钟铮;密霞;秦树艳;冯卫生;孙德梅
【摘 要】以烯基碘代物为底物，丁基锂为锂代试剂，THF为溶剂，在TMSCl促进下通过分子内亲核取代反应合成了4个α-亚烷基-酮（2a～2d），其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS（ESI）确证。在最优反应条件（12 mmol， n-BuLi 2．4 mmol， TMSCl 3 mmol， THF 20 mL，于170℃反应1 h）下，2a～2d收率68％～84％。%Four 3-alkylidene-piperidin-4-one analogues (2a~2d) were synthesized by intramolecular nucleophilic substitution promoted by chlorotrimethylsilane , using vinyl iodides as precursors , n-BuLi as lithiating reagent , and THF as solvent .The structures were confirmed by 1 H NMR, 13 C NMR and HR-MS(ESI).The yields of 2a~2d were 68%~84% under the optimized reaction conditions (1 2 mmol, n-BuLi 2.4 mmol, TMSCl 3 mmol, THF 20 mL, reaction at 170 ℃for 1 h). 【期刊名称】牙箱《合成化学》
【年(卷),期】2016(000)007
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【总页数】3页(P609-611)
【关键词】美藤kou>智能飞行器技术α-亚烷基-酮;分子内亲核取代反应;三甲基氯硅烷;合成
【作 者】钟铮;密霞;秦树艳;冯卫生;孙德梅
【作者单位】河南中医药大学药学院，河南郑州 450046;河南中医药大学药学院，河南郑州 450046;河南中医药大学药学院，河南郑州 450046;河南中医药大学药学院，河南郑州 450046;河南中医药大学药学院，河南郑州 450046束胸衣
【正文语种】中 文
【中图分类】O621.3
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α-亚烷基-酮结构是生物活性分子中的常见结构，也是有机合成中的常用砌块[1-3]。其常见合成方法有Wittig反应、Horner-Wadsworth-Emmons反应或Julia反应等。这些方法由于对应的叶立德或亚砜中间体难以合成或反应性低而限制使用[4-7]。催化或非催化的aldol- 脱水反应虽然能获得环外双键，但双键的几何构型一般无法控制或只能得到E-式构型。特别对于非对称环酮来说，aldol缩合更是缺乏区域选择性[8-9]。
本课题组[10]曾经报道了采用烯基碘代物进行碘-锂交换后，通过烯基锂对酯基进行分子内亲核取代反应合成氮杂α-(芳)亚烷基-环酮的通用方法，通过nOe效应测定确定亚烷基侧链的几何构型在反应前后不受影响，具有立体专一性。底物拓展试验中发现，该方法对于酯基旁不含有α-H的底物能取得较高收率，但对于含有α-H的酯基，产物收率和底物转化率均较低。推测原因可能是烯基锂有碱性，将α-H夺取后，生成了烯醇型负离子可能干扰了反应并降低了转化率。
为了提高该方法的广泛适应性，本文以烯基碘代物(1a～1d)为底物，通过在反应体系中加入硅试剂提高羰基反应活性的策略对该方法予以改进，通过考察硅试剂种类、反应温度、时间、投料比对反应的影响，获得最优反应条件为：1 2 mmol， n-BuLi 2.4 mmol，三甲基氯硅烷(TMSCl)3 mmol， THF 20 mL，于-78 ℃反应1 h。并利用改进后的方法合成了4个α-亚烷基-酮(2a～2d， Scheme 1)，收率68%～84%，其结构经1H NMR， 13C NMR和HR-MS(ESI)确证。
1.1 仪器与试剂
Bruker AMX-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；HP5989A型质谱仪；DHJF-8002型低温反应浴槽。
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1a～1d按文献[10]方法制备；正丁基锂(1.6 mol·L-1己烷溶液)，三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)，纯度99%，百灵威科技有限公司；TMSCl，纯度98%，叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)，纯度98%，国药集团化学试剂有限公司；THF使用前经钠和二苯甲酮在氮气保护下回流除水；其余所用试剂均为分析纯或化学纯。
1.2 2a～2d的合成(以2a为例)
N2保护下，在反应瓶中依次加入THF 20 mL和(E)-3-[苄基(2-碘-2-庚烯基)氨基]丙酸甲酯(1a)830 mg(2 mmol)，搅拌使其溶解；置低温浴槽中降温至-78 ℃，加入TMSCl 324 mg(3 mmol)，加毕，滴加n-BuLi 1.5 mL(2.4 mmol)，滴毕，反应1 h。加入饱和NaHCO3水溶液20 mL，升至室温，真空蒸除大部分THF，用乙醚萃取(3×20 mL)，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析[V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=4 ∶1]纯化得淡黄油状液体(E)-1-苄基-3-亚戊基-4-酮(2a) 431 mg。
以1b～1d代替1a，用类似方法合成无或淡黄油状液体2b～2d。
(E)-1-苄基-3-亚戊基-4-酮(2a)： 1H NMR δ: 7.38～7.25(m, 5H), 6.71(td, J=7.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.67(s, 2H), 3.40(s, 2H), 2.76(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.54(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.02(q, J=7.4 Hz, 2H), 1.40(q, J=7.4 Hz, 2H), 1.30(m, 2H), 0.87(t, J=7.0 Hz, 3H); 13C NMR δ: 197.8, 140.4, 137.7, 133.1, 128.9, 128.4, 127.4, 62.3, 53.8, 49.9, 40.0, 30.4, 27.3, 22.4, 13.8; HR-MS(ESI) m/z: Calcd for C17H24NO{[M+H]+} 258.185 8, found 258.188 0。
(E)-1-苄基-3-(2-(叔丁基二甲基硅氧基亚乙基-)-4-酮 (2b): 1H NMR δ: 7.38～7.25(m, 5H), 6.69(m, 1H), 4.23(d, J=5.2 Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 3.38(s, 2H), 2.76(t, J=6.1 Hz, 2H), 2.55(t, J=6.1 Hz, 2H), 0.88(s, 9H), 0.03(s, 6H); 13C NMR δ: 197.6, 138.4, 137.8, 132.7, 128.8, 128.4, 127.3, 62.3, 59.9, 53.9, 49.8, 39.2, 25.8, 18.2, 5.4; HR-MS(ESI) m/z: Calcd for C20H32NO2Si{[M+H]+}346.220 2, found 346.220 6。
(Z)-1-苄基-3-亚戊基-4-酮(2c): 1H NMR δ: 7.37～7.24(m, 5H), 5.70(t, J=6.4 Hz, 1H), 3.62(s, 2H), 3.27(s, 2H), 2.78(t, J=6.0 Hz, 2H), 2.51(t, J=6.0 Hz, 2H), 2.44(q, J=6.8 Hz, 2H), 1.41～1.25(m, 4H), 0.88(t, J=6.8 Hz, 3H); 13C NMR δ: 200.4, 141.9, 137.8, 132.8, 1
29.0, 128.3, 127.3, 61.7, 60.4, 51.4, 51.1, 31.5, 28.8, 22.4, 13.9; HR-MS(ESI) m/z: Calcd for C17H24NO{[M+H]+}258.185 8, found 258.187 4。
(Z)-1-苄基-3-苯亚甲基-4-酮(2d): 1H NMR δ: 7.46～7.24(m, 10H), 6.46(s, 1H), 3.72(s, 2H), 3.46(s, 2H), 2.94(t, J=6.1 Hz, 2H), 2.66(t, J=6.1 Hz, 2H); 13C NMR δ: 201.5, 137.8, 135.3, 134.9, 134.2, 129.2, 129.0, 128.5, 128.4, 128.0, 127.4, 62.0, 60.9, 52.3, 42.4; HR-MS(ESI) m/z: Calcd for C19H20NO{[M+H]+} 278.154 5, found 278.153 7。
2.1 合成
以2a的合成为例，研究了硅试剂、丁基锂用量、反应温度、反应时间对收率影响，结果见表1。由表1(No. 1～3, 9)可以看出，最优的硅试剂为TMSCl，收率最高(84%)；改用TBDMSCl后与不添加硅试剂时收率差别不大，原因可能是低温下TBDMSCl反应活性较低，难以捕获氧原子生成稳定硅醚；使用TMSOTf与TMSCl差别不大，说明TMSCl的反应活性已经足够，增加硅基化试剂活性对该反应影响不大。
通过比较发现No.2, No.4～5，氯硅烷用量控制在1.5 eq.时最佳，减少用量会显著降低收率，
可能是由于氯硅烷必须保持足够浓度才能在低温下反应；增加用量对反应影响不大，丁基锂控制在1.2 eq.较好。
由No.7可知，由于烯基锂反应活性较高，反应1 h即可完成，延长反应时间收率略微降低，可能由于产物烯酮在碱性体系存在时间过长稳定性受影响；反应时间少于1 h，底物转化不完全。
由No. 8可知，反应温度需严格控制在约-78 ℃，升高温度后，TLC检测显示有大量副产物生成，收率很低(15%)。
最佳反应条件为：1a 2 mmol， n-BuLi 2.4 mmol， TMSCl 3 mmol， THF 20 mL，于-78 ℃反应1 h。
2.2 底物拓展
在最佳反应条件下，对底物进行拓展，结果见Scheme 1。由Scheme 1分析可见，存在体积较大(1b)或E-构型的亚烷基侧链取代基(1c)时，收率较低,原因一般认为是较大的或E-构型的取代基由于位阻的原因影响了烯基负离子向酯基的靠近；而存在共轭基团如苯基等能
够稳定烯基负离子中间体的取代基时(1d)，即使体积较大也能够使反应顺利完成，收率较高，说明烯基负离子中间体过渡态越稳定越有利于反应进行。
以烯基碘代物为底物，通过碘锂交换后产生的烯基负离子，在TMSCl促进下发生分子内亲核取代反应能够立体专一性有效的合成α-亚烷基-酮，通过优化后的最佳反应条件，4个α-亚烷基-酮被高效合成出，说明该方法具有较广的适用性。
【相关文献】
[1] Wilson J E, Fu G C. Synthesis of functionalized cyclopentenes through catalytic asymmetric[3+2] cycloadditions of allenes with enones [J].Angew Chem Int Ed,2006,45(9):1426-1429.
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