ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０２．００３中医药肝纤维化的优势与特 刘俊宏１，李欣瑜２，王淼蕾１，符博雅３，李林蔓２，方 慧２
１甘肃中医药大学附属医院脾胃病科，兰州７３００００；２甘肃中医药大学中西医结合学院，兰州７３００００；３河西学院附属张掖人民医院消化内科，甘肃张掖７３４０００
通信作者：刘俊宏，Ｌｈｚ８６８６＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－５７８４－５２９６）
摘要：肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理过程，与肝脏疾病进展相关，是影响肝脏疾病转归和肝细胞癌风险的关键因素。早期过程可逆，若不及时干预，程度逐渐加重终将发展为肝硬化，甚至肝细胞癌，危及人们健康。因此，积极防治肝纤维化具有重要的意义，而肝纤维化的发病机制复杂，西医单一、局限，尚缺乏疗效确切且公认的抗纤维化药物，存在巨大的医疗需求。随着国内外学者的努力研究，中医药成为了逆转肝纤维化和抗纤维化进展的热点和重要突破点，且发现了多靶点、多途径的优势，本文将从辩证、治法、药物配伍及与现代分子机制结合等方面详细阐述中医药肝纤维化的特和优势。 关键词：中草药；肝纤维化；学；医学，中国传统
基金项目：国家自然科学基金地区项目（８１６６０７７３）；甘肃省组织部重点人才项目；甘肃省科学技术厅临床医学研究中心建设项目（２１ＪＲ７ＲＡ６８２）
ＡｄｖａｎｔａｇｅｓａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ
ＬＩＵＪｕｎｈｏｎｇ１，ＬＩＸｉｎｙｕ２，ＷＡＮＧＭｉａｏｌｅｉ１，ＦＵＢｏｙａ３，ＬＩＬｉｎｍａｎ２，ＦＡＮＧＨｕｉ２．（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＳｐｌｅｅｎａｎｄＳｔｏｍａｃｈＤｉｓ ｅａｓｅｓ，ＴｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧａｎｓｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｌａｎｚｈｏｕ７３００００，Ｃｈｉｎａ；２．ＳｃｈｏｏｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉ ｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＧａｎｓｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｌａｎｚｈｏｕ７３００００，Ｃｈｉｎａ；３．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏ ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＺｈａｎｇＹｅＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＨｅｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈａｎｇｙｅ，Ｇａｎｓｕ７３４０００，Ｃｈｉｎａ）
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＵＪｕｎｈｏｎｇ，Ｌｈｚ８６８６＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－５７８４－５２９６）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＨＦ）ｉｓｔｈｅｃｏｍｍｏｎｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｏｆｖａｒｉｏｕｓｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄｉｔｉｓａｌｓｏａｋｅｙｆａｃｔｏｒａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒ ｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）．ＴｈｅｅａｒｌｙｐｒｏｃｅｓｓｏｆＨＦｉｓｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ，ｂｕｔｗｉｔｈｏｕｔｔｉｍｅｌｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ＨＦｍａｙｇｒａｄｕａｌｌｙａｇｇｒａ ｖａｔｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｔｏｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｅｖｅｎＨＣＣ，ｗｈｉｃｈｗｉｌｌｅｎｄａｎｇｅｒｐｅｏｐｌｅ’ｓｈｅａｌｔｈ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｉｔｉｓｏｆｇｒｅａｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｔｏａｃｔｉｖｅｌｙｐｒｅｖｅｎｔａｎｄｔｒｅａｔＨＦ；ｈｏｗｅｖｅｒ，ｄｕｅｔｏｔｈｅｃｏｍｐｌｅｘｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＨＦ，Ｗｅｓｔｅｒｎｍｅｄｉｃｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｌｉｍｉｔｅｄａｎｄｔｈｅｒｅｉｓｓｔｉｌｌａｌａｃｋｏｆｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｎｄｗｉｄｅｌｙａｃｃｅｐｔｅｄａｎｔｉ－ｆｉｂｒｏｔｉｃｄｒｕｇｓ，ａｎｄｔｈｕｓｔｈｅｒｅｉｓａｈｕｇｅｄｅｍａｎｄｆｏｒｍｅｄｉｃａｌｔｒｅａｔ ｍｅｎｔ．ＷｉｔｈｔｈｅｅｆｆｏｒｔｓｏｆｓｃｈｏｌａｒｓｉｎＣｈｉｎａａｎｄｇｌｏｂａｌｌｙ，ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｈａｓｂｅｃｏｍｅａｈｏｔｓｐｏｔａｎｄａｋｅｙｂｒ
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Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｄｒｕｇｓ，ＣｈｉｎｅｓｅＨｅｒｂａｌ；ＬｉｖｅｒＦｉｂｒｏｓｉｓ；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ＣｈｉｎｅｓｅＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＲｅｇｉｏｎａｌＰｒｏｊｅｃｔｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１６６０７７３）；ＫｅｙＴａｌｅｎｔＰｒｏｊｅｃｔｏｆＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｎｓｕＰｒｏｖｉｎｃｅ；ＣｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎＰｒｏｊｅｃｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆＧａｎｓｕＰｒｏｖｉｎｃｅ（２１ＪＲ７ＲＡ６８２）
肝纤维化的基础病因以病毒感染（慢性乙型肝炎及慢性丙型肝炎）、酒精性肝损伤为最常见［１］，形成
机制主要是肝脏在各种损伤因素的长期刺激下，导致肝细胞受损和免疫细胞浸润，激活肝星状细胞（ＨＳＣ）转化为产生胶原的肌成纤维细胞，促纤维化和抗纤维化机制失衡，导致增殖、收缩和迁移的肌成纤维细胞持续激活，从而导致细胞外基质（ＥＣＭ）的进行性积累，破坏肝脏的生理结构［２－３］。
１ 西医肝纤维化的现状与不足
中开泵节能
西医肝纤维化的基本策略是控制或治愈原发疾病或减少组织损伤，在早期，及时有效的基础疾病，可以明显改善患者肝纤维化程度，甚至逆转［４－５］。针对病因，西医常予以抗病毒、保肝降酶、减轻炎症和抑制宿主免疫反应、抗氧化及抗凋亡等，对于基础病为血吸虫感染的应清除微生物，胆道梗阻引起的应解除梗阻等。但临床部分患者通过对因及对症后，虽肝脏炎症减轻，病毒复制及生化指标明显改善，但肝纤维化程度依然存在且持续加重，由此可见，对因及对症并不等于直接抗纤维化，而抑制肝脏ＥＣＭ的激活及沉积是肝纤维化的关键与重点。因此，西医过于局限，易复发，且药物毒副作用大，对人体重要的解毒器官肝脏造成更大的负担。２ 中医药肝纤维化的特
２．１ 中医对肝纤维化的认识 中医古籍中没有对肝纤维化病名的明确记载，但并不缺乏关于肝纤维化的
认识。依据临床表现可归属于中医“胁痛”“黄疸”“积聚”及“肝积”等范畴，对于肝纤维化中医病名，张轻舟［６］通过对历史文献研究指出，“肝积”与肝纤维化的症状最为接近。《四圣心源》曰：“积聚者，气血之凝瘀也。血积为 ，气积为瘕…… 瘕之病，多见寒热，以气血积聚，阳不外达，故内郁发热……而溯其原本，总原于土，己土不升，则木陷而血积，戊土不降，则金逆而气聚，中气健运而金木旋转，积聚不生， 瘕弗病也”［７］，这是对肝纤维化形成病因病机及原则的高度概括。中医认为外感疫毒、情志失调、嗜食烟酒、饮食不节（洁）及劳烦过度等引起肝失疏泄，烦躁易怒，肝经失养，两胁疼痛，肝气横逆犯脾（胃），脾胃失健，久及伤肾，开阖失司，全身气血津液代谢失调，迁延日久为徵瘕积聚，形成肝纤维化、肝硬化。因此肝纤维化形成的主要病机为湿热疫毒内侵，正气不足，而生“痰”“湿”，日久成“瘀”，后“毒”“虚”“瘀”相互影响，虚实夹杂，正如《医宗必读》记载：“积之成者，正气亏虚而后邪气踞之”。而《诸病源候论·积聚病诸候》云：“诸脏受邪，初未能成积聚，留滞不去，乃成积聚”，是对肝纤维化迁延难愈，病情进展的高度概括。
２．２ 中医药特
２．２．１ 紧扣“病机”，辨证论治
虽肝纤维化主要病机为“湿热毒邪、虚、瘀互结”，在病情进展阶段，应主要遵循“攻邪、扶正、祛瘀”的主要原则，《医宗必读·积聚》记载：“屡攻屡补，以平为期”，指出肝纤维化应攻补兼施，且把握好攻补的主辅轻重。因此，根据病机侧重点不同，在不同阶段应“病、证、症”结合，三因制宜，整体调节。
２．２．１．１ 肝纤维化早期 正气亏虚是肝纤维化发生的重要内在因素，湿热疫毒之邪是肝纤维化早期形成
的始发条件，所谓“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，即邪藏于内，邪正交争，正气虽虚，但邪在经在气，故在早期以肝胆湿热证或湿热蕴结证为主要证型，在清利湿热的基础上辅以“扶正”。文彬等［８］在研究中表明，清热利湿法在肝纤维化早期具有较好疗效。
２．２．１．２ 肝纤维化中晚期 肝在五行属木，宜条达，主疏泄，而随着正邪交争，正气亏损严重，脏腑失养，
肝失疏泄，气机不畅，肝木不达，日久而乘脾土，中焦脾胃乃气血生化之源，脾失健运，水谷精微运化失常，气血生化乏源，进一步加重正气亏损。气行则血行，气虚无力推动血液在脉道运行，且气机不畅，气滞而血不行。肾为先天之本，脏腑阴阳之根，随着病情迁延日久，气血生化乏源，精血不能互生，肾失濡养，肝肾同源，藏泻不能互用，气血津液代谢失调，肝纤维化进一步加重。因此，在中
晚期，多以气阴虚损证、瘀血阻络证及肝肾阴虚证为多见［９］。应以“扶正”“祛瘀”为主，酌情加以“攻邪”。
２．２．２ 药物配伍 纵观肝纤维化全过程，主要包括清利湿热、疏肝补肝及活血化瘀三大治法，辨证
选择健脾益气、行气、养阴等治法，早期可选用芳香化湿的广藿香、龙胆草苦寒清利肝胆湿热，茵陈配虎杖利湿退黄、清热解毒，柴胡与黄芩配伍，疏肝解郁、清
热燥湿，且现代药理学也证实了茵陈［１０］、虎杖［１１］及龙胆草［１２］可通过抗炎、抗氧化应激、调节细胞凋亡及防治线粒体损伤等药理作用发挥保肝、抗肝纤维化的作用。丘志春等［１３］通过大鼠实验发现，金银花总黄酮对免疫性肝纤维化具有很好的疗效。中晚期可选用柴胡、白芍以疏肝气、补肝血以养肝体而为肝用，黄芪、川芎以益气行气，而在此期瘀血是形成的主要病理产物，也是促使肝纤维化加重的主要病理因素，故常以丹参、三七、莪术、水蛭及鳖甲等药以活血祛瘀通络，Ｐｅｎｇ等［１４］通过体内外研究发现，丹参增强了ＮＫ细胞上ＮＫＧ２Ｄ和Ｎｋｐ４６的活性，抑制了ＨＳＣ的活化来发挥抗纤维化作用。韩仕庆等［１５］研究发现，丹参可以调控由瘦素诱导活化的ＨＳＣ中Ｓｍｏ和α－ＳＭＡ的表达，从而抑制ＨＳＣ的活化来抗纤维化。有研究发现三七皂苷［１６－１７］及莪术醇［１８］可显著改善大鼠肝功能，表现为血清丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶活性降低，且显著降低Ｉ型胶原、Ⅲ型胶原、α－
ＳＭＡ、ＴＧＦβ１、ｐ－Ｊａｋ２／Ｊａｋ２和ｐ－Ｓｔａｔ３／Ｓｔａｔ３的表达。相关研究［１９－２０］证实，鳖甲提取物可减少ＥＣＭ生成，
促进其降解，发挥抗肝纤维化作用。也可酌情加用五味子，味酸，归肺、心、肾经，具有益气生津、收敛固涩、补肾宁心等的功效，且有研究［２１］通过大鼠实验发现，五味子可减轻肝损伤，通过抗氧化应激保护肝脏。
２．２．３ 中医外治法 中医通常内外结合，在药物内服的不同阶段，中医针灸疗法、穴位贴敷及
穴位注射等外治法也起到很重要的作用，通过刺激体表经络腧穴，发挥清利湿热、疏肝健脾、活血通络、益气养阴及补益肝肾等作用，整体调节，既能攻补兼施，又能标本同治。一项Ｍｅｔａ分析［２２］表明，针刺的临床效果主要体现在改善肝功能、缓解临床症状、调节患者免疫功能等方面。某临床研究［２３］通过针刺联合参芪益肝汤，得出结论可显著改善ＨＢＶ所致肝纤维化患者的肝功能，延缓肝纤维化进展，提高细胞免疫功能，减轻炎症反应。
３ 中医药肝纤维化的优势
随着中医药在全球的发展，中医药的研究已被国内外越来越多的学者关注，现今面对发病机制复杂的
肝纤维化的，西医面临诸多的瓶颈与不足，而中医药更是从多方面显现出了优势与潜力。３．１ 多靶点、多途径 肝纤维化机制复杂，西医至今还未发现靶点明确的抗纤维化药物，而中医药肝纤维化的分子机制与多条信号通路有关。黄进等［２４］研究发现，黄芪多糖对ＣＣｌ４诱导的大鼠肝纤维化有显著的干预作用，其作用机制可能与调节
ＴＧＦβ１／Ｓｍａｄｓ信号通路来护肝，抑制肝纤维化的进展。Ｃｈｅｎ等［２５］通过实验研究发现，柴胡皂苷可通过
抑制ＴＧＦβ１／ＭＡＰＫ信号通路，抑制ＨＳＣ－Ｔ６的增殖和诱导凋亡，并下调ＨＳＣ－Ｔ６的迁移活性，减少ＥＣＭ的沉积，抑制肝纤维化进展。莪术醇［２６］可通过抑制
ｐ３８／ＭＡＰＫ信号通路，减少肝细胞纤维化增殖和胶原蛋白的合成，发挥抗肝纤维化作用。高岩等［２７］发现
人参皂苷抗纤维化作用可能与调节ＮＦ－κＢ信号通路有关。扶正化瘀胶囊（片）是《肝纤维化中西医结合诊疗指南（２０１９年版）》［２８］推荐的有效的中药复方之一，可通过调控ＴＧＦβ１／Ｓｍａｄｓ［２９］、ＮＦ－κＢ信号通路［３０］，抑制ＨＳＣ活化、ＥＣＭ沉积和抑制肝血管新生、减轻氧化应激及抗炎等多条途径达到抗肝纤维化目的。茵陈蒿汤具有清热利湿、逐瘀退黄的功效，主治肝纤维化早期肝胆湿热证，朱晓东等［３１］通过网络药理学分析发现，茵陈蒿汤可通过调控ＰＩ
３Ｋ－Ａｋｔ信号通路、Ｒａｓ信号通路、ＶＥＧＦ信号通路等多条信号通路达到抑制肝纤维化的目的。鳖甲煎丸以鳖甲胶为主，是重要的活血通络类复方，该复方抗纤维化作用与
ＴＧＦβ１／Ｓｍａｄｓ信号通路、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路等多条通路密切相关［３２］。姜岑等［３３］研究发现，芪甲柔肝方
（黄芪、鳖甲、丹参、当归）可能通过抑制ＩＫＫβ／ＮＦ－κＢ信号通路改善肝损伤、抗炎及抗纤维化。３．２ 疗效优势 国医大师周信有从事中医临床工作
７０余载，依据扎实的《内经》理论知识，结合中医药研究的新进展，创立肝病的基础方（舒肝化 汤、舒
肝消积丸、消 利水汤等），在临床中取得良效，且对后世医家及学者在中医药肝纤维化的研究中给予颇多启发。诸多医家已在临床应用中医药肝纤维化取得一定成就。徐学刚等［３４］通过临床观察研究，对照组给予基础，组在对照组基础上给予自拟方益气活血解毒化痰方（柴胡、丹参、川芎、白芍、泽兰、赤芍、小蓟、黄芪），对照前后血清肝纤维化指标、肝功能指标、超声影像学指标发现均优于对照组，该方可有效改善肝炎后肝纤维化患者纤维化进展及临床症状。刘云杰［３５］通过随机平行对照试验发现，柔肝汤（制大黄、茵陈、金钱草、茯苓、败酱
草、连翘、白芍、莪术、三菱、鳖甲、丹参、当归、白术、黄芪）肝纤维化和肝硬化疗效满意，无严重不良反应。一项网络Ｍｅｔａ分析［３６］发现，中药联合恩替卡韦可显著改善患者透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原、
ＩＶ型胶原、ＡＳＴ、ＡＬＴ及ＨＢＶＤＮＡ阴转率。综合评价结果显示，扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦较其他策
略更具优势。有研究［３７］发现六味五灵片联合恩替卡韦慢性肝炎相关肝纤维化安全有效，有助于改善患者的生活质量。陈婧等［３８］通过观察分阶段辨证联合针灸疗法、心理干预的综合方法慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效发现，综合组总有效率明显高于对照组（８６．７％ｖｓ６５％，Ｐ＜０．０５）。
３．３ 安全性优势 相比于西医的抗病毒、抗炎、免疫抑制等基础，中药安全性更高，且与西药联用，既
可以增强机体免疫力，还可以减轻西药对正常器官组织的毒副作用、对某些西药制剂更是有增敏、增效等作用，对患者生存质量的提高至关重要。
４ 小结与展望
综上所述，在中医从病因、病机到辩证、理法再到方药配伍这独具特的理论指导下，中医药肝纤维化研究中已取得诸多显著进展，也凸显出了多靶点、多途径、多层次的优势，但目前对肝纤维化的辩证分型仍未有统一的标准，须进一步研究完善，且将动物研究中关于中药的靶向通路取得的成果更多应用于临床研究中，开发出更多有效的复方制剂。诸多学者对中西医结合防治肝纤维化也在不断地研究中，但中西医结合并不是简单地相加，而是争取达到１＋１＞２的目标，因此，仍需要未来进一步的探究。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明：刘俊宏、王淼蕾负责研究选题，终审论文；李欣瑜、符博雅负责设计论文框架，起草论文；李林蔓、方慧负责修订论文。
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