３１／１４２例（２１．８３％）。单纯唇腭裂有１４／１４２例 （９．８６％），唇腭裂合并其他系统畸形情况有１３／１４２例（９．１５％）。９．２％（１３／１４２）的胎儿有染体数目异常，８．４％（１２／１４２）的胎儿检出了致病性ＣＮＶ。结论 对ＣＮＶｓ的检测可以增加胎儿腭裂的遗传检测诊断率，在临床中应重视检测致病性ＣＮＶｓ
。【关键词】 唇腭裂；染体异常；微缺失／重复；拷贝数变异【中图分类号】 Ｒ７１４．５３ 【文献标识码】
Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐ
ｄ．２０２０．０１．００２＃
共同第一作者基金项目：湖北省卫生健康委项目（ＷＪ２０１８Ｈ０１６４、ＷＪ２０１８Ｈ０１３２、ＷＪ２０１７Ｚ０１９） 通信作者：陈欣林，Ｅ ｍａｉｌ：９２８３３９４３１＠ｑｑ．ｃｏｍ；郭健，Ｅ ｍａｉｌ：ｇｕｏｊｉａｎ＠ｇ
ｅｎｏｍｉｃｓ．ｃｎ犘狉犲狀犪狋犪犾犱犻犪犵狀狅狊犻狊犪狀犱犵犲狀犲狋犻犮犪狀犪犾狔狊犻狊犻狀犪狊犲狉犻犲狊狅犳１４２犳犲狋狌狊犲狊狑犻狋犺犆犾犲犳狋犔犻狆犪狀犱狆
犪犾犪狋犲犆犺犲狀犵犆犺犲狀１，犢犪狀犵犢犻狀犵２，犠犪狀犵犠犲犻狔狌狀１，犆犺犲狀犉犪狀犵２，犎狌犪狀犵犎狌犻１，犢犪狀犵
犉犪狀１，犆犺犲狀犡犻狀犾犻狀１ ，犌狌狅犑犻犪狀２ １．犕犪狋犲狉狀犻狋狔犪狀犱犆犺犻犾犱犎犲犪犾狋犺犮犪狉犲犎狅狊狆
犻狋犪犾犎狌犫犲犻，犎狌犫犲犻４３００７０，犆犺犻狀犪．２．犅犌犐 犛犺犲狀狕犺犲狀，犛犺犲狀狕犺犲狀５１８０８３，犆犺犻狀犪．
犆狅狉狉犲狊狆狅狀犱犻狀犵犪狌狋犺狅狉：犆犺犲狀犡犻狀犾犻狀，犈 犿犪犻犾：９２８３３９４３１＠狇狇．犮狅犿，犌狌狅犑犻犪狀，犈 犿犪犻犾：犵狌狅犼
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犲犮狋犻狏犲 Ｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｉｍａｇｉｎｇｆｅａｔｕｒｅｓｏｆ１４２ｆｅｔｕｓｅｓｗｉｔｈｃｌｅｆｔｌｉｐａｎｄｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｂａｓｉｓｏｆｔｈｅｓｅｆｅｔｕｓｅｓ．犕犲狋犺狅犱狊 Ａｃｏｈｏｒｔｏｆ１４２ｆｅｔｕｓｅｓｗｉｔｈｃｌｅｆｔｌｉｐ（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｃｌｅｆｔｐａｌａｔｅ），ｗｈｉｃｈｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｐｒｅｎａｔａｌｕｌｔｒａｓｏｕｎｄａｎｄｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙｓｐ
ｅｃｉａｌｉｓｔｃｏｎｓｕｌｔａｎｔｓ，ｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄ．Ｔｈｅａｖａｉｌａｂｌｅｔｉｓｓｕｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｆｅｔａｌｕｍｂｉｌｉｃａｌｃｏｒｄｆｒｏｍｌｉｖｅ ｂｏｒｎｆｅｔｕｓｅｓｏｒｔｈｉｇ
ｈｍｕｓｃｌｅｆｒｏｍａｂｏｒｔｅｄｆｅｔｕｓｅｓ，ｗｅｒｅｓｕｂｊｅｃｔｔｏｌｏｗｐａｓｓｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（ＷＧＳ），ｔｏｉｄｅｎｔｉｆｙｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌａｎｏｍａｌｉｅｓａｎｄｃｏｐｙ
ｎｕｍｂｅｒｖａｒｉａｔｉｏｎｓ（ＣＮＶｓ）．犚犲狊狌犾狋狊 Ｔｈｅａｇｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆ１４２ｐｒｅｇｎａｎｔｗｏｍｅｎｒａｎｇ
ｅｄｆｒｏｍ２１ｔｏ４１ｙｅａｒｓｏｌｄａｎｄｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌｗｅｅｋｓｒａｎｇ
ｅｄｆｒｏｍ１２ｔｏ３５ｗｅｅｋｓ．Ｏｆｔｈｅｓｅ１４２ｆｅｔｕｓｅｓ，ｔｈｅｒｅａｒｅ９４ｍａｌｅｆｅｔｕｓｅｓａｎｄ４８ｆｅｍａｌｅｆｅｔｕｓｅｓ，ａｎｄｔｈｅｍａｌｅｔｏｆｅｍａｌｅｒａｔｉｏｗａｓ１∶０．５１．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｔｙｐｅｓｏｆｃｌｅｆｔｌｉｐ
ａｎｄｐａｌａｔｅ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ８４／１４２ｃａｓｅｓ（５９．１５％）ｏｆｃｌｅｆｔｌｉｐａｌｏｎｅ，ａｎｄ３１／１４２ｃａｓｅｓ（２１．８３％）ｏｆｃｌｅｆｔｌｉｐ
ｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｏｔｈｅｒｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ１４／１４２ｃａｓｅｓｏｆｃｌｅｆｔｌｉｐａｎｄｐ
ａｌａｔｅａｌｏｎｅ（９．８６％），ａｎｄ１３／１４２ｃａｓｅｓｏｆｃｌｅｆｔｌｉｐａｎｄｐａｌａｔｅｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｏｔｈｅｒｓｙｓｔｅｍｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（９．１５％）．９．２％（１３／１４２）ｏｆｆｅｔｕｓｅｓｈａｄｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅａｎｏｍａｌｉｅｓ，ａｎｄ８．４％（１２／１４２）ｏｆｆｅｔｕｓｅｓｈａｄａｐａｔｈｏｇ
ｅｎｉｃＣＮＶ．犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀 Ｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｇｅｎｅｔｉｃｄｉａｇ
ｎｏｓｉｓｒａｔｅｉｓ１７．６％（２５／１４２）．Ｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｒａｔｅｏｆｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅａｎｏｍａｌｉｅｓｗａｓ９．２％（１３／１４２）．ＴｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｒａｔｅｏｆｔｈｅＣＮＶｗａｓ８．４％（１２／１４２）．
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《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２０年第１２卷第１期·论著· ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｉｃＣＮＶｓｃａｎｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｃｌｅｆｔｌｉｐａｎｄｐａｌａｔｅ，ａｎｄｔｈｕｓ
ａｔｔｅｎｔｉｏｎｓｓｈｏｕｌｄｂｅｐａｉｄｔｏＣＮＶｓａｎａｌｙｓｉｓ．
【犓犲狔狑狅狉犱狊】 Ｃｌｅｆｔｌｉｐａｎｄｐａｌａｔｅ；Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌａｎｏｍ
ａｌｉｅｓ；Ｍｉｃｒｏｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ／ｄｅｌｅｔｉｏｎｓ；Ｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｖａｒｉａｔｉｏｎｓ
先天性唇腭裂（包括腭裂）是人类最常见的先天出生缺陷，每５００～１０００例新生儿中就有１例是唇腭裂［１］。遗传和流行病学研究表明了唇腭裂是一个多因素的疾病，遗传模式很复杂，遗传和环境因素都会导致疾病风险［２］。从胚胎发生学来看，唇腭裂的类型包括４种，单纯唇腭裂、唇腭裂合并其他系统畸形、单纯唇裂、唇裂合并其他系统畸形。总体来说，亚洲和美洲印第安人的出生患病率最高，在不同人中的易感位点可能有所不同，然而，最近的流行病学资料表明，唇裂可能具有独特的病因特征，包括很强的遗传相关性［３］。本研究对１４２名唇腭裂胎儿的染体数目异常以及拷贝数变异进行分析，探讨其临床应用价值。
１ 资料与方法
１．１ 对象 ２０１４年１月至２０１７年１２月在湖北省妇幼保健院就诊，胎儿超声提示唇裂或唇腭裂的孕妇，知情同意自愿留取活产胎儿的脐带或引产胎儿的大腿肌肉组织样本进行全基因组测序（ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＷＧＳ）的１４２例孕妇。孕妇年龄分布为２１～４１岁，孕周为１２～３５周。１．２ 方法
１．２．１ 仪器使用 德国ＳｉｅｍｅｎｓＳ２０００彩多普勒超声诊断仪，相控阵腹部６Ｃ２
探头，频率３～５ＭＨｚ，韩国ＳａｍｓｕｎｇＷＳ８０，探头频率６～１０ＭＨｚ，筛查胎儿各系统。
１．２．２ 测序 ①提取胎儿ＤＮＡ：ＤＮＡ提取试剂盒由ＱＩＡＧＥＮ公司生产；②全基因组测序：使用华大基因ＢＧＩＳＥＱ ５００测序平台对收集的样本进行低深度ＷＧＳ以检测染体数目异常以及大于１００ｋｂ以上的拷贝数变异（ｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｖａｒｉａｔｉｏｎｓ，ＣＮＶ）。２ 结果
塑料空心球２．１ 一般情况 １４２例胎儿中，男性９４例，女性４８例，男女比例为１∶０．５１。孕妇的年龄分布和孕周分布见图１。单纯唇裂、单纯唇腭裂合并其他系统畸形的分类及数目情况见图２。唇裂与唇腭裂合并畸形涉及的疾病种类见表１。
图１ 收集的１４２例唇腭裂胎儿例本的孕妇信息
ａ．孕妇年龄（岁）分布情况；ｂ．孕周分布情况
雾化吸入器图２ 单纯唇裂、单纯唇腭裂及合并其他系统畸形情况
未检出染体数目异常或致病性ＣＮＶｓ病例可进行高深度的基因组测序分析
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２０２０年第１２卷第１期２．２
低深度全基因组测序检出唇腭裂胎儿的情况 单纯性唇裂和合并唇腭裂染体及ＣＮＶ情况见表２，唇腭裂合并畸形的染体及ＣＮＶ情况见表３。表１ 唇裂与唇腭裂及合并畸形情况疾病分类唇裂（例）
占总例本数（％
）唇腭裂（例）
占总例本数
（％
）神经系统畸形５３．５２
１６
１１．２７
先天性心脏病４２．８２１５１０．５６其他颜面畸形４２．８２７７．４５骨骼异常４２．８２６４．２３腹壁缺损４２．８２４２．８２泌尿系统异常１０．７０３２．１１胸腔异常１０．７０１０．７０胎儿水肿１０．７０１０．７０胎儿附属物异常１０．７０１０．７０多胎异常００２１．４１脊柱异常００１１．４１消化系统畸形００１０．７０合计１３
９．１５
３１２１．８３
表２
单纯性唇裂和单独性唇腭裂染体及ＣＮＶ情况唇腭裂类型染体异常（例）检出率（％）致病性ＣＮＶ（例）检出率（％
）单纯性唇裂（狀＝１４）００００单纯性唇腭裂（狀＝８４）００７８．３３
合计０７表３
唇腭裂合并畸形的染体及ＣＮＶ情况唇腭裂类型染体异常（例）占比（％）致病性ＣＮＶ（例）占比（％）唇裂合并其他系统畸形（狀＝１３）３２３．０８１７．６９唇腭裂合并其他系统畸形（狀＝３１）１０３２．２６４１２．９合计１３５
２．３ 检出致病性ＣＮＶ的阳性病例
在患者中所检出致病性ＣＮＶ的具体情况见下表４
。３
讨论唇腭裂是一种多基因参与的遗传病，并且伴有
表４
检出致病性ＣＮＶ的阳性病例病人编号孕妇年龄（岁
）孕周（Ｗ）胎儿性别胎儿表现致病性ＣＮＶ病例１２３－女上唇偏左侧唇腭裂ＤＥＬ（１ｐ３６．３２ｐ
３６．３３）（２．９Ｍｂ）病例２２７２３．１女上唇偏左侧唇腭裂ＤＥＬ（９ｑ３１．１ｑ
３２）（１２．４Ｍｂ）病例３２２２３．６男上唇偏左侧唇腭裂ＤＥＬ（２２ｑ
１１．２１）（２．６Ｍｂ）病例４２６－女上唇双侧唇腭裂ＤＥＬ（２２ｑ１１．２１ｑ
１１．２３）（２．１Ｍｂ）病例５２３２１．４女上唇双侧唇腭裂ＤＥＬ（Ｘｐ１１．３ｐ
１１．４）（３．９Ｍｂ）病例６２７２７．２男上唇双侧唇腭裂，ＡＣ
及四肢长骨均位于正常值百分之五位以下，小脑蚓部发育不良，小脑蚓部缺失，小脑延髓池增宽（ＤａｎｄｙＷａｌｋｅｒ），脊柱颈胸段排列紊乱，双手叠指；羊水过多胎儿先天性心脏病，法洛四联症；
心律不齐Ｄ
ＥＬ（３ｐ２６．３ｐ１４．３）（５７．７Ｍｂ）病例７２８２５．５女双侧侧脑室位于正常值上限，上唇正中唇裂伴双侧腭裂；脐膨出可能胎儿ＦＬ、ＨＬ
均位于正常值的第五个百分位数以下；羊水过多ＤＥＬ（３ｐ２６．３）（１．９Ｍｂ）病例８２７２５．１男脑膜膨出，双侧侧脑室增宽，上唇偏左侧唇腭裂；单脐动脉（左侧缺如）ＤＥＬ（６ｑ２５．３ｑ
水牌制作
２７）（１０．３Ｍｂ）病例９２６２９．３女上唇偏左侧唇腭裂；右位主动脉弓，左锁骨下动脉迷走，气管后导管（先天性血管环）属于唇裂合并其他系统畸形ＤＵＰ（１６ｐ１１．２）（０．８Ｍｂ）病例１０２９２６．２男上唇双侧唇腭裂ＤＵＰ（２２ｑ１１．２２ｑ１１．２３）（１．３Ｍｂ）；ＤＵＰ（２２ｑ１１．２３）（０．６Ｍｂ）病例１１２７２１．５男上唇偏右侧唇腭裂，永久性右位脐静脉ＤＵＰ（１７ｐ
１３．３）（０．４Ｍｂ）病例１２３４２１．３男上唇正中稍偏左侧唇腭裂，眼距明显增宽、两鼻孔分离、面部中线融合异常、
胼胝体缺失ＤＵＰ（２２ｑ１１．２１）（３．２Ｍｂ）环境因素的影响。唇腭裂与许多因素相关，
冰醋酸溶液比如唇腭裂家族遗传史，主／被动吸烟，饮酒等不良生活习惯，孕早期患病和用药，孕妇叶酸服用不足，感染史
，孕妇早期精神压力大等［４ ６］。因此，产前诊断胎儿唇
腭裂具有非常重要的意义。到该病的遗传原因，了解该病的发病机制。本研究利用低深度全基因组测序技术手段对唇
腭裂胎儿进行了测序。我们选取了大样本量唇腭裂胎儿样本，并对其进行了系统而精准的分类与统计。在我们１４２例胎儿中，女性胎儿唇腭裂发生率低于男性胎儿，男女比例为１∶０．５１
。根据唇腭裂的类型，我们对唇腭裂胎儿样本进行了分类，包括单纯唇裂、唇裂合并其他系统畸形情况；单纯唇腭裂、唇腭
裂及合并其他系统畸形情况。单纯性唇腭裂发生率
最高，占总数的５９％（８４／１４２），其次依次是唇腭裂及合并其他系统畸形，占比２２％（３１／１４２）、单纯唇裂占比１０％（１４／１４２）、唇裂及合并其他系统畸形占比９％（１３／１４２
）。我们发现，唇裂和唇腭裂伴发其他系统畸形情况的病种排名几乎是一致的
。与唇腭裂合并出现的系统畸形种类高达１２
种。唇裂和唇８
《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２０年第１２卷第１期·论著·
腭裂伴发其他系统畸形情况的病种发生率最高的３个病种依次是神经系统畸形、先天性心脏病和其他颜面异常。因此，当我们遇到唇腭裂的病例时，应留心是否有其他系统的畸形，尤其关注神经系统畸形、先天性心脏病和其他颜面异常。
空气质量流量１４２例胎儿中，单纯性唇腭裂胎儿共９８例（６９％，９８／１４２），唇腭裂合并其他系统畸形胎儿总共４２例（３１％，４４／１４２）。唇腭裂合并其他系统畸形的发生率低于单纯性唇腭裂。９８例唇腭裂胎儿中，未发现染体数目异常，其中７例检出致病性ＣＮＶｓ（７％，７／９８），提示我们对于单纯性唇腭裂胎儿，只进行染体遗传检查，可能会漏检，应重视对ＣＮＶ的检查。而
对于４２例唇腭裂合并其他系统畸形胎儿，有１３例染体异常，占比３１％（１３／４２），５例胎儿检出致病性ＣＮＶ，占比１２％（５／４２）。对于这类胎儿，临床中应首先注重对染体异常的检查，其次关注ＣＮＶ异常。总体而言，阳性诊断率为１７．６％（２５／１４２），我们总共发现了１３例染体异常，占总例本数的９．２％（１３／１４２），而１２例胎儿致病性ＣＮＶ的检出，增加了８．４％的诊断率（１２／１４２）。从病因学出发，对唇腭裂胎儿行单纯的染体检查是有局限性的，需要增加ＣＮＶ的检查以提高总检出率。
传统的染体核型检查，也就是Ｇ 显带检查，是目前常用的方法，可检查大片段的染体数目异常，包括非整倍体和三倍体。近年来，染体微阵列分析技术（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ，ＣＭＡ）也成为常见的产前出生缺陷筛查的遗产学检测手段，该方法能检测出染体结构异常，包括染体微缺失和微重复。随着遗传检测手段的不断更新，更多的遗传学检测手段投入到对唇腭裂的研究当中。周仁等［７］利用二代测序数据探索发现ＳＰＲＹ基因家族中的单核苷酸多态性与中国人非综合征型唇腭裂的发病风险存在关联，但未发现该家族具有亲源效应。彭莉等［８］通过二代测序进行基因型分型染１０ｑ２５区域的ｒｓ７０７８１６０和ｒｓ４７５２０２８位点与中国人非综合征性唇腭裂的发病相关。基于全基因组连锁分析发现了包括犜犗犡３和犆犗犔２１犃１基因在内的４ｐ１５．２ ｐ１６．１、６ｐ１１．２ ｐ１２．３、１４ｑ１３ ｑ２１，和１６ｑ１２．１这４个不同的位点，这两个基因的ＣＮＶ低拷贝增加了唇腭裂的风险［９］。
Ｙｕ等［１０］通过全基因组关联分析到两个大人队列的６个唇腭裂的新易感位点，包括１ｐ３６、２ｐ２１、３ｐ１１．１、８ｑ２１．３、１３ｑ３１．１和１５ｑ２２，１４个新的关联基因座（ＲＡＤ５４Ｂ、ＴＭＥＭ１９、ＫＲＴ１８、ＷＮＴ９Ｂ、ＧＳＣ／ＤＩＣＥＲ１、ＰＴＣＨ１、ＲＰＳ２６、ＯＦＣＣ１／ＴＦＡＰ２Ａ、ＴＡＦ１Ｂ、ＦＧＦ１０、ＭＳＸ１、ＬＩＮＣ００６４０、ＦＧＦＲ１和ＳＰＲＹ１）。与以上常规方法不同，我们的研究尝试采用了全基因组低深度分析，对１４２例胎儿例本进行了分析，总诊断率在１７．６％。对于１４２例胎儿样本中的大多数ＣＮＶ阴性例本，我们将再通过高深度测序探索单个碱基水平的改变，并扩大样本量，拟到更多的唇腭裂的基因突变和ｄｅｎｏｖｏ突变，以揭示更多唇腭裂发生的遗传学基础，帮助产前唇腭裂出生缺陷的筛查和产前诊断。
参考文献
［１］ ＵｓｌｕＶＶ，ＰｅｔｒｅｔｉｃｈＭ，ＲｕｆＳ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇ ｒａｎｇｅｅｎｈａｎｃｅｒｓｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＭｙｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｒｅｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｎｏｒｍａｌｆａｃｉａｌ
ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＮａｔＧｅｎｅｔ，２０１４，４６（７）：７５３ ７５８．［２］ ＬｕｄｗｉｇＫＵ，ＭａｎｇｏｌｄＥ，ＨｅｒｍｓＳ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ ｗｉｄｅ
ｍｅｔａ ａｎａｌｙｓｅｓｏｆｎｏｎｓｙｎｄｒｏｍｉｃｃｌｅｆｔｌｉｐｗｉｔｈｏｒｗｉｔｈｏｕｔｃｌｅｆｔ
ｐａｌａｔｅｉｄｅｎｔｉｆｙｓｉｘｎｅｗｒｉｓｋｌｏｃｉ［Ｊ］．ＮａｔＧｅｎｅｔ，２０１２，４４（９）：
９６８ ９７１．
［３］ ＤｉｘｏｎＭＪ，ＭａｒａｚｉｔａＭＬ，ＢｅａｔｙＴＨ，ｅｔａｌ．Ｃｌｅｆｔｌｉｐａｎｄｐａｌａｔｅ：ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｇｅｎｅｔｉｃａｎｄｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ
［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＧｅｎｅｔ，２０１１，１３（３）：１６７ １７８．
［４］ 吴楠，卢永平，刘昆，等．非综合征型唇腭裂发病危险因素的病例对照研究［Ｊ］．中国计划生育和妇产科，２０１８，８：３３ ３６．［５］ 杨娟，郭煜．非综合征性唇腭裂胎儿的影响因素分析［Ｊ］．河南医学研究，２０１８，１０（８）：１３４８ １３５０．
［６］ 徐丽芳，葛星，刘亚鹏，等．２００例非综合征性唇腭裂危险因素调查［Ｊ］．江苏预防医学，２０１５，２６（１）：１０７ １０８．［７］ 周仁，郑鸿尘，李文咏，等．利用二代测序数
据探索ＳＰＲＹ基因家族与中国人非综合征型唇腭裂的关联［Ｊ］．北京大
学学报（医学版），２０１９，５１（３）：５６４ ５７０．
［８］ 彭莉，牛振民，黄薇，等．染体１０ｑ２５位点多态性与中国非综合征性唇腭裂的关联研究［Ｊ］．中国口腔颌面外科杂志，
２０１６，１４（４）：３２４ ３２７．
［９］ ＭｏｈａｍａｄＳｈａｈＮＳ，ＳｕｌｏｎｇＳ，ＷａｎＳｕｌａｉｍａｎＷＡ，ｅｔａｌ．ＴｗｏｎｏｖｅｌｇｅｎｅｓＴＯＸ３ａｎｄＣＯＬ２１Ａ１ｉｎｌａｒｇｅｅｘｔｅｎｄｅｄ
Ｍａｌａｙｆａｍｉｌｉｅｓｗｉｔｈｎｏｎｓｙｎｄｒｏｍｉｃｃｌｅｆｔｌｉｐａｎｄ／ｏｒｐａｌａｔｅ［Ｊ］．
ＭｏｌＧｅｎｅｔＧｅｎｏｍｉｃＭｅｄ，２０１９，７（５）：ｅ６３５．
［１０］ ＹｕＹ，ＺｕｏＸ，ＨｅＭ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ ｗｉｄｅａｎａｌｙｓｅｓｏｆｎｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｉｃｃｌｅｆｔｌｉｐｗｉｔｈｐａｌａｔｅｉｄｅｎｔｉｆｙ１４ｎｏｖｅｌｌｏｃｉａｎｄ
ｇｅｎｅｔｉｃｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ［Ｊ］．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１７，８：１４３６４．
工业数据采集控制（收稿日期：２０１９ １１ １０）
编辑：宋文颖
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