发表时间：2012-06-18T09:15:10.140Z 来源：《医药前沿》2012年第2期供稿作者：兰崴唐巍曹坤茂叶青林刘燕
[导读] 突触形态结构变化可导致GAP-43、SYN表达的升高，如神经系统发育过程中神经的分化、轴突再生以及神经受损后的修复。 兰崴唐巍曹坤茂叶青林刘燕（1安徽中医学院安徽合肥 230038;2安庆医药高等专科学校 246052)
【中图分类号】R743.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）02-0173-02
缺血性卒中是常见的脑血管疾病，有很高的发病率和致残率，如何促进中枢神经系统的神经修复有着重要的社会和经济意义。研究证明，中枢神经系统具有可塑性。其中突触的可塑性是当前神经科学中发展得最快的领域。针刺脑缺血已取得公认的疗效，但对其作用机理，特别是促进大脑可塑性形成方面探讨的不够深入。本文将对脑缺血后轴突生长及电针突触的可塑性的干预作用做进一步探讨。
1 局部脑缺血后大脑皮质功能的重建
卒中后数周至数月大脑皮质出现明显的功能和结构变化，不仅发生在病灶周围，而且也发生在远隔部位，
包括双侧运动、感觉和视觉皮质、基底核、丘脑和小脑等相关结构，还可以观察到病灶周围及相关皮质兴奋性增高，原有中枢代表区范围改变和(或)出现邻近皮质新的中枢代表区，同侧长期强化(long-time potentiation，LTP)的增强和长期抑制(long-time depression，LTD)的减弱[1，2]。LTP和LTD与突触后膜钙/ 钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ的自身磷酸化密切相关，它们影响皮质突触联系和重建，而皮质突触联系的可塑性对皮质投射的重建起重要作用。已经确证，脑损伤后皮质各层树突数量呈时间依赖性增加，并且每一神经元的突触量也明显增加。动物实验证明，与单个或在标准笼中生活的动物相比，圈养或家养动物处于能接触多种玩具和活动的优良环境中，它们的每个神经元形成了更多的树突分支和突触，海马神经元的数目也较多，且神经营养因子的基因表达增高[3]。这个发现为指导有效康复策略和措施提供了理论依据。
不论在发育阶段或是成年时期，从神经元到神经环路都可能发生可塑性变化。研究发现，轴突再生是成年脑内神经发育过程的重新启动，是特定条件下神经元突起的再生和突触重建。突触具有很强的可塑性，包括突触传递效能的变化和轴突再生，因此突触的可塑性是脑可塑性的基础[4]。
2 神经功能重建的机制
人的大脑皮质在局部缺血损伤之后，感觉和运动区的结构和功能都会发生很大的变化。病灶周围先前存在的、功能静止的突触暴露出来或者是抑制解除，从而那些非常规的神经元网络逐渐得以激活[5]。
轴突的出芽对神经再生十分重要，卒中后的神经递质释放、神经生长相关因子的合成、局部神经营养活动均能够改善突触重建并改变受体的表达和激活，引起神经结构和功能两方面的重建。
2.1 神经递质
兴奋性神经递质谷氨酸和天冬氨酸可与NMDA 受体结合产生兴奋性突触后电位，抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA) 可与GABA受体结合产生抑制性突触后电位，从而直接影响神经元的活动。脑梗死后，由于NMDA介导的兴奋作用增强和GABA介导的抑制作用减弱，引起兴奋性和抑制性突触功能不平衡。一方面，这有利于加强神经元之间的联系，促进皮质功能的重建，另一方面，高兴奋性又可能使脑组织对局部理化环境的变动更为敏感，更易于损伤。动物实验观察到，NMDA 受体拮抗剂MRZ/579 可以抑制皮质投射的重建，GABA-A型受体拮抗剂增强LTP诱发的新皮质突触联系[6]，但另一种NMDA受体拮抗剂MK2801能够预防继发性的皮质损害，提示NMDA受体和GABA受体在皮质重建中起复杂的双向作用。其他神经调节系统释放的递质，如蓝斑(去甲肾上腺素)、基底核(乙酰胆碱)及氮氧化物对脑皮质突触功能的动态调节可能也起作用。内孔撑圆涨紧夹具
2.2 神经特异性蛋白
微管相关蛋白-2(MAP-2)、细胞周期蛋白D1(cyclin D1)、突触囊泡蛋白、生长相关蛋白-43与神经元和突触功能密切相关。MAP-2是神经元的一种骨架蛋白，是维持神经元结构的必要成分，主要存在于神
经元的树突中，可作为神经元的标志蛋白生长相关蛋白是一种膜磷酸蛋白质，不均匀地存在于脑组织中，特别是在生长、再生的轴突末端含量极高，在指导轴生长和调控新的突触连接中发挥关键作用，被认为是神经生长与再生的分子标志物[7]。正常情况下神经生长相关蛋白GAP-43呈低水平表达，损伤等应激情况下大量表达。SYN是一种突触小泡膜特异性组成蛋白[8]，参与突触囊泡的转运和递质释放，它的密度和分布可间接反应体内突触的数量和分布情况，是突触重构和神经可塑性的重要标志之一。动物实验表明，脑梗死后，MAP-2、GAP-43和周期蛋白D1 在缺血中心的免疫反应性缺失，在再灌注后的缺血中心和半暗带则有选择性表达[9]，其免疫活性密度和分布增加，提示这3种物质可能在脑缺血后突触功能的重建及受损神经元的代偿和修复中起重要作用。
3. 轴突再生与GAP-43、SYN小蒸箱
目前已知，中枢神经系统损伤后神经元轴突能重新生长突起，称为出芽，即未损伤神经元轴束生长走向损伤区域以代替退行性变轴束。出芽分类包括[10]：1.再生性出芽：损伤近端的轴束再生重新支配适当的目标靶。2.代偿性出芽：同一神经元轴束的未损伤分支扩伸支配目标。3.侧支反应性出芽：完好的神经元轴束终末在邻近另一神经元轴束损伤时出芽与之形成连接，以代替蜕变轴束。4.内生长：扩伸的轴束因对远处的神经生长因子的反应而走向支配远处的目标。大部分出芽是非损伤区至失神经支配区的侧支出芽，也有自发性末端出芽。近年来研究表明，卒中后数周至数月大脑皮质出现明显的功能和结构变化。脑损伤后皮质各层树突数量呈时间依赖性增加，并且每一神经元的突触量也明显增加。
脑缺血损伤后发生神经可塑性不可避免，这可能是脑组织在伤害刺激时的适应、代偿过程，并直接影响到神经功能的恢复[11]。
突触形态结构变化可导致GAP-43、SYN表达的升高，如神经系统发育过程中神经的分化、轴突再生以及神经受损后的修复。神经生长相关蛋白-43随突触重建出现，重建完成后逐渐下降并消失，提示神经生长相关蛋白涉及缺血的反应事件，包括纤维发芽和突触重构。鲁氏[12]发现，新生大鼠缺氧后海马GAP-43及其mRNA表达增高，可能与海马损伤后的修复有关；研究发现[13]，脑缺血再灌注对大鼠的皮质区、海马及纹状体区神经元 GAP-43表达有影响，6h后表达逐渐增高，7d达高峰，故认为GAP-43可能参与促进神经元轴突的再生。闫氏等发现丰富环境下局灶性脑梗死大鼠梗死灶周围皮层 SYN 表达比对照组增高，对脑梗死大鼠功能恢复更有利[14]。 4 电针对轴突生长相关因子的影响
针刺是中国传统医学的一个重要手段，其抗脑缺血和恢复神经功能的作用临床已得到肯定，近年来从抑制凋亡，抗自由基等多方面揭示其作用机制[15]。针刺对神经营养因子、神经生长相关蛋白具有影响。许氏[16]等发现电针脑缺血大鼠缺血2周、5周后可以提高
GAP-43在缺血中心区周围皮层的表达，保护缺血性脑损伤。有研究表明，针刺增强了急性脑缺血大鼠梗死灶周围血管内皮生长因子的表达，减轻缺血后脑损伤，促进脑功能的康复[17]。电针大椎、百
会穴可改善脑血流量，阻止脑缺血后血流量的下降，从而保护缺血性脑神经元的损伤[18]。陈辉英[19]等电针MACO大鼠，结果显示再灌注90min后电针组神经生长相关蛋白-43和突触囊泡蛋白免疫阳性细胞高于对照组，提示电针能促进缺血后突触的出芽和突触形成。李澎涛[20]等证实电针腧穴能提高损伤周围神经的再生速度和神经元合成神经生长相关蛋白-43的水平，显著促进再生轴突和靶细胞功能联系的完善。纪氏[21]对局灶性脑缺血大鼠给予电针百会穴后发现，组大鼠脑组织神经生长因子免疫阳性表达在细胞数量上及强度上明显增强，认为电针对缺血性脑损伤有一定的保护作用。
5 电针对突触超微结构的影响
突触是神经元之间信息传递和加工的关键部位，在脑和脊髓中，整个神经元表面积(包括胞体、树突和轴突) 有60%-80%的部位是被突触所占据。突触可塑性是脑可塑性的主要表现，皮层联络纤维的突触可塑性是皮层图重建的基础。电针对突触可塑性的研究取得了新的发现，如易氏[22]等证实电针大脑中动脉梗死大鼠百会、大椎两穴增加缺血脑区皮层突触面数密度、连接带面密度和突触后致密物质的表达，早期即能抑制缺血脑区皮层突触连接带面、数量减少，并在恢复期促进其尽早的恢复；针刺对缺血引起的海马DG区I/O 曲线的EPSP、PS 的幅度变化起保护作用，能修复缺血造成海马DG区PS的LTP诱导的损害，促进脑缺血后突触可塑性的形成[23]。
徐氏[24]等认为针刺能够阻止永久性的大脑中动脉闭塞缺血造成的缺血同侧海马DG区基本的突触传递
降低以及单脉冲刺激海马穿通纤维引起的齿状回颗粒细胞的共同发放幅度的降低，有效的消除缺血对海马DG区传导效率的损害。成氏[25]等通过针药结合观察脑缺血再灌注大鼠海马组织超微结构的改变及血清中SOD、MDA含量，认为针药结合组海马组织神经元的恢复比其他组有明显改善，血清中SOD含量显著升高，MDA含量降低，从而减少神经元的损伤。穆氏26]等通过线栓法闭塞SD大鼠大脑中动脉，制作脑缺血再灌注模型。并将大鼠分为假手术组、模型组和电针组，电针组在造模后2h进行针刺百会、大椎穴观察各组海马线粒体Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP 酶活性，模型组Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶活性及总体抗氧化能力均显著下降，电针组相应酶的活性及总体抗氧化能力均较模型组显著增高。认为电针电针可以提高海马神经元细胞线粒体离子泵ATP酶的活性，改善神经细胞的能量代谢，是针刺脑保护作用的可能途径，与针刺保护海马抗氧化损伤的能力有关。
6 结语
强力磁盘脑血管病是威胁人类健康的最严重疾病之一，是中老年人致死、致残的主要原因，近年来呈上升趋势，其中缺血性脑血管病的发病率是出血性脑血管病的3倍[27]，如何提高其效果成为迫切需要解决的问题，以往对于脑缺血超微结构的研究大多集中在神经元核周体和轴突方面，对突触的研究很少，针灸是脑缺血的有效方法之一，然而临床脑缺血的刺激量、留针时间及介入时机都存有争议，对于电针是否能通过调控轴突生长因子改善轴突生长的微环境，促进突触重构和增强突触传递
效能，从而促进中枢神经的修复也有待于进一步研究。
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