综 述
细胞因子与长时程增强
杨 胜，张永祥
(军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850) [摘要] 长时程增强(long_term potentiation,LTP)是研究学习记忆相关的神经突触可塑性较为理想的模型。研究发现多种细胞因子对LTP 有调节作用。本文主要综述了IL_1B ,IL_2,IL_6,IFN,TNF,BDNF 对LTP 作用的研究结果，探讨其对神经可塑性的影响。 [关键词] 神经元；记忆；细胞因子；长时程增强；可塑性[中图分类号] R338.1 [文献标识码]A [文章编号] 1000_5501(2003)01_0056_04
Cytokine and long _term potentiation
Y ANG Sheng ,Z HANG Yong _Xiang
(Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100850,Chi na)
[Abstract ] Long_term potentiation (LTP)is one of the best_studied models of learning and memory at the molecular level.More and more reports show that many cytokines are involved in the induction and maintenance of LTP.The effects of some cytokines,such as IL_1B ,IL_2,IL_6,IFN,TNF and BDNF,on LTP are discussed in this review.[Key words ] neurons;memory;cytokine;long_term potentiation;plasticity
[收稿日期] 2002-06-10
[资助项目] 国家重点基础研究发展规划项目(G1999054401)
资助[作者简介] 杨胜(1973-)，男，山西省运城市人，博士。
细胞因子是由免疫活性细胞产生的一类重要的多肽类
水泵自动抽水
因子，对机体免疫系统功能发挥重要的调控作用。近20年来的研究表明，神经系统与免疫系统之间存在着双向调节，并且免疫细胞和神经细胞有着共同的信号分子和受体，为两个系统之间的相互作用与调节提供了物质基础。越来越多的研究表明，许多细胞因子及其受体均可在正常或病理状态下的中枢神经系统表达，作为调节物质，积极参与中枢神经系统的发育和功能发挥过程。体外研究发现，多种细胞因子表现出类似于神经营养因子的神经保护作用，对培养神经元的生长、发育和损伤后修复具有促进作用。因此，进一步探讨细胞因子对神经突触可塑性的作用引起了人们的极大兴趣。
自1973年Bliss 等在家兔海马首次详细阐述了长时程增强(long_term potentiation,LTP)现象以来，人们对LTP 的形成机制进行了大量研究。LTP 被公认为是研究学习记忆相关的神经突触可塑性较为理想的模型。在LTP 的诱导和维持过程中有很多活性分子参与其中并影响这一过程。已有研究发现，许多细胞因子对整体或海马脑片的LTP 的产生和维持具有调节作用，本文主要对IL_1,IL_2,IL_6,IFN,TNF 等重要细胞因子对LTP 的作用予以综述，同时也简述脑源性神经营养因子(BDNF)的作用，作为对比。 1 IL _1B
IL_1的生物学活性广泛，可以激活静息T 细胞，促进Th2
和B 细胞的增殖，介导非特异性免疫反应，调节免疫系统的功能等。近年研究表明,IL_1及其受体(IL_1R)也存在于中枢神经系统(CNS)内，并作为神经调质参与了C NS 的生理及病理活动。整体实验发现，大鼠脑室注射IL_1后LTP 的诱发受到抑制，空间学习能力也下降[1]。老龄或应激大鼠齿状回的LTP 诱发也明显减弱，此时可在齿状回检测到IL_1B 的浓度明显增加[2]，表明IL_1与LTP 的产生具有密切关系。离体脑片实验也发现，灌流给予IL_1对海马C A1[3],CA3[4]和DG [5]等区的LTP 诱发均具有抑制作用。Bellinger 等观察到当IL_1B 灌流约10min 后冲洗，可产生约50min 持久的抑制作用，且呈剂量依赖性。应用IL_1受体拮抗剂(IL_1ra)可部分或完全拮抗IL_1B 的抑制作用，而应用热灭活的IL_1B 则无影响。以上研究结果说明,IL_1B 对LTP 的诱发和维持均有抑制。但亦有不同的报道,Schnei
der 等[6]在整体和离体海马脑片实验时均观察到IL_1B mRNA 水平随LTP 的维持进程而持续升高，应用IL_1ra 或NMDA 受体拮抗剂AP5(2_氨基_5_膦戊酸,2_amino_5_phosphonovaleric acid)则可抑制整体和海马脑片LTP 的维持，而对整体LTP 的诱发无影响，提示内源性的IL_1B 可温度远程监控
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军事医学科学院院刊 2003年2月第27卷第1期Bull Acad Mil M ed Sci,Feb 2003; Vol 27 No 1
能参与了神经突触可塑性的形成，但这种作用可能不同于外源IL_1B对脑片或整体LTP的抑制作用。
关于IL_1对LTP和学习记忆功能作用机制的研究近十几年来也取得了较大的进展。Plata_Salaman等[7]观察到IL_ 1B对豚鼠海马神经元Ca2+信号的影响是通过与IL_1受体耦联的PTX敏感型G蛋白介导的，而且与蛋白激酶C的激活有一定的关系，说明IL_1B对神经联系的Ca2+信号有影响。Cunningham等[5]观察到在IL_1B作用下，离体海马脑片在LTP 的诱发过程中Ca2+升高未能发生，推测抑制胞内Ca2+升高可能是IL_1B抑制LTP诱发的重要途径之一。Lynch[8]认为海马IL_1B随增龄而升高，并刺激生成活性氧簇(reactive oxy-gen species,ROS)，使包括AA在内的PUFA脂质过氧化，造成膜功能受损，从而影响LTP的形成。Coogan等[9]在海马脑片上观察到预先给予丝裂原活化蛋白激酶(mitogen_activated protein kinase,MAPK)P38的抑制剂SB203580可拮抗IL_1B对LTP诱发的抑制作用，而环氧化酶抑制剂则可逆转IL_1B对LTP的诱发抑制。由此推测两个抑制剂可能作用于同一路径,M
APK P38可能介导IL_1B对环氧化酶的激活。Vereker 等[10]也发现，脑室注射IL_1B后海马脑区的氧自由基大量增加，同时应激活化蛋白激酶J P c_Jun N端激酶[stress_activated protein kinase P c_Jun NH(2)_terminal kinase,SAPK P JNK]和MAPK P38活性增加，导致齿状回部位受刺激时兴奋性递质谷氨酸的释放减少，从而抑制LTP的产生。IL_10可通过阻止IL_1对J NK和ROS的活化而反转IL_1对LTP的抑制[11]。Togashi 等[12]发现脑室给予IL_1拮抗剂可减少NO的产生，从而改善全脑缺血后造成的LTP损伤。因此NO也被认为参与了IL_1对LTP的抑制过程。由于IL_1在中枢神经系统中广泛存在并具有广泛的作用，对多种神经递质、神经肽以及信使分子都具有调控作用，因此，其对LTP调控作用的机制尚有待于深入研究。
2IL_2
在免疫系统中,IL_2主要由激活的T淋巴细胞产生，对T 细胞和B细胞的激活、生长和分化起调控作用，还可激活LAK和NK细胞。IL_2在神经系统中也发挥着重要作用。Tancredi等[13]观察了IL_2对大鼠海马脑片LTP的影响。在强直刺激前给予IL_2，不影响基础突触传递活动，但使强直后增强(posttetanic potentiation,PTP)明显降低，并且抑制短时程增强(short_term potentiation,STP)和LTP的诱发。在诱发产生LTP之后再给予IL_2则抑制LTP的维持，冲洗后可部分恢复。上述结果表明IL_2对LTP的诱发和维持都表现为抑制作用。
目前认为,IL_2对LTP诱发和维持的抑制作用可能与其改变海马神经元离子通道特点有关。Zona等[14]观察到IL_2对大鼠海马神经元电压激活Na+电流有抑制作用,Plata_ Salaman等[15]发现IL_2对急性分离豚鼠海马CA1神经元的Ca2+电流具有剂量依赖的可逆性抑制作用。在海兔神经细胞也观察到IL_2对GAB A诱发电流和Ach诱发的K+电流的抑制作用[16,17]。此外，研究表明,IL_2的作用亦因调控神经递质释放而发挥。Hanisch等[18,19]研究发现,IL_2对KCl刺激引起的Ach释放有双向调节作用，即高浓度(1nmol P L)抑制Ach50%的释放，这一作用在IL_2处理20min时即可观察到，持续1h；而低浓度时(0.1pmol P L)则增加KCl诱发的Ach 释放量。王福庄等[20]在研究IL_2对海马神经元膜电位的影响时也观察到了类似的双向调节作用。与对Ach释放的调节作用类似，高浓度IL_2使培养神经元兴奋性降低，而低浓度时，膜电位向去极化方向移动，并且放电增加。
3IL_6
IL_6是一种对T细胞、B细胞及其他多种细胞具有作用的多功能细胞因子，也是机体神经内分泌免疫调节网络的重要分子。Li等[21]研究表明,IL_6对大鼠海马脑片CA1区LTP 的诱发具有抑制作用。在500~2000U P ml范围内，对基础突触传递过程无影响。当于强直刺激之前或同时给予时，对PTP,S TP及LTP的产生均具有抑制作用。在LTP维持阶段，即使在最高浓度作用30min,IL_6也不影响LTP。以上结果表明,IL_6对LTP诱发具有抑制作用，但对已建立的LTP则无影响，此点与IL_1B及IL_2不同。整体实验时在CA1区诱发LTP后4h，该区IL_6mRNA水平升高达20倍，并且表达IL_6的细胞主要集中于
记录电极的周围。IL_6阳性细胞多是神经胶质酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)阳性的星形胶质细胞，说明高频刺激亦可能引起非神经元细胞的反应，从而影响突触可塑性[22]。
在IL_6影响LTP诱发作用机制的研究方面,Tancredi 等[23]发现酪氨酸激酶抑制剂lavendustin A(LavA)可拮抗IL_6对LTP的抑制作用，进一步研究发现IL_6可加强gp130耦联蛋白激酶对信号转导和转录活化蛋白3(signal transducer and activator of transcription_3,S TAT3)中Try705位点的磷酸化，同时抑制丝裂原激活的蛋白激酶ERK(MAPK P ERK)的去磷酸化，进而抑制其激活。但对SAPK P JNK的活性则无影响，说明IL_6对LTP诱发的抑制作用与抑制MAPK P ERK的激活有关。
Bellinger等[24]应用转基因小鼠研究了脑内过量表达IL_ 6时对LTP等的影响。结果表明，虽然转基因小鼠海马脑片的诱发电位(PS和EPSP幅度、PPF)正常，但PTP和LTP诱发障碍。考虑到在炎症或感染时脑内IL_6水平升高，作者认为IL_6可能介导了炎症或感染情况下的认知能力下降。对脑内长期表达IL_6的转基因动物的脑片进行胞外记录，发现Purki nje神经元的自发放电活动明显减少，但有自发放电振荡规律的细胞比例增多。应用免疫组化发现Purkinje神经元上高表达IL_6受体和胞内亚基gp130，说明IL_6调节Purkinje 神经元的生理活动，进而影响皮层神经元的信息传出，与转基因动物的运动失调有关[25]。此外,IL_6对神经元离子通道的研究表明，长期应用IL_6对培养的大鼠皮层颗粒神经元的发育有明显的影响，增加胞内钙升高幅度，并使神经元表达的NMDAR中的含2B亚基的NMDAR比例增加[26,27]。
4IFN_A
IFN_A是IFN家族的成员，具有抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等多种生物学功能。D c Arcangelo等[28]研究了IFN对海马脑片C A1区LTP的影响，发现在高频串刺激之前或之后给予IFN_A均可剂量依赖地减小STP幅度，并抑制LTP的产生和维持。应用IFN处理原代培养海马神经元，其NMDA诱发电
流也明显减弱。但Muller等[29]使用高于前者1000倍的浓度时，观察到IFN_A和IFN_B对海马脑片CA3区锥体神经元可产生兴奋作用，减小IPSP幅度，并证明此作用可被超氧化物歧化酶(SOD)阻断，认为氧自由基参与了IFN的调节作用。
5TNF
TNF是由激活的巨噬细胞产生的一种重要免疫反应介质。近几年实验表明,TNF与CNS也有着密切的联系。TNF 可影响体温调节、自主活动、摄食、睡眠、神经内分泌、镇痛等。Tancredi等[30]应用海马脑片实验时发现，经TNF_A处理>50min时CA1区的基础突触传递过程加强，而PTP和S TP 明显减小，并可剂量依赖地抑制LTP的诱发，但应用TNF_A 进行短时间处理则无此作用。与此不同,Cunningham等[5]则发现在海马脑片DG区观察到较短时间处理(15min)对LTP 的诱发也有抑制作用，但对基础突触传递无影响。
6BDNF
神经生长因子家族(neurotrophins,NTs)包括B DNF,NGF, NT_36等，是一类调节神经系统发育、营养、修复等过程的十分重要的生长因子，脑源性神经营养因子(brain_derived neu-rotrophic factor,BDNF)是NTs中重要的代表。BDNF对神经突触可塑性也具有重要的调节作用。整体动物研究发现，单侧海马DG区LTP诱发成功后，其双侧DG区的BDNF mRNA表达均升高，刺激侧BDNF受体trkB上调[31~34]。LTP诱发后在DG区注射BDNF的反义寡核苷酸可使EPSP幅度和斜率降低[35]。另外，麻醉大鼠海马内给予B DNF后可观察到长达10h的fE PSP斜率升高和PS幅度升高，说明基础传递也得到加强[36]。以上结果表明BDNF受神经突触活动的影响而表达升高，从而对LTP发挥调节作用。
B DNF增强LTP的作用在离体脑片实验中也得到了证实。海马脑片CA1区LTP诱发后,Sch侧支区域的BDNF mRNA水平升高2.5倍[37]。DG区给予高频串刺激后，颗粒细胞释放BDNF增加，突触体中trkB活性也增加，同时还发现MAPK P ERK激活增加[38]。海马脑片经trkB受体阻断剂(trkB_ IgG)处理后，由于阻断了B DNF的作用而使H波诱发的LTP 幅度降低，但其他形式的高频串刺激仍可诱发正常幅度的LTP[39]。BDNF基因敲除小鼠的存活期为4周，应用其幼年期海马脑片进行实验，发现LTP诱发的成功率和峰电位的幅度均明显降低，补充BDNF则对LTP的诱发具有明显的改善作用[40,41]，说明BDNF对LTP的诱发具有促进作用。
B DNF的作用位点可能位于突触前，因为阻断突触后谷氨酸受体造成失敏，并不影响外源BDNF对脑片LTP的增强作用。另外PPF是反映突触前作用的指标,BDNF对PPF具有增强作用[42]。BDNF对LTP
的作用还与增加胞内Ca2+有关，有研究表明BDNF可使培养海马神经元胞内Ca2+水平升高10倍，这一过程可能涉及胞内IP3门控钙库的释放[43]。
7结语
目前研究充分表明，白细胞介素(ILs)等细胞因子是一类中枢神经突触可塑性的重要调节物质，在生理和病理生理过程中发挥调控作用。目前已有大量研究表明，中枢神经系统的多种细胞均能产生ILs，对多种神经功能发挥调节作用。此外，在机体神经内分泌免疫调节(NIM)网络的调节环路中，细胞因子是一类介导神经内分泌和免疫系统之间相互作用与调节的重要活性分子，免疫功能的变化和免疫应答信息可通过细胞因子传入中枢神经系统并产生相应的影响。从机体整体功能调节的角度看，细胞因子对中枢神经突触可塑性的作用是NIM网络整体调节的一个侧面，因此有理由认为，中枢神经突触传递的可塑性也受NIM网络的调节，机体其他系统的功能变化可通过NIM网络影响中枢神经突触的可塑性，其中细胞因子是重要的介导物质之一。
关于细胞因子对LTP作用的性质，目前多数研究表明是抑制作用，即细胞因子是LTP的负调节物。但以BDNF为代表的NTs对LTP的诱发和维持则具有易化和增强作用，说明细胞因子的作用不同于NT s。由于LTP并不能代表神经突触可塑性的所有方式和途径，因此细胞因子对神经突触可塑性的作用尚不能通过其对LTP作用而简单地下结论。此外，由于以往的研究多关心外源性给予细胞因子对LTP诱发和维
持的影响，而整体实验过程中电极的插入，以及脑片在制备和恢复过程中均可造成多种细胞因子表达的剧烈变化，从而可能影响实验结果[22]。如何避免或减少这些损伤因素值得商榷。另外受LTP影响后各种内源性细胞因子如何发生变化、发挥何种作用等有关问题仍有待进一步深入研究。
彩井盖致谢：感谢刘振伟博士和齐春会博士提出宝贵意见。
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(本文编辑姜晓舜)
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