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引文格式：孟倩丽，吕正．ＰＤ １信号通路和ＣＴＬＡ ４在眼科领域的研究进展［Ｊ］．眼科新进展，２０２１，４１（１）：１ ５． ｄｏｉ：１０．１３３８９／ｊ．ｃｎｋｉ．ｒａｏ．２０２１．０００１
【述评】
ＰＤ １信号通路和ＣＴＬＡ ４在眼科领域的研究进展△
孟倩丽 吕正
欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁
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作者简介：孟倩丽（ＯＲＣＩＤ：００００ ０００３ ０９７９ ５３５９
），女，１９７６年３月出生，山东济南人，博士，研究员，博士研究生导师，广东省眼病防治研究所办公室主任，美国约翰霍普金斯大学访问学者。中国医师协会眼科医师分会葡萄膜炎与免疫专委会委员、中国女医师协会眼科专委会青年委员、中国老年保健医学研究会眼科疾病防治分会委员。发表ＳＣＩ及核心期刊论文４０余篇，参编著作２部。获教育部科技进步二等奖，入选广州市首批珠江科技新星。研究方向：眼底病及葡萄膜炎。Ｅ ｍａｉｌ：ｍｅｎｇｑｌｙ＠１６３．ｃｏｍ 收稿日期：２０２０ １０ ２６修回日期：２０２０ １１ ２９
本文编辑：王燕
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基金项目：广东省自然科学基金项目（编号：２０１９Ａ１５１５０１０６９７）；广州市
科技计划项目（编号：
２０２００２０３０４００）；广东省医学科学技术研究基金项目（编号：Ａ２０１９３８０）
作者单位：５１００８０ 广东省广州市，广东省人民医院（广东省医学科学院）眼科，广东省眼病防治研究所（孟倩丽，
吕正）；５１５１００ 广东省广州市，华南理工大学医学院（孟倩丽，吕正）【
摘要】 免疫疗法的深入研究及广泛应用显著推动了肿瘤学的发展。其中针对程序性死亡分子 １（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｐｒｏｔｅｉｎ １，ＰＤ １）和细胞毒性Ｔ淋巴细胞抗原 ４（ｃｙｔｏ ｔｏｘｉｃＴ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ ４，ＣＴＬＡ ４）的免疫药物已成为生物制药和肿瘤领域
的研究热点。有关Ｐ
Ｄ １信号通路和ＣＴＬＡ ４在眼科领域的研究也取得了较大进展。本文就近年来关于ＰＤ １信号通路和ＣＴＬＡ ４在眼生理病理方面的研究进展以及临床应用此类免疫抑制剂后出现的眼部相关不良反
应进行总结、分析和述评。【关键词】 程序性死亡分子 １；细胞毒性Ｔ淋巴细胞抗原 ４；自身免疫性眼病；代谢病相关眼病；免疫检查点抑制剂【中图分类号】 Ｒ７７
２０１８年度诺贝尔生理学奖授予詹姆斯·艾利森教授和本庶佑教授，以
表彰他们在肿瘤免疫方面的贡献［１］
。其中詹姆斯·艾利森教授最早在
小鼠实验中证明了应用细胞毒性Ｔ淋巴细胞抗原 ４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ ４，ＣＴＬＡ ４）抗体可以促使Ｔ细胞攻击肿瘤细胞而控制肿瘤患者病情的进展，并率先提出了免疫检查点的概念；本庶佑教授则首次发现了程序性死亡分子 １（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｐｒｏｔｅｉｎ １，ＰＤ １）基因，并致力于ＰＤ １抗体的研发和临床应用。目前免疫药物，特别是针对ＰＤ １和ＣＴＬＡ ４的免疫药物已成为生物制药和肿瘤领域的研究热点。有关Ｐ
Ｄ １信号通路和ＣＴＬＡ ４在眼科领域的研究在近１０余年中也取得了较大进展。本文主要就Ｐ
Ｄ １信号通路和ＣＴＬＡ ４在眼生理病理方面的研究进展以及临床应用此类免疫抑制剂后出现的眼部相关不良反应进行汇总、分析和述评。
１ ＰＤ １／ＰＤ Ｌｓ和ＣＴＬＡ ４的分子结构和主
要功能 人ＰＤ １（ＣＤ２７９）基因位于染体２ｑ３７，是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，
相对分子质量为５５０００，主要表达于Ｂ细胞、胸腺细胞、自然杀伤Ｔ细胞和肿瘤浸润淋巴细胞表面，其功能包括抑制活化Ｔ细胞的增殖和细胞因子的产生，抑制Ｂ细胞的功能，以及参与免疫耐受。与ＣＴＬＡ ４主要对已活化的Ｔ细胞产生抑制信号不同，ＰＤ １与其配体结合后，可以抑制ＣＤ２８介导的Ｔ细胞活化、增殖、细胞因子的产生，并可能导致Ｔ细胞凋亡［２］。ＰＤ １的配体为Ｂ７Ｈ１／ＰＤ Ｌ１（ＣＤ２７４）和Ｂ７ＤＣ／ＰＤ Ｌ２（ＣＤ２７３），两者均属于Ｂ７／ＣＤ２８超家
族［３］
。人Ｐ
Ｄ Ｌ１基因位于染体９ｐ２４，相对分子质量为３
３０００。其主要表达于抗原提呈细胞、活化的Ｔ细胞、非淋巴组织和某些肿瘤中，主要功能包括结合受体ＰＤ １、抑制Ｔ细胞增殖和细胞因子产生。人ＰＤ Ｌ２基因同样位于染体９ｑ２４，相对分子质量为３１０００。ＰＤ Ｌ２的表达较ＰＤ Ｌ１局限，主要表达于活化的树突状细胞和巨噬细
胞中，主要功能包括与受体ＰＤ １相结合、抑制Ｔ细胞增殖和细胞因子产生。ＣＴＬＡ ４（ＣＤ１５２）基因位于染体２ｑ３１ ２ｑ３３，是
Ｔ细胞上的一种跨膜受体，主要表达于细胞毒性Ｔ
淋巴细胞。ＣＴＬＡ ４在结构上和ＣＤ２８分子高度同
源，二者均可与位于抗原提呈细胞上的配体ＣＤ８０
（Ｂ７ １）和ＣＤ８６（Ｂ７ ２）相结合。在抗原诱导的Ｔ细胞活化中，ＣＤ８０和ＣＤ２８结合，为Ｔ细胞提供重要的
协同刺激信号［４ ５］
。若活化的Ｔ细胞表达ＣＴＬＡ ４，由于其与ＣＤ８０／ＣＤ８６的亲和力显著高于ＣＤ２８，所
以Ｃ
ＴＬＡ ４可竞争性地与ＣＤ８０／ＣＤ８６结合，对已活化Ｔ细胞产生抑制信号。ＣＴＬＡ ４和ＣＤ２８之间的平衡关系既允许机体适当激活Ｔ细胞，产生免疫应答，
同时又可以防止过度的自身免疫反应［６］
。２ ＰＤ １和ＣＴＬＡ ４参与眼生理病理过程的发生发展２．１ 眼免疫赦免 前房相关免疫偏离（ａｎｔｅｒｉｏｒｃｈａｍｂｅｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｍｍｕｎｅｄｅｖｉａｔｉｏｎ，ＡＣＡＩＤ）是指将抗原引入前房后诱发出的一种全身性免疫偏离现象，即抗原物质进入前房后可诱导特异性非补体结合抗体和细胞毒性Ｔ淋巴细胞的前体细胞，但缺失了介导迟发型超敏反应的Ｔ细胞和能分泌补体结合·
１·眼科新进展 ２０２１年１月 第４１卷 第１期ＲｅｃＡｄｖＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｏｌ．４１Ｎｏ．１Ｊａｎｕａｒｙ２０２１
机器人定位技术
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所需抗体的Ｂ细胞。眼组织结构正常及眼免疫微环
境平衡是ＡＣＡＩＤ的前提。对ＡＣＡＩＤ细胞和分子机制的深入探讨将对防治自身免疫性眼病及抑制组织排斥具有重要意义。角膜处于相对“赦免状态”，与
其他器官相比其移植成功率更高［７］
。
有研究证明，角膜内皮细胞可通过ＰＤ １／ＰＤ Ｌ１相互作用来抑制Ｔｈ１细胞的效应功能和活化，从而达到眼前房的免
疫赦免状态［８］。我们早期研究发现，
ＣＤ４＋ＰＤ １＋
Ｔ细胞作为一类免疫调节细胞参与ＡＣＡＩＤ的形成［９］
双立柱卧式带锯床
。
之后有研究发现，
ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋
Ｔ细胞高表达ＣＴＬＡ ４和ＬＡＧ ３，在诱导ＡＣＡＩＤ中具有重要作用［１０］。由此可见，ＣＴＬＡ ４＋和ＰＤ １＋细胞可能作为一类调节性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇｓ）的亚参与眼免疫赦免的形成机制。
尽管虹膜素上皮（ＩＰＥ）诱导的调节性Ｔ细胞表
达多种共刺激分子，但研究证明，
ＩＰＥ细胞和自身应答性Ｔ细胞均必须表达内源性合成的Ｂ７ １和Ｂ７ ２分
子，同时Ｔ细胞也必须表达ＣＴＬＡ ４，ＩＰＥ细胞才能通过细胞直接接触的方式将ＣＤ８＋
Ｔ细胞转化为调节性
Ｔ细胞［１１］。后续研究发现，ＣＤ８＋
ＩＰＥ诱导的Ｔｒｅｇｓ可
显著抑制效应Ｔ细胞的活化，
例如Ｔ细胞的增殖和Ｔｈ１、Ｔｈ２和Ｔｈ１７细胞因子的产生。虽然ＩＰＥ诱导的Ｔｒｅｇｓ表达多种共刺激分子，但在Ｔｒｅｇｓ上仅ＰＤ Ｌ１可通过Ｔ细胞与Ｔ细胞之间的相互作用被传递到目标Ｔｈ１细胞。当ＰＤ Ｌ１的中和抗体与ＩＰＥ诱导的Ｔｒｅｇｓ共培养时，Ｔｈ１抑制即被破坏；而敲除ＰＤ １后同样会破坏Ｔｒｅｇｓ对ＩＦＮ γ生成的抑制作用。因此可见，暴露于ＩＰＥ的Ｔ细胞可获得完全的调节能力，通过
ＰＤ １／ＰＤ Ｌ１负性共刺激信号抑制Ｔｈ１效应细胞［１２］
。ＰＤ １／ＰＤ Ｌ１对抑制虹膜的免疫炎症性疾病可能具有积极调控作用。
视网膜素上皮（ＲＰＥ）层位于脉络膜血液供应和神经视网膜感光细胞层之间，在眼后节的免疫赦免
中发挥重要作用。研究发现，视网膜ＭＨＣⅡ类和Ｐ
Ｄ Ｌ１的表达上调可使视网膜保护自身免受ＣＤ４＋
Ｔ细胞介导的免疫损伤，并且二者的表达与ＩＦＮ γ密切相关［１３］。研究发现，当ＲＰＥ细胞暴露于炎症细胞因子中时，可升高ＰＤ Ｌ１的表达水平，进而诱导具有调节活性的葡萄膜源性Ｔ细胞浸润，从而促进Ｔ细胞介导
的眼内炎症的自然消退［１４］
。此外，ＲＰＥ细胞表达
ＰＤ Ｌ１可通过负性共刺激作用抑制ＰＤ １＋
的Ｔｈ２２细
胞的产生［１５］
。上述这些研究结果均证明了ＣＴＬＡ ４和ＰＤ １／ＰＤ Ｌ１通路在眼免疫赦免机制形成中的重要作用。２．２ 自身免疫性眼病 自身免疫性葡萄膜炎是最具代表性的自身免疫性眼部疾病，多与眼组织抗原被免疫系统识别后产生的自身免疫应答有关。Ｔｈ１细胞和Ｔｈ１７细胞及其产生的细胞因子常引起葡萄膜的炎症反应，而Ｔｒｅｇｓ的数量降低或功能紊乱不能有效抑制免疫反应也是其重要机制。研究发现，黑素皮质素５受体（
ＭＣ５ｒ）和腺苷２Ａ受体（Ａ２Ａｒ）是诱导实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎（ＥＡＵ）后Ｔｒｅｇｓ的必要条件，而阻断ＰＤ １／ＰＤ Ｌ１通路减弱了ＥＡＵ后Ｔｒｅｇｓ对ＥＡＵ的抑制作用。葡萄膜炎患者中
由Ａ
２Ａｒ诱导的ＰＤ １＋ＦｏｘＰ３＋
突变体
Ｔｒｅｇｓ与健康对照组相似，但在ＭＣ５ｒ刺激下ＰＤ １＋ＦｏｘＰ３＋
Ｔｒｅｇｓ数量明显
降低［１６］
。我们曾经观察发现ＰＤ １、ＰＤ Ｌ１和ＰＤ Ｌ２在活动性非感染性葡萄膜炎患者外周血中的表达降低［１７］。这些研究结果提示，ＰＤ １／ＰＤ Ｌｓ通路可能通
过调控Ｔ
ｒｅｇｓ参与自身免疫性葡萄膜炎。有报道显示，缺乏ＣＬＴＡ ４的患者出现自身免疫性脉络膜炎，
使用ＣＴＬＡ ４类似物后症状缓解［１８］
。提示ＣＴＬＡ ４可能也参与自身免疫性葡萄膜炎的发病机制。
Ｖｏｇｔ 小柳原田病综合征（ＶＫＨ综合征）和Ｂｅｈ ｃｅｔ病是我国最常见的两种全葡萄膜炎。除自身免疫应答导致炎症通路激活和固有免疫应答异常引发疾病外，遗传因素在这两类疾病发生中也起着一定
作用。Ｖ
ＫＨ综合征是以双侧肉芽肿性全葡萄膜炎为特征的疾病，常伴有脑膜刺激征、听力障碍、白癜风、毛发变白或脱落等眼外改变。研究已证明，ＨＬＡ基因和一些非ＨＬＡ基因（如ＩＬ２３Ｒ Ｃ１ｏｒｆ１４１、ＡＤＯ
ＺＮＦ３６５ ＥＧＲ２）在亚洲人中与ＶＫＨ综合征的发生密切相关［１９ ２１］
。我们曾研究发现，ＰＤ １．３（ｒｓ１１５６８８２１）和ＰＤ １．６（ｒｓ１０２０４５２５）的多态性与中国汉族人对ＶＫＨ综合征的易感性无关，但ＰＤ １．５（ｒｓ２２２７９８１）
可能与ＶＫＨ综合征的眼外改变呈负相关性［２２］
。Ｂｅｈｃｅｔ病是一种以复发性葡萄膜炎、口腔溃疡、皮肤损害和生殖器溃疡为特征的自身炎症性疾病。虽然ＨＬＡ Ｂ５１与该病发生的相关性已得到广泛证实，但其所占Ｂｅｈｃｅｔ病的整体遗传易感性不足
２０％［２３］
。有研究分析了ＣＴＬＡ ４基因的４个单核苷酸多态性（ＳＮＰ）（２１６６１Ａ／Ｇ、２３１８Ｃ／Ｔ、＋４９Ｇ／Ａ和ＣＴ６０Ｇ／Ａ）与国人（汉族）Ｂｅｈｃｅｔ病发生的相关性，但结果并未发现ＣＴＬＡ ４基因多态性与Ｂｅｈｃｅｔ病相关［２４］
。提示中国汉族人ＣＴＬＡ ４和ＰＤ １基因的多态性可能与ＶＫＨ综合征和Ｂｅｈｃｅｔ病的发生无直接或密切相关性。
干眼又称角结膜干燥症。免疫系统紊乱导致角膜和结膜微环境失衡可加快干眼进程。干眼炎症／免疫反应的核心是眼表上皮细胞与骨髓免疫细胞之间的动态相互作用。眼表上皮细胞不但在炎症反应中起关键的启动作用，同时也是活化Ｔ细胞产生的
细胞因子的作用靶点［２５］
。角膜上皮细胞构成性表达高水平的ＰＤ Ｌ１，其能够直接抑制局部Ｔ细胞反
应，有助于维持角膜的免疫赦免状态［
２６］
，并负性调节角膜中趋化因子的表达［２７］
。干眼早期角膜上皮细胞中ＰＤ Ｌ１的表达下调，导致趋化因子配体和受
体的表达升高，促进ＣＤ４＋
Ｔ细胞在眼表的浸润增
强，最终加重干眼相关角膜炎症和上皮病变［２７］
。除了免疫炎症反应之外，细胞凋亡、性激素水平降低等
·
２·
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spi隔离芯片
眼科新进展 ２０２１年１月 第４１卷 第１期
ＲｅｃＡｄｖＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｏｌ．４１Ｎｏ．１Ｊａｎｕａｒｙ２０２１
也是干眼发生发展的重要因素。深入探讨各种因素的作用机制以及其相互关系，将有助于全面了解干眼的发病机制，为临床诊疗提供理论依据和作用靶点。
２．３ 眼部恶性肿瘤 葡萄膜黑素瘤（ＵＭ）虽较为罕见，但恶性程度较高，预后较差。ＵＭ内ＰＤ １的高表达与患者生存不良有关，ＰＤ １表达和视神经侵犯是该病独立的预后危险因素。ＵＭ细胞系中过表达ＰＤ １可促进肿瘤细胞的增殖，而敲除ＰＤ １后则抑制了细胞的增殖能力［２８］。Ｙａｎｇ等［２９］研究发现，在ＵＭ的局部微环境中ＩＦＮ γ的存在可以促进ＰＤ Ｌ１的表达上调，而ＰＤ Ｌ１可能通过抑制ＩＬ ２的产生来调节Ｔ细胞功能，从而促进肿瘤免疫逃逸。这些研究结果提示，选择性阻断ＰＤ １／ＰＤ Ｌ１可能是一种潜在的ＵＭ的Ｔ细胞免疫策略。
ＵＭ易发生血源性播散，进展为转移性葡萄膜黑素瘤（ＭＵＭ）。研究证明，单一使用ＰＤ １或ＰＤ Ｌ１抗体ＭＵＭ效果欠佳［３０］，突变负荷低、Ｔ细胞浸润少、ＭＹＣ基因过度表达以及ＰＤ Ｌ１低表达可能是限制反应的因素［３１ ３２］。联合使用抗ＣＴＬＡ ４及抗ＰＤ １可能会是ＭＵＭ患者的有效方案［３３ ３４］。通过血液标记物可预测接受免疫检查点阻断的ＭＵＭ患者的存活率。正常的血清乳酸脱氢酶和Ｃ反应蛋白水平以及高的相对嗜酸性粒细胞计数有助于确定预后较好的患者［３５］。ＵＭ中已获批的免疫疗法的局限性主要体现在基于组织学和起源部位的传统肿瘤分类系统上。超越这些限制的关键可能在于更深入地理解肿瘤细胞突变机制、微环境和与每种肿瘤类型相关的免疫原性的作用，以及推进更多的生物标记物研究［３６］。
结膜黑素瘤（ＣＭ）及结膜鳞状细胞癌（ＳＣＣ）均属于原发性结膜恶性肿瘤。目前已证明，虽然大多数ＣＭ细胞系不表达ＰＤ Ｌ１，但ＩＮＦ γ刺激可促使其表达上调［３７］；而有近半数的ＳＣＣ表达ＰＤ Ｌ１［３８］。这些研究结果提示，阻断ＰＤ １／ＰＤ Ｌ１信号通路可能成为ＣＭ和ＳＣＣ的方法。
２．４ 代谢病相关眼病 糖尿病视网膜病变（ＤＲ）是最常见的糖尿病微血管并发症之一。其中视网膜微血管周细胞（ＲＰＣｓ）的丢失是早期ＤＲ的重要标志之一［３９ ４０］。研究发现，ＲＰＣｓ可通过ＰＤ Ｌ１和ＩＬ １０的介导抑制早期ＤＲ中活化Ｔ细胞的增殖反应，而高糖可显著损害ＲＰＣｓ的Ｔ细胞抑制活性，从而导致ＤＲ的发生［４１］。在严重的增生型ＤＲ中，ＰＤ １可通过介
导活化诱导的细胞凋亡参与疾病的进展［４２］。由此推测，ＰＤ １／ＰＤ Ｌ１信号通路可能参与ＤＲ的发生发展。
甲状腺相关性眼病（ＴＡＯ）是一种自身免疫性疾病。有研究发现ＴＡＯ患者ＰＤ １阳性的ＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ细胞、ＣＤ３＋ＣＤ８＋Ｔ细胞和ＣＤ１９＋Ｂ细胞的频率、绝对计数均明显高于健康对照者，提示ＰＤ １可能参与ＴＡＯ的发病机制［４３］。而基因多态性的研究却没有得出非常明确的结论。针对英国高加索人的研究发现，ＰＤ １基因（ＰＤＣＤ１）＋２３７５ＳＮＰ可能与ＴＡＯ的发生有关，＋６７９９ＳＮＰ基因型可能具有较弱的保护作用［４４］。在省开展的ＴＡＯ与ＣＴＬＡ ４的ＳＮＰ相关性研究提示，ＣＴＬＡ ４的ｒｓ７３３６１８和ｒｓ１６８４０２５２可能是具有种族特异性的ＴＡＯ潜在的标记［４５］。但对中国香港地区的研究发现，虽然ＣＴＬＡ ４上３个ＳＮＰ和ＡＴ的重复长度可能与儿童Ｇｒａｖｅｓ病易感性相关，但与ＴＡＯ的发生无相关性［４６］。因此，ＰＤ １和ＣＴＬＡ ４在ＴＡＯ中作用及其机制仍需更多的研究和数据进行探讨和支持。
３ 应用ＣＴＬＡ ４及ＰＤ １／ＰＤ Ｌ１抑制剂后出现的眼部相关不良反应
免疫检查点抑制剂（ＩＣＩｓ）的应用是近１０年来肿瘤中最重要的进展之一，但其在使用过程中出现的不良反应却不容忽视。接受ＩＣＩｓ的患者会发生许多免疫相关不良事件，其中与眼
部相关的免疫不良事件较为罕见，所报道的眼部免疫不良事件发生率占总免疫不良事件发生率不足１％［４７］。目前美国药品与食品管理局批准的ＩＣＩｓ共７种，其中包括ＣＴＬＡ ４抑制剂Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ，ＰＤ １抑制剂Ｐｅｍｂｒｏｌｉ ｚｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｃｙｍｐｌｉｍａｂ和ＰＤ Ｌ１抑制剂Ａｔｅ ｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ。应用ＣＴＬＡ ４抑制剂Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ后，相关眼部不良事件主要有脉络膜新生血管膜、结膜炎、葡萄膜炎［４８ ４９］。其次是ＰＤ １抑制剂Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ，相关眼部不良事件主要有累及瞳孔的动眼神经麻痹、干眼、葡萄膜炎［５０］。有研究报道约１０．３％的患者在使用Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ后出现眼部相关免疫不良事件，其中４．３％为葡萄膜炎，而使用Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ后葡萄膜炎发生率为１．０％～１．５％［５１］。Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ相关眼部不良事件主要有外展神经及面神经麻痹、结膜炎、角膜移植免疫排斥反应、干眼、葡萄膜炎［５２］，其中有病例报道显示可出现ＶＫＨ综合征样的葡萄膜炎［５３ ５４］。近来也有报道提示使用Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ单一可能会导致眼底弥漫性素减少和原有脉络膜痣的消退［５５］。而使用抗ＰＤ Ｌ１抗体的患者可能会出现视神经炎和垂体功能减退，因此使用期间应考虑包括视神经炎在内的神经系统并发症［５６］。目前使用ＩＣＩｓ期间是否需要进行常规眼科检查尚无共识，但对于使用可能导致眼部不良反应的ＩＣＩｓ时，建议对在开始前及在使用过程中出现眼部相关不良事件的患者进行基础眼科检查［５７］。当ＩＣＩｓ后出现眼部炎症时，大多数情况下可选用皮质类固醇作为初始，根据受累部位的不同可选择局部滴眼、局部注射
或全身给药［５８］。然而想要更精准地明确ＩＣＩｓ的适应证以及如何更有效地应对或避免使用ＩＣＩｓ后出现的眼部不良反应，仍需大量的观察和研究。
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眼科新进展 ２０２１年１月 第４１卷 第１期
ＲｅｃＡｄｖＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｏｌ．４１Ｎｏ．１Ｊａｎｕａｒｙ２０２１ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｙｋｘｊｚ．ｃｏｍ
４ 展望
大量研究已证明ＰＤ １信号通路和ＣＴＬＡ ４在眼科多种疾病发生发展中的作用，特别是参与了免疫相关性眼病和ＵＭ的发病机制。因此，深入探明眼部疾病与ＰＤ １通路和ＣＴＬＡ ４的相互关系将有助于人们进一步完善有关眼组织生理病理的认识，为此类疾病的提供新的依据和方案。目前与ＰＤ １通路和ＣＴＬＡ ４相关的ＩＣＩｓ肿瘤已取得了令人瞩目的成绩。在不断推进相关免
疫检查点研究来为眼部相关疾病的提供新方案的同时，探讨是否有其他眼部相关疾病的发病涉及免疫检查点分子的改变，以及如何规避或减少使用ＩＣＩｓ后眼部相关免疫不良事件的发生，可能会是今后研究的热点。
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ｃｅｌｌｓｂｙａｃｏｎｔａｃｔ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌ ｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２００９，５０（１）：２６３ ２７２．
［９］ ＭＥＮＧＱＬ，ＹＡＮＧＰＺ，ＬＩＢ，ＺＨＯＵＨＹ，ＨＵＡＮＧＸＫ，ＺＨＵＬＸ，ｅｔａｌ．ＣＤ４＋ＰＤ １＋Ｔｃｅｌｌｓａｃｔｉｎｇａｓｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｃｅｌｌｓｄｕｒｉｎｇｔｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｎｔｅｒｉｏｒｃｈａｍｂｅｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｍｍｕｎｅｄｅｖｉａ ｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２００６，４７（１０）：４４４４ ４４５２．［１０］ ＺＨＵＸ，ＹＡＮＧＰ，ＺＨＯＵＨ，ＬＩＢ，ＨＵＡＮＧＸ，ＭＥＮＧＱ，ｅｔａｌ．ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＴｒｅｇｓｅｘｐｒｅｓｓａｎｉｎｃｒｅａｓｅｄＬＡＧ ３ａｎｄＣＴＬＡ ４
ｉｎａｎｔｅｒｉｏｒｃｈａｍｂｅｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｍｍｕｎｅｄｅｖｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｇｒａｅ
ｆｅｓＡｒｃｈＣｌｉｎＥｘｐＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２００７，２４５（１０）：１５４９ １５５７．［１１］ ＳＵＧＩＴＡＳ，ＫＥＩＮＯＨ，ＦＵＴＡＧＡＭＩＹ，ＴＡＫＡＳＥＨ，ＭＯＣＨＩＺＵ ＫＩＭ，ＳＴＥＩＮ ＳＴＲＥＩＬＥＩＮＪ，ｅｔａｌ．Ｂ７＋ｉｒｉｓｐｉｇｍｅｎｔｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ
ｃｅｌｌｓｃｏｎｖｅｒｔＴｃｅｌｌｓｉｎｔｏＣＴＬＡ ４＋，Ｂ７ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇＣＤ８＋
ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２００６，４７
（１２）：５３７６ ５３８４．
［１２］ ＳＵＧＩＴＡＳ，ＨＯＲＩＥＳ，ＹＡＭＡＤＡＹ，ＫＥＩＮＯＨ，ＵＳＵＩＹ，ＴＡＫＥＵ ＣＨＩＭ，ｅｔａｌ．ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｂｙｓｔａｎｄｅｒＴｈｅｌｐｅｒ１ｃｅｌｌｓｂｙ
ｉｒｉｓｐｉｇｍｅｎｔｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ｉｎｄｕｃｉｎｇｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓｖｉａｎｅｇａ
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ｍａｇｏｎｄｉｉ ｉｎｆｅｃｔｅｄｒｅｔｉｎａｓｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｓｕｒｆａｃｅｐｒｏｔｅｉｎ
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［１４］ ＫＥＹ，ＳＵＮＤ，ＪＩＡＮＧＧ，ＫＡＰＬＡＮＨＪ，ＳＨＡＯＨ．ＰＤ Ｌ１ｈｉｒｅｔｉ
ｎａｌｐｉｇｍｅｎｔｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ（ＲＰＥ）ｃｅｌｌｓｅｌｉｃｉｔｅｄｂｙｉｎｆｌａｍｍａｔｏ
ｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｄｕｃｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｕｖｅｉｔｏｇｅｎｉｃＴｃｅｌｌｓ
［Ｊ］．ＪＬｅｕｋｏｃＢｉｏｌ，２０１０，８８（６）：１２４１ １２４９．
［１５］ ＳＵＧＩＴＡＳ，ＫＡＷＡＺＯＥＹ，ＩＭＡＩＡ，ＵＳＵＩＹ，ＴＡＫＡＨＡＳＨＩＭ，ＭＯＣＨＩＺＵＫＩＭ．ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＬ ２２ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇＴｈｅｌｐｅｒ２２
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ｅｎｔ Ｔｒｅｇｃｅｌｌｓｐｒｅｖｅｎｔａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，
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［１８］ ＳＨＩＥＬＤＳＣＬ，ＳＡＹＥＡＴ，ＭＡＳＨＡＹＥＫＨＩＡ，ＧＡＲＧＳＪ，ＤＵＮＮＪＰ，ＳＨＩＥＬＤＳＪＡ．ＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＣＴＬＡ ４ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｒｅｌａｔｅｄ
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Ｈａｒａｄａｓｙｎｄｒｏｍｅｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｔｗｏｎｅｗｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｌｏｃｉａｔ
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Ｋｏｙａｎａｇｉ ＨａｒａｄａｓｙｎｄｒｏｍｅｗｉｔｈＩＬ２３Ｒ Ｃ１ｏｒｆ１４１ｉｎＨａｎ
ＣｈｉｎｅｓｅｓｉｎｇａｐｏｒｅａｎａｎｄＡＤＯ ＺＮＦ３６５ ＥＧＲ２ｉｎＴｈａｉ［Ｊ］．Ｂｒ
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ＣｈｉｎｅｓｅＨａｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＶｏｇｔ Ｋｏｙａｎａｇｉ Ｈａｒａｄａｓｙｎｄｒｏｍｅ
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［２３］ ＧＵＬＡ，ＨＡＪＥＥＲＡＨ，ＷＯＲＴＨＩＮＧＴＯＮＪ，ＢＡＲＲＥＴＴＪＨ，ＯＬＬＩＥＲＷＥ，ＳＩＬＭＡＮＡＪ．ＥｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｌｉｎｋａｇｅｏｆｔｈｅＨＬＡ
智能手机解锁ＢｌｏｃｕｓｉｎＢｅｈｃｅｔ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，ｏｂｔａｉｎｅｄｕｓｉｎｇｔｈｅｔｒａｎｓｍｉｓ
ｓｉｏｎｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｔｅｓｔ［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ，２００１，４４（１）：
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５０ ５８．
［２９］ ＹＡＮＧＷ，ＣＨＥＮＰＷ，ＬＩＨ，ＡＬＩＺＡＤＥＨＨ，ＮＩＥＤＥＲＫＯＲＮＪＹ．ＰＤ Ｌ１：ＰＤ １ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｓｕｐ
ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＴ Ｃｅｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｈｕｍａｎｕｖｅａｌｍｅｌａｎｏｍａｃｅｌｌｓ北虫草菌种
ｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２００８，４９（６）：２５１８
２５２５．
［３０］ ＡＬＧＡＺＩＡＰ，ＴＳＡＩＫＫ，ＳＨＯＵＳＨＴＡＲＩＡＮ，ＭＵＮＨＯＺＲＲ，ＥＲＯＧＬＵＺ，ＰＩＵＬＡＴＳＪＭ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｍｅｔａ
ｓｔａｔｉｃｕｖｅａｌｍｅｌａｎｏｍａｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＰＤ １ａｎｄＰＤ Ｌ１ａｎｔｉ
ｂｏｄｉｅｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２０１６，１２２（２１）：３３４４ ３３５３．
［３１］ ＪＡＶＥＤＡ，ＡＲＧＵＥＬＬＯＤ，ＪＯＨＮＳＴＯＮＣ，ＧＡＴＡＬＩＣＡＺ，ＴＥＲ ＡＩＭ，ＷＥＩＧＨＴＲＭ，ｅｔａｌ．ＰＤ Ｌ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｕｍｏｒｍｅｔａｓ
ｔａｓｉｓｉｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｂｅｔｗｅｅｎｕｖｅａｌｍｅｌａｎｏｍａａｎｄｃｕｔａｎｅｏｕｓ
ｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１７，９（１６）：１３２３ １３３０．［３２］ ＪＯＨＮＳＯＮＤＢ，ＢＡＯＲ，ＡＮＣＥＬＬＫＫ，ＤＡＮＩＥＬＳＡＢ，ＷＡＬ ＬＡＣＥＤ，ＳＯＳＭＡＮＪＡ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏａｎｔｉ ＰＤ １ｉｎｕｖｅａｌ
ｍｅｌａｎｏｍａｗｉｔｈｏｕｔｈｉｇｈ ｖｏｌｕｍｅｌｉｖｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＪＮａｔｌ
·
４
· ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｙｋｘｊｚ．ｃｏｍ眼科新进展 ２０２１年１月 第４１卷 第１期
ＲｅｃＡｄｖＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｏｌ．４１Ｎｏ．１Ｊａｎｕａｒｙ２０２１
ＣｏｍｐｒＣａｎｃＮｅｔｗ，２０１９，１７（２）：１１４ １１７．［３３］ ＢＥＮＤＥＲＣ，ＥＮＫＡ，ＧＵＴＺＭＥＲＲ，ＨＡＳＳＥＬＪＣ．Ａｎｔｉ ＰＤ １
ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｕｖｅａｌｍｅｌａｎｏｍａ：ａｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐ ｔｉｏｎ？［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＭｅｄ，２０１７，６（７）：１５８１ １５８６．
［３４］ ＡＦＺＡＬＭＺ，ＭＡＢＡＥＲＡＲ，ＳＨＩＲＡＩＫ．Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｕｖｅａｌｍｅｌａ
ｎｏｍａｓｈｏｗｉｎｇｄｕｒａｂｌｅｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏａｎｔｉ ＣＴＬＡ ４ａｎｄａｎｔｉ
ＰＤ １ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙａｆｔｅｒｅｘｐｅｒｉｅｎｃｉｎｇｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｎａｎｔｉ ＰＤ １ｔｈｅｒａｐｙａｌｏｎｅ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒＣａｎｃｅｒ，２０１８，６（１）：１ ８．
［３５］ ＨＥＰＰＴＭＶ，ＨＥＩＮＺＥＲＬＩＮＧＬ，Ｋ?ＨＬＥＲＫＣ，ＦＯＲＳＣＨＮＥＲ
Ａ，ＫＩＲＣＨＢＥＲＧＥＲＭＣ，ＬＯＱＵＡＩＣ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓａｎｄｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｕｖｅａｌｍｅｌａｎｏｍａｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ １ｏｒｃｏｍｂｉｎｅｄＰＤ １／ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴ ｌｙｍ ｐｈｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ ４ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ，２０１７，８２：５６ ６５．
［３６］ ＴＳＡＩＫＫ，ＡＬＧＡＺＩＡＰ．ＡｒｅＰＤ １ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｓａｆｅｆｏｒｕｓｅｉｎ
ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｕｖｅａｌｍｅｌａｎｏｍａ
？
［Ｊ］．ＭｅｌａｎｏｍａＭａｎａｇ，２０１７，４（２）：７９ ８２．
［３７］ ＣＡＯＪ，ＢＲＯＵＷＥＲＮＪ，ＲＩＣＨＡＲＤＳＫＥ，ＭＡＲＩＮＫＯＶＩＣＭ，
ｖａｎＤＵＩＮＥＮＳ，ＨＵＲＫＭＡＮＳＤ，ｅｔａｌ．ＰＤ Ｌ１／ＰＤ １ｅｘｐｒｅｓ ｓｉｏｎａｎｄｔｕｍｏｒ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｉｎｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌｍｅｌ
ａｎｏｍａ
［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８（３３）：５４７２２ ５４７３４．［３８］ ＮＡＧＡＲＡＪＡＮＰ，ＥＬ ＨＡＤＡＤＣ，ＧＲＵＳＣＨＫＵＳＳＫ，ＮＩＮＧＪ，
ＨＵＤＧＥＮＳＣＷ，ＳＡＧＩＶＯ，ｅｔａｌ．ＰＤ Ｌ１／ＰＤ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｍｍｕｎｅｉｎｆｉｌｔｒａｔｅ，ａｎｄＨＰＶｓｔａｔｕｓｉｎｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｉｎｖｅｓｔ
ＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ
，
２０１９，６０（６）：２３８８ ２３９８．［３９］ ＥＪＡＺＳ，ＣＨＥＫＡＲＯＶＡＩ，ＥＩＡＺＡ，ＳＯＵＨＡＩＬＡ，ＬＩＭＣＷ．Ｉｍ
ｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｐｅｒｉｃｙｔｅｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｐｅｒｉｃｙｔｅｌｏｓｓｄｕｒ ｉｎｇｄｉａｂｅｔｅｓｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＯｂｅｓＭｅｔａｂ，２００８，１０（１）：５３ ６３．
［４０］ ＨＡＭＭＥＳＨＰ．Ｐｅｒｉｃｙｔｅｓａｎｄｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｄｉａｂｅｔｉｃ
ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＨｏｒｍＭｅｔａｂＲｅｓ，２００５，３７Ｓｕｐｐｌ１：３９ ４３．
［４１］ ＴＵＺ，ＬＩＹ，ＳＭＩＴＨＤＳ，ＳＨＥＩＢＡＮＩＮ，ＨＵＡＮＧＳ，ＫＥＲＮＴ，ｅｔ
ａｌ．ＲｅｔｉｎａｌｐｅｒｉｃｙｔｅｓｉｎｈｉｂｉｔａｃｔｉｖａｔｅｄＴｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２０１１，５２（１２）：９００５ ９０１０．
［４２］ ＦＡＮＧＭ，ＭＥＮＧＱ，ＧＵＯＨ，ＷＡＮＧＬ，ＺＨＡＯＺ，ＺＨＡＮＧＬ，ｅｔ
ａｌ．ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ１（ＰＤ １）ｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐ ｍｅｎｔｏｆｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉａｂｅｔｉｃｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙｂｙｍｅｄｉａｔｉｎｇａｃｔｉ ｖａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＭｏｌＶｉｓ，２０１５，２１：９０１ ９１０．
［４３］ ＰＹＺＩＫＡ，ＧＲＹＷＡＬＳＫＡＥ，ＭＡＴＹＪＡＳＺＥＫ ＭＡＴＵＳＺＥＫＢ，ＳＭＯＬＥ
Ｎ＇Ａ，ＰＹＺＩＫＤ，ＲＯＬＩＮ＇ＳＫＩＪ．ＦｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓｏｆＰＤ １ ｐｏｓｉｔｉｖｅＴＣＤ３＋ＣＤ４＋，ＴＣＤ３＋ＣＤ８＋ａｎｄＢＣＤ１９＋ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｉｎ
ｆｅｍａｌｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＧｒａｖｅｓ
’ｄｉｓｅａｓｅａｎｄｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｓ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＭｏｌＣｅｌｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１７，４４８：２８ ３３．
［４４］ ＮＥＷＢＹＰＲ，ＲＯＢＥＲＴＳ ＤＡＶＩＥＳＥＬ，ＢＲＡＮＤＯＪ，ＨＥＷＡＲＤ
ＪＭ，ＦＲＡＮＫＬＹＮＪＡ，ＧＯＵＧＨＳＣＬ，ｅｔａｌ．ＴａｇＳＮＰｓｃｒｅｅｎ
ｉｎｇｏｆｔｈｅＰＤＣＤ
１ｇｅｎｅｆｏｒａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈＧｒａｖｅｓ？ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｏｘｆ），２００７，６７（１）：１２５ １２８．
［４５］ ＣＨＥＮＤ，ＣＨＵＹ，ＷＥＮＹ，ＬＩＮＷ，ＨＯＵＲＡ，ＷＡＮＧＷ．Ｉｎｖｅｓ
ｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＧｒａｖｅｓ’ＯｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙａｎｄＣＴＬＡ４ｇｅｎｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＭｅｄ，２０１９，８（１１）：１８４２．
［４６］ ＣＨＯＮＧＫＫ，ＣＨＩＡＮＧＳＷ，ＷＯＮＧＧＷ，ＴＡＭＰＯ，ＮＧＴＫ，
ＨＵＹＪ，ｅｔａｌ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＣＴＬＡ ４ａｎｄＩＬ １３ｇｅｎｅｐｏｌｙ
ｍｏｒｐｈｉｓｍｓｗｉｔｈＧｒａｖｅｓ’ｄｉｓｅａｓｅａｎｄｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙｉｎ
Ｃｈｉｎｅｓｅｃｈｉｌｄｒｅｎ
［Ｊ］．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉ，２００８，４９（６）：２４０９ ２４１５．
［４７］ ＡＮＴＯＵＮＪ，ＴＩＴＡＨＣ，ＣＯＣＨＥＲＥＡＵＩ．Ｏｃｕｌａｒａｎｄｏｒｂｉｔａｌ
ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＯｎｃｏｌ，２０１６，２８（４）：２８８ ２９４．
［４８］ ＭＩＳＥＲＯＣＣＨＩＥ，ＣＩＭＭＩＮＩＥＬＬＯＣ，ＭＡＺＺＯＬＡＭ，ＲＵＳＳＯＶ，
ＭＯＤＯＲＡＴＩＧＭ．Ｎｅｗ ｏｎｓｅｔｕｖｅｉｔｉｓｄｕｒｉｎｇＣＴＬＡ ４ｂｌｏｃｋ ａｄｅｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｉｐｉｌｉｍｕｍａｂｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａｐａｔｉｅｎｔ［Ｊ］．ＣａｎＪＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２０１５，５０（１）：ｅ２ ｅ４．
［４９］ ＭＯＤＪＴＡＨＥＤＩＢＳ，ＭＡＩＢＡＣＨＨ，ＰＡＲＫＳ．Ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌｂｉｌａｔｅｒ
ａｌｃｈｏｒｏｉｄａｌｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎａｐａｔｉｅｎｔｏｎｉｐｉ
ｌｉｍｕｍａｂｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｕｔａｎＯｃｕｌＴｏｘｉｃｏｌ，２０１３，３２（４）：３４１ ３４３．
［５０］ ＡＢＤＥＬ ＷＡＨＡＢＮ，ＳＨＡＨＭ，ＳＵＡＲＥＺ ＡＬＭＡＺＯＲＭＥ．Ａｄ
ｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｂｌｏｃｋａｄｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃａｎｃｅｒ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｃａｓｅｒｅｐｏｒｔｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１６，１１（７）：ｅ１６０２２１．
［５１］ ＳＵＮＭＭ，ＬＥＶＩＮＳＯＮＲ，ＦＩＬＩＰＯＷＩＣＺＡＤＯ，ＡＮＥＳＩＳ，ＫＡＰ
ＬＡＮＨ
，ＷＡＮＧＷ，ｅｔａｌ．ＵｖｅｉｔｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＣＴ ＬＡ ４ａｎｄＰＤ １ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｂｌｏｃｋａｄｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ［Ｊ］．ＯｃｕｌＩｍ
ｍｕｎｏｌＩｎｆｌａｍｍ，
２０２０，２８（２）：２１７ ２２７．［５２］ ＤＡＬＶＩＮＬＡ，ＳＨＩＥＬＤＳＣＬ，ＯＲＬＯＦＦＭ，ＳＡＴＯＴ，ＳＨＩＥＬＤＳＪ
Ａ．Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｍｍｕｎｅｔｈｅｒａｐｙ：ｓｙｓｔｅｍｉｃｉｎｄｉｃａ
ｔｉｏｎｓａｎｄｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ
［Ｊ］．Ｒｅｔｉｎａ，２０１８，３８（６）：１０６３ １０７８．
［５３］ ＭＡＴＳＵＯＴ，ＹＡＭＡＳＡＫＩＯ．Ｖｏｇｔ Ｋｏｙａｎａｇｉ Ｈａｒａｄａｄｉｓｅａｓｅ
ｌｉｋｅｐｏｓｔｅｒｉｏｒｕｖｅｉｔｉｓｉｎｔｈｅｃｏｕｒｓｅｏｆｎｉｖｏｌｕｍａｂ（ａｎｔｉ ＰＤ １ａｎｔｉｂｏｄｙ），ｉｎｔｅｒｐｏｓｅｄｂｙｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ（ＢＲＡＦｉｎｈｉｂｉｔｏｒ），ｆｏｒ
ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｕｔａｎｅｏｕｓｍａｌｉｇｎａｎｔｍｅｌａｎｏｍａ
［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｓｅＲｅｐ，２０１７，５（５）：６９４ ７００．
［５４］ ＯＢＡＴＡＳ，ＳＡＩＳＨＩＮＹ，ＴＥＲＡＭＵＲＡＫ，ＯＨＪＩＭ．Ｖｏｇｔ Ｋｏｙａｎａ
ｇｉ Ｈａｒａｄａｄｉｓｅａｓｅ ｌｉｋｅｕｖｅｉｔｉｓｄｕｒｉｎｇｎｉｖｏｌｕｍａｂ（ａｎｔｉ ＰＤ １ａｎｔｉｂｏｄｙ）ｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｕｔａｎｅｏｕｓｍａｌｉｇｎａｎｔ
ｍｅｌａｎｏｍａ
［Ｊ］．ＣａｓｅＲｅｐＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２０１９，１０（１）：６７ ７４．［５５］ ＫＲＯＨＮＪ，ＨＡＮＫＥＮＧ，ＨＥＲＬＯＦＳＥＮＯ．Ｃｈｏｒｏｉｄａｌｎａｅｖｕｓｒｅ
ｇｒｅｓｓｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＰＤ １ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｕｔａｎｅｏｕｓｍａｌｉｇｎａｎｔｍｅｌａｎｏｍａ［Ｌ］．ＡｃｔａＯｐｈ
ｔｈａｌｍｏｌ
，２０２０，９８（２）：ｅ２６２ ｅ２６４．［５６］ ＭＯＲＩＳ，ＫＵＲＩＭＯＴＯＴ，ＵＥＤＡＫ，ＥＮＯＭＯＴＯＨ，ＳＡＫＡＭＯＴＯ
Ｍ，ＫＥＳＨＩＹ，ｅｔａｌ．Ｏｐｔｉｃｎｅｕｒｉｔｉｓｐｏｓｓｉｂｌｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙａｎｔｉ ＰＤ Ｌ１ａｎｔｉｂｏｄｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈｎｏｎ ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒ ｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣａｓｅＲｅｐＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２０１８，９（２）：３４８ ３５６．
［５７］ ＢＩＴＴＯＮＫ，ＭＩＣＨＯＴＪ，ＢＡＲＲＥＡＵＥ，ＬＡＭＢＯＴＴＥＯ，ＨＡＩＧＨ
Ｏ，ＭＡＲＡＢＥＬＬＥＡ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｐａｔｔｅｒｎｓｏｆｏｃｕｌａｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｎｔｉ ＰＤ １／ＰＤ Ｌ１ａｎｔｉ
ｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ
［Ｊ］．ＡｍＪＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２０１９，２０２：１０９ １１７．
［５８］ ＤＡＶＩＳＭＥ，ＦＲＡＮＣＩＳＪＨ．Ｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇａｒｏｌｅｆｏｒｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ
［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ
ＯｎｃｏｌＮｕｒｓ
，２０１７，３３（４）：４１５ ４２４．ＡｄｖａｎｃｅｏｆＰＤ １ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓａｎｄＣＴＬＡ ４ｉｎｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ
ＭＥＮＧＱｉａｎｌｉ１，２，Ｌ Ｚｈｅｎｇ
１，２
１．ＧｕａｎｇｄｏｎｇＥｙｅＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉ ｅｎｃｅｓ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００８０，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ２．ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳｏｕｔｈＣｈｉｎａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１５１００，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｉｎｒｅｃｅｎｔｄｅｃａｄｅｓ，ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｈａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｐｒｏｍｏｔｅｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｏｎｃｏｌｏｇｙ．Ｔｈｅ
ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｐｒｏｔｅｉｎ １（ＰＤ １）ａｎｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ ４（ＣＴＬＡ ４）ｈａｖｅｂｅｃｏｍｅｔｈｅｆｏｃｕｓｏｆｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓａｎｄｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ．ＭｕｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｈａｓａｌｓｏｂｅｅｎｍａｄｅｉｎｔｈｅｓｔｕｄｙｏｎＰＤ １ａｎｄＣＴＬＡ ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．ＴｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｅｄｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆＰＤ １ａｎｄ
ＣＴＬＡ ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎｔｈｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆｔｈｅｅｙｅａｎｄｔｈｅｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｙｅ ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓ ｅａｓｅｓａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｔｈｅｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｐｒｏｔｅｉｎ １；ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ ４；ｏｃｕｌａｒａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ；ｍｅｔａ
ｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｏｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ
；ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ·
５·眼科新进展 ２０２１年１月 第４１卷 第１期ＲｅｃＡｄｖＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｏｌ．４１Ｎｏ．１Ｊａｎｕａｒｙ２０２１
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