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张静
（湛江师范学院基础教育学院教育科学研究中心，湛江524300）
【摘要】组胺能神经元胞体在中枢神经系统中仅存在于下丘脑乳头结节核，但其神经纤维在脑内广泛投射。许多研究表明，成瘾物会引发下丘脑、纹状体等部位内组胺水平的变化；组胺在药物成瘾过程中具有重要作用；组胺能系统与多巴胺能系统、NMDA受体系统、乙酰胆碱能系统和GABA能系统之间存在着相互作用，这些研究成果或许为药物成瘾的临床提供了一条新思路。 【关键词】组胺；药物成瘾；受体
The effect of histamine on drug addiction and its neural mechanism
ZHANG Jing
(Zhanjiang Normal College,Zhanjiang524300)
【Abstract】Histaminergic neurons in the central nervous system only exist in hypothalamic nucleus nipple nodule, projecting widely in the central and peripheral nerve tissue.A considerable amount of research results show that drug induces changes in release of histamine in the hypothalamus,corpus striatum and other brain areas. Histamine plays an important role in drug addiction.There are interactions between histamine system and the follow i ng systems,namely the dopaminergic system,NMDA receptor system,acetylcholine system and GABA ergic system.The in-depth study of histamine could probably provide a new way for the clinical treatment of drug addiction.
【Key words】Histamine;Drug addiction;Receptor
1前言
药物成瘾是当前世界上最严重的公共卫生问题之一，目前认为药物成瘾是一种慢性、复发性的脑部疾病，主要表现为强迫物使用，即成瘾者失去对药物寻觅和摄取的控制。一般认为，脑内奖赏系统的主要结构中脑边缘多巴胺系统（Ｍｅｏｌｉｍ－ｂｉｃｄｏｐａｍｉｎｅｓｙｓｔｅｍ，ＭＬＤＳ）是引起药物成瘾的主要部位，药物强化与耐受、成瘾的形成与维持、药物戒断后负性情绪情感体验的产生均与此系统密切相关。具体而言，急性给药，通过ＭＬＤＳ的多巴胺（Ｄｏｐａｍｉｎｅ，
ＤＡ）能神经元产生药物强化作用；慢性给药，通过激活伏隔核（Ｎｕｃｌｅｕｓａｃｃｕｍｂｅｎｓ，ＮＡｃ）和前额叶皮层（Ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘ，ＰＦＣ）的ＤＡ能神经突触，实现药物的强化作用。脑内组胺（ｈｉｓ－ｔａｍｉｎｅ，ＨＡ）是一种重要的神经递质或神经调质，组胺能神经元胞体在中枢神经系统中仅存在于下丘脑乳头结节核（Ｔｕｂｅｒｏｍａｍｍｉｌｌａｒｙｎｕｅｌｅｕｓ，ＴＭ），但其神经纤维在脑内广泛投射，包括丘脑、边缘叶、大脑皮层等重要的脑区及ＮＡｃ、腹侧被盖区（Ｖｅｎｔｒａｌｔｅｇｍｅｎｔａｌａｒｅａ，ＶＴＡ）等与奖赏密切相
关的脑区。组胺主要通过三种组胺受体（Ｈ
１、Ｈ２、Ｈ３）发挥其生理功能［１］。近年来大量的研究表明，组胺在调节成瘾药物引发的行为和心理效应过程中具有重要作用。对组胺系统各种亚型受体和药物成瘾的关系的了解对药物成瘾的机制研究以及干预具有重要的意义。本文意在阐述脑内组胺系统的变化
与药物成瘾的关系，组胺Ｈ
１、Ｈ２、Ｈ３受体对成瘾行为的影响及其神经机制，以期为探索药物成瘾的新办法提供一条有效的途径。
2脑内组胺系统的变化与药物成瘾的关系
实验动物给予阿片、精神兴奋剂等成瘾物，脑内组胺水平会发生明显变化。慢性给予、ＤＡＧＯ（特异性μ－阿片受体激动剂）或脑啡肽（非特异性δ－阿片受体激动剂）都能显著降低ＶＴＡ和ＮＡｃ中的组胺含量，并使位于ＴＭ的组胺能神经元胞体明显减少；会使大鼠纹状体内组胺释
放量明显增加，而Ｄ
２
受体拮抗剂可以阻断此过程；酒精成瘾大鼠脑内的组胺水平显著上升，而其组胺
作者简介：张静（1984.03-)，女，汉族，助教，硕士研究生，研究方向：生理心理学。
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免疫反应神经纤维的数量也急剧增加［２］，这些研究表明，成瘾物会影响脑内组胺的释放量。
脑内组胺系统在药物奖赏和成瘾过程中具有重要的调节作用。自我奖赏模型中，
成瘾大鼠下丘脑和纹状体内组胺含量显著下降；ＴＭ接受电／药物刺激会显著增强动物对其同侧
尼龙螺杆下丘脑的自我奖赏行为，而下丘脑内给予组胺或组氨酸会显著抑制其自我奖赏行为，这些研究表明，组胺系统参与了对成瘾动物自我奖赏行为的调节过程。大鼠给予组氨酸（Ｌ－ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）会抑制引发的条件性位置偏爱（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄｐｌａｃｅｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ＣＰＰ），而组氨酸脱羧酶抑制剂α－氟甲基组氨酸（α－ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔｉｄｉｎｅ，α－ＦＭＨ）则可以阻断此过程［３］；组氨酸脱羧酶基因敲除小鼠（Ｈｉｓｔｉ－ｄｉｎｅｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅｇｅｎｅｋｎｏｃｋｏｕｔ，ＨＤＣＫＯ）腹侧纹状体内ＤＡ释放量明显多于野生型小鼠，并且更易对成瘾［４］；
组胺能够减弱引发的行为敏感化；腹腔注射组氨酸可以减弱阿片受体激动剂（Ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）的奖赏作用；组氨酸能够抑制诱导的ＣＰＰ的形成，而毁损ＴＭ则会促进诱导的ＣＰＰ的发展［５］，
故组胺对成瘾物的奖赏效应具有抑制作用。2.1H l 、H 2受体与药物成瘾的关系Ｈ１、Ｈ２受体都是细胞膜突触后受体，在大脑活动中主要起兴奋性作用。Ｈ１、Ｈ２受体广泛分布于新皮层、海马、丘脑、下丘脑、杏仁核等部位。与Ｈ１受体相比，Ｈ２受体在下丘脑和丘脑等核团的分布密度较低。耐火砖比重
海马的锥体细胞和颗粒细胞、蓝斑、中缝核、黑质、ＶＴＡ等神经元胞体上存在Ｈ１和Ｈ２受体的共定位，两者在这些脑区具有协同效应。
Ｈ１受体拮抗剂作用于阿片δ受体，能够增加纹状体内ＤＡ的释放量，并使人产生极度兴奋的情绪体验。一些成瘾者常将Ｈ１受体拮抗剂吡苄明（Ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）与、等成瘾物混合后吸食，或者将Ｈ１受体拮抗剂苯甲嗪（Ｃｙ－ｃｌｉｚｉｎｅ）与阿片部分激动剂（Ｂｕｐｒｅｎｏｒ－ｐｈｉｎｅ）混合后吸食，以体验更高水平的兴奋情绪，而吸食这种混合物比单纯吸食成瘾物对人体造成的危害性更大［６］。侧脑室内给予吡苄明会使的奖赏阈值显著降低，而组胺酸则起反作用；吡苄明能够增强引发的行为敏感化；皮下注射吡苄明会使给予阈下剂量的或喷他
佐辛大鼠表现出ＣＰＰ；Ｈ１受体拮抗剂新安特甘（Ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ）会增强成瘾大鼠的ＣＰＰ；Ｈ２受体拮抗剂Ｚｏｌａｎｔｉｄｉｎｅ会增强引发的行为敏感化，并易化诱导的ＣＰＰ的形成，而Ｄ１受体选择性拮抗剂ＳＣＨ２３３９０则可以翻转这种作用，提示Ｈ１、Ｈ２受体拮抗剂会增强阿片类药物的成瘾性。
皮下注射Ｈ１受体拮抗剂氯苯吡胺（Ｃｈｌｏｒ－ｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）会使给予阈下剂量的甲基或双氢可待因（Ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｄｅｉｎｅ）动物表现出ＣＰＰ；新安特甘会使成瘾猴子在药物替代为后，继续表现出明显的自身给药行为［７］；新安特甘或氯苯吡胺都会增强甲基或引发的高活动量和刻板行为，成瘾猴子给予吡苄明、氯苯吡胺或Ｈ１受体拮抗剂苯海拉明（Ｄｉｐｈｅｎｈｙ－ｄｒａｍｉｎｅ）来替代，都能够维持其自身给药
行为；给予组胺则会减少甲基引发的行为敏感化；与普通小鼠相比，Ｈ１／Ｈ２受体双基因敲除小鼠更容易对甲基成瘾，这些研究表明，Ｈ１、Ｈ２受体拮抗剂会增强精神兴奋剂的成瘾性。
药物戒断期，动物会产生湿狗样抖动、咀嚼、体重减轻、流泪、易怒等躯体和情绪症状。急性／慢性给予戒断大鼠以吡苄明、苯海拉明、苯甲嗪或Ｈ２受体拮抗剂甲腈咪胺（Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）都会显著减少成瘾动物的湿狗样抖动。苯海拉明或Ｈ１受体拮抗剂噻苯哌胺（Ｔｈｅｎａｌｉｄｉｎｅ）都能抑制阿片戒断引发的强直性昏厥［８］，提示通过作用于Ｈ１或Ｈ２受体，组胺可能参与了对戒断期症状的调节过程。
2.2H 3受体与药物成瘾的关系Ｈ３受体是组胺能神经末梢突触前受体，广泛分布于纹状体、基底神经节、
海马、ＮＡｃ和大脑皮层等区域。与Ｈ１、Ｈ２受体不同的是，Ｈ３受体具有自身负反馈功能。Ｈ３受体激动剂（Ｒ）－α－ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔｍａｉｎｅ会减少组胺的释放，而Ｈ３受体拮抗剂噻普酰胺（Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）则能翻转这种作用，即Ｈ３受体的激活会抑制组胺能神经元突触前膜对组胺的合成和释放［９］。
Ｈ３受体敲除小鼠对甲基的反应量明显降低；酒精成瘾大鼠ＮＡｃ和运动神经皮层上的Ｈ３受
体明显减少，提示Ｈ３受体在成瘾物引发的奖赏效应中具有重要作用［１０］。戒断期大鼠ＮＡｃ和海马内Ｈ３受体含量显著增加，并表现出明显的ＣＰＰ［１１］；Ｈ３受体拮抗剂Ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ能够减弱、
、酒精等成瘾性物质对Ｃ５７ＢＬ／６Ｓｃａ型小
鼠诱导的行为敏感化，并且抑制氟醇
（Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）引发的尾核和ＮＡｃ内脑啡肽和ｃ－ｆｏｓ的表达［１２］；噻普酰胺会阻断甲基或对大鼠引发的行为敏感化，并减弱或酒精诱导的ＣＰＰ的形成［１３］，而（Ｒ）－α－ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔ－ｍａｉｎｅ则能翻转此过程［１４］；Ｈ
３
受体拮抗剂拉莫三嗪（Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）能够减弱成瘾大鼠的自身给
药行为［１５］，这些研究表明，组胺通过作用于Ｈ
３
受体，参与了对药物成瘾的调节过程［１６］。
3组胺调节药物成瘾的神经机制
组胺系统能够通过与ＤＡ系统之间的相互作用来影响药物成瘾。ＭＬＤＳ中ＶＴＡ、ＮＡｃ等区域在调节成瘾药物的奖赏活动中具有重要作用。组胺能够阻断引发的ＮＡｃ内ＤＡ的释放，而抗组胺类药物则起反作用［１７］；动物给予组氨酸可以减少其黑质内ＤＡ含量，并抑制阿朴（Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ，ａｐｏ）诱导的大鼠旋转行为；组胺通过激活Ｈ１受体可减弱ＮＡｃ、
室旁核等部位ＤＡ神经元的活性，而Ｈ
１
受体拮抗剂
能够增加新纹状体和ＮＡｃ内ＤＡ含量；Ｈ
２
受体拮抗剂能够强化的奖赏效应，并促进脑内ＤＡ的释
放；激活Ｈ
３
受体能够促进猫下丘脑内ＤＡ的释放，并
调节Ｄ
１
受体的环腺苷酸（Ｃｙｃｌｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅ
ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｃＡＭＰ）结构，而Ｈ
３
受体拮抗剂则能阻断甲基诱导的大鼠ＮＡｃ内ＤＡ释放量的增加［１８］；毁损ＴＭ会增加大鼠纹状体内ＤＡ和其代谢产物高香草酸的释放量，这些研究表明，组胺具有调节ＭＬＤＳ内ＤＡ神经元活性的作用。行为敏感化一般被认为是腹侧纹状体内ＤＡ释放量增加的结果。组胺能够减弱急性给药造成的行为敏感化，而给予甲基会使纹状体内的组胺含量降低［１９］，提示组胺在成瘾物引发的行为敏感化过程中具有调节作用。
离子型谷氨酸Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ，ＮＭＤＡ）受体拮抗剂能够阻断甲基、等诱导的行为敏感化的发展，表明ＮＭＤＡ受体系统参与了药物成瘾过程。离体细胞和脑片电生理的研究表明，组胺可以直接作用于ＮＭＤＡ受体，从而促进ＮＭＤＡ受体依赖的长时程增强（Ｌｏｎｇｔｅｒｍｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ＬＴＰ）的形成；组氨酸能够显著抑制引发的ＶＴＡ和ＮＡｃ内谷氨酸
释放量的增加［２０］；Ｈ
２受体激动剂Ａｍｔｈａｍｉｎｅ能够减
弱ＮＭＤＡ诱导的兴奋性损伤，而甲腈咪胺则起反作
用［２１］，所以组胺系统与ＮＭＤＡ受体系统之间存在着
相互作用。
中枢胆碱能系统在等阿片类药物成瘾过
无心磨床自动上料机程中具有重要作用，如使用等成瘾药物对动物
进行急性处理，短时间内会导致ＮＡｃ等部位乙酞胆
碱（Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，Ａｃｈ）释放下降，而慢性处理之
后在自然戒断期间或者使用纳洛酮等药物催促戒
断、出现厌恶反应时却引起Ａｃｈ释放增加。辣椒素、
缓激肽等刺激Ｃ感觉纤维，会使其分泌Ｐ物质
（ＳｕｂｓｔａｎｃｅＰ，ＳＰ），进而使位于胆碱能神经末梢
的神经激肽（ＮＫ１）受体释放Ａｃｈ，最终使肥大细胞使
其脱颗粒释放组胺［２２］。Ｈ３受体在Ｃ感觉纤维和胆碱
能神经末梢上有着广泛的分布，它被激动后会调控
Ａｃｈ的释放；通过作用于Ｈ
１
受体，组胺会导致纹状
体内Ａｃｈ神经元去极化［２３］，这些研究表明，组胺系
统与胆碱能系统之间具有密切联系。
γ－氨基丁酸（γ－ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄ，ＧＡＢＡ）
是中枢神经系统内重要的抑制性氨基酸递质，ＧＡＢＡ
系统在药物成瘾过程中具有重要作用。蝇蕈醇或苯
二氮卓类（Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ）等ＧＡＢＡ类药物都能
减少组胺的释放量。Ｈ
３
受体激动剂Ｉｍｍｅｐｉｐ可以抑
制纹状体－黑质末梢的ＧＡＢＡ释放，从而减少ａｐｏ
诱导的旋转行为［２４］，故组胺对ＧＡＢＡ系统具有调节
作用。
总之，组胺系统与ＭＬＤＳ内的ＤＡ系统、ＮＭＤＡ受
体系统、胆碱能系统和ＧＡＢＡ系统等存在着广泛、密
切的联系，通过与这些神经递质的相互作用，组胺
参与了对药物成瘾的调节过程。
4小结
大量研究表明，组胺通过作用于三种受体（Ｈ
１、
Ｈ
２、Ｈ３），能够影响包含ＶＴＡ、ＮＡｃ、丘脑和ＰＦＣ等核团
的ＭＬＤＳ内ＤＡ的释放，从而调节药物成瘾。研究者
们由此设想，可以通过调节脑内组胺系统的方法来
指导药物成瘾的临床。例如，一些Ｈ
１、Ｈ２受体激
动剂和Ｈ
３
受体拮抗剂都能对药物成瘾过程产生显
著影响，从而人们得以考虑使用这些物质来药
物成瘾的可行性。对组胺系统的进一步研究将拓展
对药物依赖过程的神经生理机制更深入的理解，也
为探索药物成瘾的新办法提供了一条有效的
途径。
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