赵文娟1，范春玲1，洪俊1，何烨2，胡熙敏3，张齐1*，熊鲲1*（1. 中南大学基础医学院 人体解剖学与神经生物学系，湖南长沙 410013；2. 中南大学爱尔眼科学院，湖南长沙 410013；3. 中南大学湘雅医学院，湖南长沙 410013）
关键词：青光眼；视网膜神经节细胞；细胞程序性坏死
中图分类号：Ｒ７７５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－１０７０（２０２１）０３－０２４５－０５
doi:10.3969/j.issn.1008-1070.2021.03.004
青光眼是世界第二大致盲性眼病，到2050年，我国青光眼患者将达到2516万，青光眼所导致的社会和经济负担将继续增加[1]。青光眼以视神经损伤和视网膜神经节细胞（retinal ganglion cell，RGC）进行性丧失为主要病理特征，并伴有不可逆的视野缺失和视功能损害。眼压升高、局部缺血、兴奋毒性等因素是青光眼发病的主要原因，但迄今为止尚无医学手段可阻止或逆转青光眼性视神经损害[2]。 传统观点认为，细胞坏死是被动发生的不受调控的无序死亡过程，但近年来越来越多的研究证实存在某种形式的调控性细胞坏死参与多种疾病的病理过程。其中，肿瘤坏死因子能够激活肿瘤坏死因子受体1，
在胞内与受体相互作用蛋白激酶1（receptor interacting protein kinase 1，RIP1）形成复合物Ⅰ，RIP1去泛素化后，与受体相互作用蛋白激酶3（receptor interacting protein kinase 3，RIP3）、TNFR1相关死亡结构域（TNFR1a ssociated death domain，TRADD）、Fas相关死亡结构域蛋白（Fas-associated protein with death domain，FADD）、caspase-8形成复合物Ⅱ[3-4]。当caspase-8缺失或被抑制时，RIP1和RIP3相互作用形成复合物“坏死小体”。坏死小体可促进混合谱系激酶结构域样（mixed lineage kinase domain-like，MLKL）假激酶的磷酸化和寡聚化，MLKL寡聚体转移到细胞膜上形成小孔，造成膜通透性增加，诱导细胞发生程序性坏死[5]。多个研究发现，程序性坏死参与了视网膜疾病的发生和发展[6]，其中高眼压、缺血再灌注损伤、谷氨酸毒性等因素与RGC程序性坏死有关，研究其潜在的分子机制将有助于对青光眼的认识和诊治。
本文将重点介绍在青光眼的多种诱发因素下RGC程序性坏死的分子机制，主要包括程序性坏死的关键分子RIP1、RIP3和MLKL，RIP3的上游调节因子核糖体S6蛋白激酶3（ribosomal S6 kinase 3，RSK3）和细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2），RIP3的下游调节因子死亡相关蛋白（death associated protein，Daxx），以及钙蛋白酶（calpain）-截断型凋亡诱导因子（truncated apoptosis inducing factor，tAIF）轴。１ 高眼压诱导视网膜神经节细胞程序性坏死的机制
由于眼内压升高，青光眼患者往往存在筛板结构与形态的变化，导致RGC轴突受压和轴浆流运输受阻，
并干扰神经营养因子向RGC胞体的逆向转运，从而可造成RGC死亡[7-8]。目前高眼压诱导RGC程序性坏死机制的研究方法包括离体实验和在体实验。离体实验常用RGC-5细胞暴露于加压培养箱以升高静水压[9]。动物在体实验的常用方法包括上巩膜静脉注射高渗氯化钠溶液，导致小梁网硬化而引发持续性眼压升高[10]；烙闭上巩膜静脉，激光光凝上巩膜静脉或小梁网，破坏房水流出通道的结构导致眼压升高；前房注射高分子惰性物质透明质酸钠，阻塞房水通过小梁网排出眼外[11]；还可通过结扎大鼠三支上巩膜静脉建立慢性高眼压模型[12]。
1.1 高眼压上调RIP3和MLKL的表达 研究发现，在高眼压条件下小鼠R G C-5细胞的R I P3表达水平明显升高，而敲除R I P3基因后其丙二醛（malondialdehyde，MDA）表达水平和糖原磷酸
基金项目：国家自然科学基金（81772134，81971891，81571939）
*通信作者。张齐，E-mail：zhangqi2014@；熊鲲，E-mail：
表1 青光眼RGC 程序性坏死的主要影响因素及相关分子
影响因素动物模型
实验对象
分子通路
参考文献高眼压
急性高眼压模型
小鼠RGC-5RIP3上调，ROS 增加[13]小鼠RGC-5MLKL 上调，Ca 2+增加
[15]小鼠RGC-5
钙蛋白酶上调，AIF 裂解产物增加[18]缺血再灌注
缺血再灌注模型雄性大鼠RGC RIP1、RIP3上调，TNF-α增加[19]氧糖剥夺模型
雄性大鼠RGC TNF-α增加
[20]小鼠RGC-5
RSK3、RIP3、Daxx 上调[21][22][23]
缺血再灌注模型
雌性大鼠RGC ERK1/2上调，RIP3上调
[24]兴奋毒性DBA/2J 小鼠RGC [25]神经炎性
氧糖剥夺模型神经胶质细胞HIF-1α增加
[26]慢性氧化应激
小梁网状细胞
ROS 增加，ELAM-1、IL-1α、IL-6和IL-8上调
[27]
化酶（glycogen phosphorylase ，PYGL ）活性显著
降低，提示RIP3可能通过诱导PYGL 活性和促进活性氧族（reactive oxygen species ，ROS ）累积介导RGC 的程序性坏死[13]。PYGL 是糖原分解的关键酶，RIP3可能通过激活PYGL 增加能量代谢，调节TNF 诱导的ROS 生成，促进细胞坏死[14]。另有研究指出，在静水压升高后RGC-5细胞中RIP3和MLKL 的表达及磷酸化水平均明显升高，且细胞内Ca 2+浓度升高，坏死的RGC 数量增加，提示MLKL 可能参与了RGC 的程序性坏死并与胞内Ca 2+浓度增加相关[15]。1.2 钙蛋白酶-tAIF 轴参与高眼压介导的RGC 程序性坏死 有研究发现，除RIP3-MLKL 途径外，还存在钙蛋白酶介导的RGC 程序
性坏死调控机制[18]。钙蛋白酶是一种Ca 2+激活的蛋白水解酶，在引起各种中枢神经系统损伤和疾病的神经退行性变中起重要作用[28]。凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor ，AIF ）位于线粒体内外膜间隙，在线粒体中具有氧化还原活性，当AIF 被钙蛋白酶介导消化为tAIF 并由线粒体释放后，能够介导不依赖Caspase 的程序性坏死途径[29]。有研究指出，在静水压升高后，RGC 中钙蛋白酶表达上调，同时tAIF 增多，而当钙蛋白酶被抑制后tAIF 减少，可抑制RGC 的程序性坏死，提示钙蛋白酶可能通过调控tAIF 的产生介导程序性坏死的发生[18]（图1）。
RIP3-MLKL 轴和钙蛋白酶-tAIF 轴在RGC 程序性坏死调控中的相关机制仍需进一步深入研究和验证，以为青光眼的早期防治提供新的思路。
２ 缺血与缺血再灌注诱导视网膜神经节细胞程序性坏死的机制
除高眼压外，青光眼视网膜视神经退行性变的发病还与眼血流量降低有关，改善视网膜缺血被认为是青光眼的重要手段[30]。缺血再灌注损伤是指视网膜缺血在恢复供血后，并不能缓解RGC 的损伤，反而使视网膜神经元细胞死亡加剧的病理过程。缺血再灌注是急性青光眼相关的病理损害之 一[31]。大鼠体内实验研究显示，诱导缺血再灌注后视网膜会出现显著的水肿和RGC 病理损伤[32]。研究视网膜缺血再灌注的实验模型主要有：前房注射生理盐水升高眼内压诱导视网膜缺血再灌注损伤[33]；在玻璃体内注射血管收缩剂内皮素-1致慢性低灌注，造成视神经损伤[34]；将细胞置于低氧箱中
或无糖培养基条件下建立氧糖剥夺/再灌注（oxygen glucose deprivation/reperfusion ，OGD/R ）模型，体外模拟缺血再灌注损伤等[35]。
2.1 TNF-α、RIP1和RIP3参与缺血及缺血再灌注损伤 研究发现，在缺血再灌注损伤后，视网膜外核层、内核层和RGC 坏死数量增加，程序性坏死相关分子TNF-α、RIP1和RIP3在RGC 层表达增高，提示缺血再灌注损伤可激活程序性坏死通路，从而导致视网膜损伤[36]。氧化应激被认为是青光眼相关缺血再灌注损伤的重要因素，加入ROS 清除剂对视网膜的缺血再灌注损伤具有保护作用[35-36]。有研究指出，
有研究进一步提出MLKL 可能以瞬时受体电位通道7（transient receptor potential melastatin related 7，TRPM7）为靶点介导Ca 2+内流，参与程序性坏死时的质膜破裂[16]。也有研究报道在NIH3T3细胞程序性坏死中未能发现大量Ca 2+内流和TRPM7通道的作用，认为Ca 2+信号与程序性坏死相关性不大[17]。关于MLKL 通过质膜定位靶向调控TRPM7通道介导程序性坏死的观点尚存在争议，仍需进一步研究。青光眼RGC 程序性坏死的主要影响因素及相关分子见表1。
RIP1的不可逆性抑制剂）可改善氧糖剥夺诱
表达上调和RGC丢失[19-20]。调低RIP3能够减少氧糖剥夺后RGC-5细胞的坏死，同时降低了RGC的表达水平，而MDA是公认的氧化应激标记物[37]，RIP3可能通过调控氧化应激参与氧糖剥夺诱发细胞
测量空间程序性坏死过程[21]。
2.2 RSK3和ERK1/2调控RIP家族介导的缺血再灌注损伤 研究发现，p90核糖体S6蛋白激酶ribosomal S6 kinase，RSK）可参与细胞死亡的氧糖剥夺诱导RGC-5细胞发生程序性坏死可上调RSK3和RIP3的表达；使用RSK3抑制剂10.8.0.254
或RSK3小干扰RNA（siRNA）处理，可下调的磷酸化水平，减少氧糖剥夺或急性高眼压损RGC-5细胞的程序性坏死，而过表达RIP3并不会RSK3的表达，提示RSK3可能作为RIP3的上游调节因子，在RGC的程序性坏死中发挥作用[22]
有研究发现视网膜缺血再灌注损伤存在另外一种RIP3的上游调节因子——磷酸化的细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase
在视网膜缺血再灌注损伤发生后，其表达水平显著上升，使用丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）抑制剂U0126抑制ERK1/2
能够降低RIP3的表达水平，与对照组相比受损视网膜的RGC存活率提高了约20%，提示RGC
再灌注损伤早期可通过ERK1/2-RIP3途径发生程序性坏死[24]。
2.3 RIP3-Daxx轴可能参与缺血性损伤
出，死亡相关蛋白（death associated protein
在大鼠RGC缺血性坏死中发挥着重要作用。
够磷酸化RGC中Daxx的Ser668位点，触发Daxx
光眼R GC程序性坏死分子机制模式图 T N F：肿瘤坏死因子；TN F R1：肿瘤坏死因子受体1；T
相关死亡结构域；RIP1：受体相互作用蛋白激酶1；TRNF2/5：TNFR相关因子2/5；cIAP1/2：细胞凋亡抑制蛋白FADD：Fas相关死亡结构域蛋白；caspase-8：半胱天冬酶-8；RIP3：受体相互作用蛋白激酶3；MLKL：
激酶结构域样蛋白；ERK1/2：细胞外信号调节激酶1/2；RSK3：核糖体S6蛋白激酶3；Daxx：死亡相关蛋白；PYGL
原磷酸化酶；ROS：活性氧。
输出，RIP3缺失可显著抑制Daxx的核输出，并减少细胞坏死[23]。Daxx主要位于细胞核中，在受到应激后会转移到细胞质，细胞质中的Daxx通过激活JNK 而促进缺血性细胞死亡[39]。
３ 兴奋性毒性损害诱导视网膜神经节细胞程序性坏死的机制
RGC可能会因兴奋性毒性而受损，这种损伤称为继发性变性，参与了青光眼的发病机制[40]。谷氨酸是一种重要的兴奋性神经递质，正常情况下没有毒性，但当体内大量释放谷氨酸时，可与其受体结合而发挥神经毒性作用，其中最主要的是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，谷氨酸与其结合后可促进细胞外Na+和Cl-大量内流，导致质膜去极化和神经元肿胀，进一步触发Ca2+通道开放，使胞内Ca2+超载，引发级联反应而导致细胞死亡[41]。有研究指出，青光眼相关视网膜损伤中存在谷氨酸的大量释放，可对视网膜RGC产生毒性作用并导致其坏死[42-43]。对兔急性高眼压模型的研究发现其视网膜谷氨酸水平增高，提示谷氨酸大量释放可能参与了高眼压对视网膜的损伤[44]。DBA/2J小鼠是常用的遗传性慢性青光眼动物模型，应用NMDA受体拮抗剂美金刚能够显著减轻DBA/2J小鼠的视网膜RGC病变，进一步提示青光眼与过量谷氨酸的神经毒性有关[25]。发生青光眼时过量谷氨酸的作用机制十分复杂[45]，其具体的毒性作用以及引发的程序性坏死与其他死亡形式的关系有待进一步探究。
４ 炎性介质诱导视网膜神经节细胞程序性坏死的机制有研究指出，慢性氧化应激可诱导小梁网细胞线粒体产生ROS，后者可通过上调炎症介质（包括ELAM-1、IL-1α、IL-6和IL-8）的表达以及组织中的氧化损伤水平促进青光眼的发生[27]。在青光眼相关氧糖剥夺模型中，低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）在视网膜Müller胶质细胞和星形胶质细胞中的表达上调[26]。此外，HIF-1α可上调炎症相关基因的表达，但炎症介质表达上调对RGC具有保护作用还是损伤作用仍需进一步探讨[46]。有研究发现在视网膜变性小鼠和急性视神经损伤小鼠中发生程序性坏死的小胶质细胞会
释放多种促炎细胞因子和趋化因子，如TNF-α和趋化因子（C-C 基序）配体2，并提出小胶质细胞通过Toll样受体4（Toll-like receptors，TLR4）激活而发生坏死，促进炎症反应，下调TLR4的表达能够减缓RIP蛋白家族（receptor-interacting proteins，RIPs）介导的小胶质细胞程序性坏死[47]。５ 展望
降低眼内压是青光眼的重要手段，但有相当数量的患者在眼压控制后仍不能阻止病程的进展，寻阻止或延缓RGC继发性死亡的策略是青光眼的重要研究方向[48-50]。青光眼的分子病理机制非常复杂，RGC死亡受多种因素影响：介导程序性坏死的关键分子可能影响线粒体的功能，RIP3可能与代谢途径关键酶相互作用，加重细胞氧化应激损伤[14]；氧化应激会诱导炎症反应，干扰RGC的稳态[46]；青光眼相关的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活也会产生有害物质，导致RGC死亡[51]。青光眼RGC程序性坏死的研究尚处于初步阶段，仍有许多潜在的分子机制有待进一步探究。
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（收稿日期：2021-01-08；修回日期：2021-01-14）
（本文编辑：胡全兵）
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