教案
细胞内的信息传递系统是个十分复杂的网络，在每个层次上都受到严密的调控（Gs―Gi,AC、GC－PDE，激酶－磷酸化酶，GTP酶），同时它们又控制着细胞内 所有的生命活动，因此当细胞内信号转导过程出现障碍时，会影响到细胞的功能代谢，从而造成疾病。
信号转导障碍与疾病关系的研究是当前生命科学研究中的一个热点。
一．分类：
1．原发性信号转导异常：基因突变所致，即由于生殖细胞突变所致的某些遗传病。
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①信号转导蛋白数量改变数量↓：可使蛋白表达障碍或表达的蛋白产物不能完成正常的组装或定位（如膜受体在膜中的定位），从而导致信号转导蛋白缺乏或数量少。数量↑：同时也可能因基因拷贝数量增加或异常高表达、信号转导蛋白的降解减少而导致数量增加。
②信号转导蛋白的功能改变主要是信号转导蛋白的结构（特别是发生
在蛋白质重要功能区）的突变可导致其功能异常。对功能影响主要为：失活性突变，导致信号转导蛋白功能的减弱或丧失；激活性突变，使信号转导蛋白获得了不需要
配体而自发激活（如EGF、erb-B等）及持续激活的能力（Gsα突变使GTP酶活性降低，Gsα持续激活状态→AC →cAMP↑）。
2．继发性信号转导异常：在病理情况下，由于代谢的改变和内环境稳态被打乱，如血液PH值、离子浓度、细胞内成分（ATP浓度及激素水平）等发生明显变化时，可继发性地导致信号转导异常，从而促进疾病的发生发展。
信号转导异常造成的结果：①信号转导过程减弱或中断由于信号转导途径中某一或某些成分的缺失、减少或结构异常。②信号转导过程持续激活状态或
过度表达由于某一信号转导蛋白突变（如Gsα突变）使其功能失控；或某些癌
基因的产物作为信号转导成分的类似物，参与了细胞内信号转导；某些信号蛋白合
成增加，造成信号积累，从而导致某些功能亢进性疾病如甲亢、增殖过度性疾病如
肿瘤发生。
二．信号转导异常的发生环节：
疾病时的细胞信号转导异常可发生在信息分子、受体水平或受体后信号转导途径中的各个环节（G蛋白、PKC、NF－kB等），可单个、可多个环节信号转导障碍。
(一) 信息分子（配体）异常：
1．体内某种信息分子减少：①产生减少：如胰岛素生成减少；②拮抗因素过多：
体内产生抗胰岛素抗体以及应激反应时体内产生大量能拮抗胰岛素的激素（儿茶酚胺、胰高血糖素、糖皮质激素、生长激素等）。因此胰岛素不能充分激活相应的信号转导途径，从而影响细胞的功能，糖原合成↓，导致血糖增高。
2．体内某种信息分子增加：产生增加，使受体和信号通路过度激活，导致细胞功能和代谢紊乱。如兔全脑缺血30分钟，可使谷氨酸增加160倍（谷氨酸是中枢N.S重要兴奋性N递质，它作用是使N－甲基－D门冬氨酸受体（NMDA受体）对钙离子通透性增加）使受体过度激活，钙离子大量内流，造成细胞内钙超载，钙离子可激活磷酯酶和核酸内切酶，导致细胞凋亡或死亡。NMDA受体的过度激活是导致N兴奋性毒性作用的关键因素，在脑的缺血性损伤、癫痫形成以及神经退行性变等多种病理生理
过程中发挥重要作用。用NMDA 受体拮抗剂可此类疾病。
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信息分子异常不仅可直接导致信号转导障碍，还能继发性导致受体数量变化，如体内某种信息分子浓度长时间的增高，可使其受体代偿性减少（受体下调或称减敏、脱敏）；如肥胖者易发生糖尿病与胰岛素受体↓有关：肥胖者由于摄食↑，血糖↑，使血中胰岛素↑，高浓度胰岛素可下调胰岛素受体(IR)，使其数量↓，导致靶细胞对胰岛素的敏感性↓，从而
出现糖尿病症状。节制饮食可阻断这一恶性循环，使IR趋向正常。反之信息分子浓度长时间的降低，可使受体数量代偿性增加（受体上调或称高敏、超敏）。
(二)受体异常：
因受体的数量、结构或调节功能的变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应，所引起的疾病称为受体病或受体异常。受体的异常可表现为受体下调或减敏（靶细胞
对配体刺激的反应减弱）；受体上调或增敏（靶细胞对配体刺激的反应过度）。二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病发生发展。timev
1．遗传性受体病：
由于编码受体的基因突变，使受体缺失、减少、增加或结构异常而引起的疾病。
⑴家族性肾性尿崩症：
肾小管对ADH反应性降低引起的尿崩症称为肾性尿崩症。ADH受体位于远曲小管或集合管上皮细胞膜，当ADH与受体结合，激活Gs使AC活性增高→cAMP↑→PKA激活，在PKA催化下使微丝微管磷酸化，促进水道蛋白向远曲小管或集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内，远曲小管或集合管上皮细胞膜对水的通透性↑，管腔内水进入细胞。ADH受体合成降低或受体胞外环结构异常，使ADH对肾远曲小管或集合管上皮细胞刺激作用减弱，AC活性↓→cAMP↓，远曲小管或集合管上皮细胞对水的重吸收↓，具有口渴、多尿、多饮的尿崩症症状。ADH受体的基因位于X染体，系性连锁遗传。 ⑵β3肾上腺素受体与肥胖：
β3肾上腺素受体存在于脂肪细胞，是参与能量代谢的重要受体，当交感神经兴奋，儿茶酚胺释放时，通过该受体可使脂肪分解并产热。β3肾上腺素受体功能↓，可使体内脂肪堆积，导致肥胖及糖尿病。现发现50％以上肥胖的人编码β3肾上腺素受体基因第61位氨基酸的密码子发生改变，这种人每天平均热量消耗明显↓。体内瘦素(leptin)分泌↓或瘦素受体改变致靶细胞对瘦素不敏感，也可导致肥胖。
⑶ PTK型受体(RTK)与疾病：
PTK介导生长因子对机体生长分化、代谢的调节，因此受体异常将导致生长分化
及代谢异常，发现有10种RTK基因在不同的恶性肿瘤中有扩增，过度表达，导致促进增殖的信号转导过程增强；生殖细胞中RTK突变常与家族性遗传性肿瘤的发生有关。
⑷ PTK连接的受体与疾病：
IL-2Rγ亚基的突变可导致X连锁的人重症联合免疫缺陷症(XSCID)；生长激素受体(GHR)失活性突变，可导致靶细胞对生长激素不敏感，引起侏儒症。
⑸家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia, FH）：
FH 是由于基因突变引起的低密度脂蛋白（LDL）受体缺陷症，为常染体显性遗传，易发生A粥样硬化。（LDL受体能与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合，并经受体介导的内吞作用进入细胞，经溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇的含量。）纯合子FH发病率约1∕100万，患者血中LDL水平高于正常6倍，早发A粥样硬化，儿童期即可出现冠状A粥样硬化、心绞痛，常在20岁前死亡。杂合子FH发病率约1∕500，血浆LDL高于正常2－3倍，40－50岁发生冠心病。LDL受体突变的类型：①受体合成障碍：LDL受体基因突变（基因转录调节区的缺失、受体基因的大片丢失、外显子点突变、阅读框架移位所致翻译提前终止等）使之不能编码正常的受体蛋白，造成受体合成下降，受体数量减少，占50％以上。②受体转运障碍：因编码受体转运的基因突变，在内质网合成的受体前体不能正常转运至高尔基体，影响了受体的翻译后加工过程，如糖链的合成、亚基的组
碱性硅溶胶成等，使受体前体成熟障碍，转移到细胞膜受体减少。③受体与配体结合障碍：由于编码LDL受体的配体结合区的碱基缺失或点突变，使受体的配体结合区缺乏或变异。④受体内吞缺陷：因编码受体跨膜区、胞浆区的基因发生突变，使生成LDL受体结构异常，受体与LDL结合后不能聚集成簇并内吞入细胞。⑤受体再利用障碍：由于突变，使受体异常，再利用发生障碍。
⑹甲状腺素抵抗综合征：属于细胞内受体异常。
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因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化称为激素抵抗综合
征。有缺陷甲状腺素受体（即TRβ基因突变，激素配体结合区突变）不能与T3（三碘甲腺原氨酸）结合，难以调节含甲状腺素反应元件的基因转录。血中T3、T4增高，但临床表现出激素减少或缺乏的症状和体征（甲状腺机能减退，影响生长发育）。
2．自身免疫性受体病：
因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。分为阻断性抗体（干扰配体与受体结合，导致细胞反应性降低）；刺激性抗体（引起细胞对配体反应性增强）。
⑴重症肌无力：
重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有不同程度的恢复，累及眼肌、全身肌肉、呼吸肌。当N冲动抵达N末梢时，后者释放乙酰胆碱（Ach），Ach与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱（n-Ach）受体结合，使受体构型改变，离子通道开放，Na+内流，形成动作电位，肌纤维收缩。患者胸腺上皮细胞、淋巴细胞内含有一种与n-Ach受体结构相似物，作为自身抗原而引起机体产生抗n-Ach的抗体，与n-Ach受体结合，妨碍Ach与n-Ach受体结合，Na+不内流，不能形成动作电位，肌纤维收缩减弱。
⑵自身免疫性甲状腺病：
促甲状腺素（TSH）与甲状腺细胞膜上TSH受体相结合，经Gs激活AC→cAMP ↑；也可经Gq介导DAG、IP3生成，调节甲状腺细胞生长和甲状腺素分泌。影响TSH受体
功能的抗体分为两种：①阻断性抗体：阻断性抗体可存在于桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）和特发性粘液性水肿患者血中，其与TSH受体结合从而减少了TSH与受体的结合，减弱或消除了TSH的作用，抑制甲状腺素分泌，造成甲状腺功能减退。阻断性抗体可与TSH受体
的胞外区的295－302和385－395位氨基酸残基结合。②刺激性抗体：存在于Grares（弥漫性甲状腺肿）患者血中，其与TSH受体结合后能模似TSH的作用，通过激活G蛋白，
促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长，表现为甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。刺激性抗体可与TSH受体的胞外区的30－35位氨基酸残基结合。
3．继发性受体异常：
许多疾病中，可因配体含量、PH、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。其中有的是损伤性变化，如膜磷脂分解引起受体功能降低；有的是代偿性调节，如配体含量增多引起的受体减敏，以减轻配体对细胞的过度
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