胺衍生的α-重氮酰胺在铑（Ⅱ）
王科，杨俊，宋颢，秦勇*
四川大学天然药物教研室，靶向药物教育部重点实验室
华西药学院，四川成都（610041）
E-mail：yongqin@
摘要：本文对胺取代的α-重氮酰胺中间体5在铑（Ⅱ）催化下的反应进行了研究，分别得到了C-H插入产物8、卡宾俘获氧气而得到的氧化产物9、环丙烷化反应－开环－氧加成重排产物10、C-C插入产物11和环丙烷化反应－开环－水解产物12，并对其可能的反应机理进行了一些探讨。 大功率控制器关键词：吲哚，重氮，铑催化，环丙烷化反应芯片怎么烧录程序
1. 引言
吲哚类生物碱以其自然资源的丰富性，结构的多样性和复杂性构成了天然产物的一个重要家族，大多数
吲哚生物碱都具有重要的生理活性。由于吲哚生物碱在药物开发中的重要地位，以及其作为生物探针在探索疾病发生、发展机理中的重要作用，如何有效构建吲哚生物碱骨架，以便经济地合成吲哚生物碱，为新药开发提供重要的实验材料，一直是有机合成和药物化学学科重要研究领域之一。
α－重氮羰基化合物是一种重要的有机合成中间体，在过渡金属的催化下所生成的卡宾可以发生诸如氧化反应、插入反应、环丙烷化反应、叶立德反应等不同类型的反应。利用过渡金属催化α－重氮羰基化合物来构建复杂天然产物的骨架是一种行之有效的办法，在这方面已经有了一些成功的例子[1~3]。然而，以胺取代的α－重氮羰基化合物为原料，通过分子内卡宾反应构建吲哚骨架的例子却很少，该类反应通常都相当复杂，常常得不到预期的产物或者只得到少量的产物[4]。由于α－重氮羰基化合物所生成卡宾的高反应活性，导致底物结构的微小差异、反应溶剂的变化以及催化剂的不同都会对反应结果产生重要的影响。因此，对胺取代的α－重氮羰基化合物的反应特性进行研究，对于探讨吲哚生物碱骨架的新合成方法具有重要的意义。 2. 实验结果
如图一所示，我们设计并合成了三个胺取代的α－重氮羰基化合物5，并以此为模型，———————————————
1本课题得到高等学校博士学科点专项科研基金（项目编号：20040610087）资助
考察以铑（Ⅱ）作为催化剂时，α－重氮酰胺中间体的反应特性。化合物5是以N ’-苄基胺1为原料制备的。首先将化合物1的吲哚氮原子和侧链胺基氮原子分别进行保护后得到化合物3，三步总收率为64%-84%。将对甲苯磺酰肼与苯甲酰甲酸在醋酸和水的混和溶剂中加热至60℃，反应3h 得到腙6，收率为84%。将腙6与氯化亚砜在苯中回流反应2h 后得到稳定的酰氯7，收率为78%。酰氯7和化合物3的二氯甲烷溶液在三乙胺的存在下，反应2h 后得到化合物4，将4的干燥乙二醇二甲醚溶液加热至60℃后加入NaH ，反应6h 后得到重氮化合物5，两步总收率为7%-15%。
3a , R=Me 3b , R=Ts 3c , R=Boc
N
H NHBn
H
O NNHTs 1
2
4a , R=Me
4b , R=Ts 4c , R=Boc
5a , R=Me 5b , R=Ts 5c , R=Boc 6
7
d
f
洗手液机g
NNHTs
图一. (a) Boc 2O, Et 3N, CH 2Cl 2, 95%; (b) 3a : MeI, NaH/DMF, 0o
C; 3b : TsCl, NaOH/Bu 4NHSO 4, CH 2Cl 2, rt; 3c : Boc 2O, Et 3N/DMAP, CH 2Cl 2; (c) 20% TFA/CH 2Cl 2, 64-84%; (d) CH 2Cl 2, Et 3N, 7; (e) NaH, glyme, 60-65o C, 7-15%; (f) TsNHNH 2, AcOH/H 2O, 70o C, 84%; (g) SOCl 2, C 6H 6, reflux, 78%.
如图二所示，当化合物5在铑（Ⅱ）催化下，以干燥二氯甲烷为溶剂，在25℃反应1h 后分别得到了C -H 插入产物8、氧化产物9，环丙烷化反应－开环－氧加成重排产物10，C -C 插入产物11和环丙烷化反应－开环－水解产物12。
N Me
N Ph O N 2
Bn +
2CH 2Cl 2, rt N 2, 1h
5a
11
N Ts
N Ph
O
N2
Bn
1% Rh(OAc)
CH2Cl2, rt
N2, 1h
自平衡两轮车
N Boc
N
O
N
2
Bn
1% Rh(OAc)2
CH2Cl2, rt
N2, 1h
5b
5c
8c 9b
12c
12b 9c
图二α-重氮酰胺5a-c在铑（Ⅱ）催化下的反应结果
3. 实验部分
3.1 试剂和仪器
所用试剂均为分析纯，核磁共振氢谱由Unity INVOA 400型核磁共振仪测定，CDCl3为溶剂，TMS为内标。红外光谱用Nicolet-MX-1型红外光谱仪测定，高分辨质谱用Bruker Bio TOF IIIQ型高分辨质谱仪测定。
3.2苄基胺1的制备
称取胺10.00 g (62 mmol)置于干燥的圆底烧瓶中，将其溶于200 mL无水乙醇中。加入适量无水MgSO4及苯甲醛(8.60 g, 81 mmol)，加热回流。TLC监测反应，24小时后反应完全。趁热过滤除去MgSO4后，滤液置冰箱中冷却结晶。待其结晶完全后，滤出晶体，并将母液再次重结晶。将晶体溶于适量无水乙醇中，于冰水浴下分批加入NaBH4 (2.37 g, 62 mmol), 室温下搅拌，TLC监测反应进程，4小时后反应完全。将反应液倾入约40 mL冰水中，CH2Cl2萃取水相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤。减压蒸出CH2Cl2得到白固体(化合物1) 17.00 g。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.00 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.02-7.63 (m, 4H), 8.01(s, 1H) ppm.
3.3化合物2的合成
称取苄基胺粗品10.00 g (40 mmol)置于干燥圆底烧瓶中，用20 mL二氯甲烷溶解后加入Et3N (8.08 g, 80 mmol)，在冰水浴条件下缓慢滴加15 mL Boc2O (9.07 g, 42 mmol)的CH2Cl2溶液，滴加完毕后，于室温下搅拌，TLC监测反应进程。4小时后反应完全。将反应液用水洗两次，无水硫酸镁干燥有
机相，过滤。减压蒸除溶剂后，用乙酸乙酯/石油醚混和溶液重结晶得白颗粒状晶体(化合物2) 10.20 g，两步产率为63％。
3.4化合物3的合成
3.4.1化合物3a的合成
将化合物2 (2.26 g, 6 mmol)溶于10 mL干燥DMF中，在冰水浴条件下加入NaH (0.31 g, 13 mmol)，搅拌至无气泡生成。将反应液于室温下继续搅拌约5分钟后，将MeI (1.01 g, 7 mmol)滴加入反应液中，室温下搅拌，TLC监测反应，2小时后反应完全。将反应液倾入20 mL水中，用乙酸乙酯萃取两次后，合并乙酸乙酯层，并用水洗涤乙酸乙酯层两次，尽可能完全除去DMF。无水MgSO4干燥有机相，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄油状物。将上述淡黄油状物溶于40 mL含20%的三氟醋酸的CH2Cl2溶液，TLC监测反应，2小时后反应完全。将60 mL 2N NaOH溶液倒入反应液中，CH2Cl2萃取有机层，无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化得到白固体(化合物3a) 1.98 g，产率为84%。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.00 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.82(s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.11-7.30(m, 4H) ppm.
3.4.2化合物3b的合成
将化合物2 (2.00 g, 6 mmol)溶解于20 mL干燥CH2Cl2中，加入研磨成粉末状的NaOH (0.77 g, 19 mmol)和Bu4NHSO4 (78.1 mg, 0.3 mmol)，于室温下搅拌5分钟后，加入TsCl (1.37 g, 7 mmol)，于室温下继续搅拌，TLC监测反应进程，4小时后反应完全。将反应液倒入水中，CH2Cl2萃取水层两次，无水MgSO4干燥有机层，过滤，减压蒸出溶剂，得到淡黄油状物。将此淡黄油状物用20%的三氟醋酸的二氯甲烷溶液处理得到化合物3b粗品，柱层析得白固体(化合物3b) 1.75 g, 产率为75％。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.29 (s, 3H), 2.71-2.80 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 7.16-7.38(m, 8H), 8.97 (s, 1H) ppm.
3.4.3化合物3c的合成
将化合物2 (2.00 g, 6 mmol)和DMAP (0.16 g, 1 mmol)溶解于20 mL干燥CH2Cl2中，缓慢滴加10 mL Boc2O (1.40 g, 6 mmol)的CH2Cl2溶液，于室温下搅拌，TLC监测反应进程，4小时后反应完全。将反应液倒入水中，CH2Cl2萃取水层两次，无水MgSO4干燥有机层，过滤，减压蒸出溶剂，得到淡黄油状物。将此淡黄油状物用5%的三氟醋酸的二氯甲烷溶液处理得到化合物3c粗品，柱层析得白固体(化合物3c) 1.20 g，产率为72％。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.83 (s, 9H), 2.89-3.01 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 7.18-7.54(m, 5H) ppm.
3.5重氮化合物的制备
cielab3.5.1 对甲苯磺酰肼的制备
将对甲苯磺酰氯(60.00 g, 316 mmol)溶解于110 mL四氢呋喃中，冰水冷却至10℃后滴加85%的水合肼40 mL，滴加过程中控制反应温度为10-15℃。滴加完毕后于室温搅拌15 min。分离有机层，并用10 mL饱和NaCl溶液洗涤有机层两次，无水Na2SO4干燥有机层, 过滤，滤液在搅拌下加入120 mL石油醚，冰箱中放置过夜，有大量固体析出，减压抽滤后烘干得到白固体对甲苯磺酰肼54.80 g，产率为92%。
3.5.2 苯甲酰甲酸的制备
将苯乙烯102 mL (1.03 mol)，氢氧化钠(18.00 g, 0.45 mol) 和Et4NBr (1.80 g, 9 mmol) 溶于1200 mL水中，搅拌加热至50℃，将KMnO4 (360.00 g, 2.28 mol)分批投入到反应液中，控制温度不超过60℃。2小时后加料完毕，于50℃下反应20 min后，冷却反应液，抽滤滤除MnO2后得到无液体，用浓盐酸调PH值至2-3，析出苯甲酸，滤除。滤液中加入NaCl 盐析后用乙酸乙酯萃取三次。合并萃取液，减压抽干后得到的黄液体放入冰箱过夜后得到白固体苯甲酰甲酸80.00 g，产率为53%。
3.5.3 化合物6的制备
将苯甲酰甲酸(1.50 g, 10 mmol)溶于20 mL乙酸，反应液升温至70℃后，将对甲基苯磺酰肼(1.84 g, 10
mmol)的10 mL水悬浊液加入反应液中，反应液逐渐变浑浊，并有大量白沉淀出现。2小时后停止反应，冷却后滤出沉淀，红外灯烘干后得2.66 g白固体(化合物6)，产率84%。熔点：166℃-172℃；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.38 (s, 3H), 7.25-7.75 (m, 10H), 11.19 (s, 1H) ppm.
3.5.4 化合物7的制备
将化合物6 (5.00 g, 16 mmol)溶于30 mL苯中后，加入氯化亚砜6 mL，加热回流，反应液由白浑浊逐渐变为黄透明，待反应液完全透明并只有少许气泡放出后停止加热，冷却反应液，有白柱状晶体析出，过滤得到白晶体(化合物7) 4.10 g，产率为78%。熔点：140℃-142℃；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.48 (s, 3H), 7.16-7.92 (m, 9H), 8.51 (s, 1H) ppm.
3.5.5 化合物4的制备
在冰水浴条件下，将化合物3a (2.64 g, 10 mmol)、3b (4.04 g, 10 mmol)或3c (3.50 g, 10 mmol)溶于15 mL CH2Cl2溶液中，加入Et3N (3.03 g, 30 mmol)后，将混和溶液缓慢滴加入10 mL化合物7 (3.36 g, 10 mmol)的CH2Cl2溶液中。滴加完毕后于常温下搅拌，TLC监控反应进程，2小时后反应完全，将反应液用水洗涤三次后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂后，得到棕黄固体，即化合物4a, 4b或4c的粗品。该类化合物的1H NMR(400 MHz)图谱上得到两套峰，这可能是由于酰氨氮上连接的三个不同的取代基都很大，导致它们不能自由翻转所至。类似的情况在文献中也有报导[5]。
4a(R=Me):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.06 (s, 3H, major), 2.33 (s, 3H, minor), 2.85 (t, J =7.6 Hz, 2H, major), 2.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H, minor), 3.64 (s, 3H, major), 3.66 (s, 3H, minor), 3.58-3.69(m, 4H, major, minor), 4.53 (s, 2H, minor), 4.71 (s, 2H, major), 6.71 (s, 1H, major), 6.78 (s, 1H, minor), 7.02-7.55 (m, 34H, major, minor), 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H, minor), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H, major) ppm.
4b(R=Ts): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.17 (s, 3H, major), 2.29 (s, 3H, minor), 2.31 (s, 3H, minor), 2.73 (s, 3H, major), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H, major), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H, minor), 3.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H, major), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H, minor), 4.43 (s, 2H, major), 4.55 (s, 2H, minor), 6.90-7.99 (m, 48H, major, minor) ppm.
4c(R=Boc): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.57 (s, 9H, major), 1.63 (s, 9H, minor), 1.97 (s, 3H, major), 2.36 (s, 3H, minor), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H, major), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H, minor), 3.57-3.64 (m, 4H, major, minor), 4.63 (s, 2H, minor), 4.70 (s, 2H, major), 7.01-7.44 (m, 34H, major, minor), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H, minor), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H, major), 8.12 (br, 2H, major, minor) ppm.
3.5.6重氮化合物5的制备
将化合物4a的粗品(2.80 g, 5 mmol), 4b的粗品(3.50 g, 5 mmol)或4c的粗品(3.30 g, 5 mmol)分别溶于15 mL干燥的乙二醇二甲醚中，加入NaH (132.0 mg, 6 mmol)后，于60℃下搅拌，6小时后反应完全。
将反应液倒入20 mL乙酸乙酯中，用饱和氯化铵溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，减压蒸干溶剂后，柱层析纯化得橙黄油状液体5a (143.0 mg, 两步产率7%), 橙黄油状液体5b (411.0 mg, 两步产率15%), 橙黄油状液体5c (272.0 mg, 两步产率11%)。
5a(R=Me): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.95-7.38 (m, 14H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 23.5, 32.4, 47.9, 51.1, 109.2, 110.9, 118.6, 118.9, 121.6, 124.5, 125.7, 126.9, 127.4, 127.5, 127.6, 127.8, 128.3, 128.7, 129.0, 137.0, 137.0, 165.9 ppm; IR (neat): 1625, 2059 cm−1.
5b(R=Ts): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.28 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.04-7.38 (m, 15H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H).
5c(R=Boc): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.66 (s, 9H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.09-7.36 (m, 14H), 8.11 (s, 1H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 23.4, 28.2, 47.0, 51.7, 83.5, 115.3, 117.1, 118.7, 122.4, 123.3, 124.4, 124.7, 125.9, 127.3, 127.6, 127.8, 128.6, 128.7, 128.8, 129.1, 130.1, 137.0, 149.8, 165.9 ppm.
3.6α-重氮酰胺5在铑（Ⅱ）催化下的反应
3.6.1 α-重氮酰胺5a在铑（Ⅱ）催化下的反应
将化合物5a (100.0 mg，0.24 mmol)和Rh(acac)2 (4.0 mg, 0.01 mmol)在N2保护下溶于10 mL干燥CH2Cl2中，于室温下搅拌，反应1h后，减压蒸去反应溶剂，残余物硅胶柱层析纯化，分别得白固体8a (43.8 mg, 48%), 白固体9a (4.0 mg, 4%)，白固体10 (11.9 mg, 12%)和白固体11(13.7 mg, 15%)。
8a: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.47 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 9.6, 8.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 6.98-7.04 (m, 4H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.35-7.44 (m, 6H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 32.3, 36.0, 46.9, 51.0, 53.6, 109.0, 111.1, 118.4, 118.9, 121.5, 126.3, 126.6, 127.8, 128.7, 128.9, 136.4, 136.6, 136.6, 174.9 ppm; HMRS calcd for C26H24N2O: 380.1889, found: 380.1907.bs认证
9a: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H, major), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H, minor),
豫公网安备41160202000603
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