一种尼可地尔药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种尼可地尔药物组合物及其制备方法。

背景技术：

2.尼可地尔为抗心绞痛药，属于硝酸酯类化合物，具有阻止细胞内钙离子游离，增强细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状动脉血管，持续性增强冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张血管时，并不影响血压、心率、心肌收缩力以及心肌耗氧量。尼可地尔还具有抑制血小板聚集放置血栓形成的作用。尼可地尔是个对热不稳定的药物，经研究表明尼可地尔25℃就可以产生降解，60℃条件下1小时可降解5％～8％，100℃条件下1小时可降解可超过10％。而对于通过注射给药的针剂而言，如果活性成分降解生成具有副作用的降解产物，将会给人体带来严重的临床后果。
3.尼可地尔，是目前上市的心脑血管系统药物中唯一具有双重作用机制的冠心病、心绞痛的药物。尼可地尔在水中极易降解，产生有害杂质，因此不宜将尼可地尔直接制成注射液，而制备成冻干粉针剂可以避免尼可地尔降解。因此，日本于1993年研制成功注射用尼可地尔并首先在日本上市，注射用尼可地尔制剂中冻干赋形剂为甘露醇，ph调节剂为枸橼酸钠和枸橼酸，其产品只能在10℃以下保存，在高于25℃的条件下，尼可地尔降解很快，因此其贮藏条件较为苛刻，不利于产品在临床上的推广应用。因此，需要制备一种副作用少、稳定性高可在常温条件下储存的尼可地尔冻干粉针剂。

技术实现要素：

4.本发明旨在至少解决以上技术问题之一。
5.本发明公开了一种尼可地尔药物组合物，该组合物包括尼可地尔、维生素c和二丁基羟基甲苯，或进一步还包括药学上可以接受的辅料。该组合物可以提高尼可地尔药物制剂的稳定性，实现常温存储，拓宽存储条件。
6.具体而言，一种尼可地尔药物组合物，所述组合物包括尼可地尔、维生素c和二丁基羟基甲苯；其中，所述尼可地尔与维生素c重量比10:1～50:1；所述尼可地尔与二丁基羟基甲苯的重量比30:1～70:1。
7.在一些实施例，所述尼可地尔与维生素c重量比10:1～30:1。
8.在一些实施例，所述尼可地尔与维生素c重量比20:1～30:1。
9.在一些实施例，所述尼可地尔与二丁基羟基甲苯的重量比30:1～60:1。
10.在一些实施例，所述尼可地尔与二丁基羟基甲苯的重量比30:1～50:1。
11.在一些实施例，所述尼可地尔与二丁基羟基甲苯的重量比40:1～50:1。
12.在一些实施例，所述尼可地尔药物组合物中维生素c作为ph调节剂，在另一些实施例所述尼可地尔药物组合物中维生素c作为唯一ph调节剂。
13.在一些实施例，所述尼可地尔药物组合物中不含有枸橼酸钠和/或枸橼酸。
14.在一些实施例，所述尼可地尔药物组合物中丁基羟基甲苯作为稳定剂，在另一些
实施例所述尼可地尔药物组合物中丁基羟基甲苯作为唯一稳定剂。
15.在一些实施例，所述尼可地尔药物组合物中还含有药学上可以接受的辅料。
16.在一些实施例，所述尼可地尔药物组合物为冻干粉针剂。可选地，所述冻干粉针剂中还含有赋形剂，例如甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、氯化钠、氯化钾等，优选为甘露醇。在一些实施例，所述尼可地尔药物组合物为冻干粉针剂
17.在一些实施例，所述冻干粉针剂中，尼可地尔与赋形剂(例如甘露醇)的重量比为(1.5-2.5):(2.5-4)，例如2:3。
18.在一些实施例，每1000支所述冻干粉针剂处方(注射用水适量)：
[0019][0020]
本发明还提供一种尼可地尔冻干粉针剂，该制剂采用上述尼可地尔药物组合物制成。具体的，该冻干粉针剂含有尼可地尔、维生素c、二丁基羟基甲苯，或者还含有赋形剂(例如甘露醇)，采用冻干工艺制成。
[0021]
本发明尼可地尔药物冻干粉针剂用维生素c作为ph调节剂，二丁基羟基甲苯作为稳定剂，有利于抑制杂质较快增长，提高产品稳定性。
[0022]
本发明还提供上述尼可地尔冻干粉针剂的制备方法，包括配液的步骤；其中，所述配液的步骤中，控制药液温度在10～20℃，优选15～18℃。研究发现，在该温度范围配液即可保证尼可地尔原料药能够溶于水中，又可避免尼可地尔原料药在水中降解较快。
[0023]
在一些实施例，所述配液的步骤是将物料制成溶液。
[0024]
在一些实施例，所述配液的步骤包括：按配方量，向10～20℃(优选15～18℃)的注射用水中加入维生素c，搅拌至溶解，加入二丁基羟基甲苯或还加入其它药用辅料(例如赋形剂)，搅拌至溶解，再加入尼可地尔原料药，搅拌完全溶解，还包括补加注射用水至定量，搅拌混合均匀。
[0025]
在一些实施例，所述配液的步骤中，通过调节维生素c的量，控制药液ph为6.5～7.5。
[0026]
二丁基羟基甲苯在水中溶解性较差，常出现产品澄清度不合格的情况，影响产品质量。本发明在处方中添加维生素c作为ph调节剂，维生素c不仅可以调节药液ph值，又可与二丁基羟基甲苯形成可溶性分子间的络合物，使二丁基羟基甲苯完全溶于水中，保证产品澄清度符合要求。
[0027]
在一些实施例，所述尼可地尔冻干粉针剂的制备方法，还包括冻干的步骤；其中，在预冻之前或将待冻样品放入冻干机之前，还包括对隔板进行预冷的步骤；控制隔板温度在0℃以下(例如0℃～-10℃)；优选控制隔板温度在-5℃以下；更优选控制隔板温度在-5℃～-8℃。
[0028]
现有常规方法是将预冻样品放进冻干机以后，再开始进行降温及后续冻干程序。本发明意外发现，采用预冻样品在进入冻干机前对冻干机隔板进行预冷的控制策略，控制冻干机隔板预冷温度0℃以下，以保证样品进入冻干机后可迅速降温，避免尼可地尔降解。
[0029]
在一些实施例，所述尼可地尔冻干粉针剂的制备方法中，所述冻干的步骤包括：
[0030]
a、准备阶段：在待冻样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在0℃以下(优选控制隔板温度在-5℃以下；更优选控制隔板温度在-5℃～-8℃)；
[0031]
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温10～30min后，设置导热油温度为-40～-50℃，待产品温度降低至-35℃～-40℃以下时保温0.5h～5h；
[0032]
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20～30pa时，设置隔板以5～10℃/h的速度升温至-20～-15℃，保温20h～25h，升华干燥结束；
[0033]
d、解析干燥：设置隔板以5～10℃/h的速度升温至20～30℃，并保温7h～10h，最后2～5h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
[0034]
在一些实施例，所述尼可地尔冻干粉针剂的制备方法包括：
[0035]
(1)配液
[0036]
a、按配方量，向10～20℃(优选15～18℃)的注射用水中加入维生素c，搅拌至溶解，加入二丁基羟基甲苯或还加入其它药用辅料(例如赋形剂)，搅拌至溶解，再加入尼可地尔原料药，搅拌完全溶解；
[0037]
b、补加注射用水至定量，搅拌混合均匀；通过调节维生素c的量，控制药液ph为6.5～7.5；
[0038]
c、将药液灌装至中硼硅西林瓶，半加塞；
[0039]
(2)冻干
[0040]
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在0℃以下(例如0℃～-10℃，优选控制隔板温度在-5℃以下，更优选控制隔板温度在-5℃～-8℃)；
[0041]
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温10～30min(例如30min)后，设置导热油温度为-40～-50℃(例如-40℃)，待产品温度降低至-35℃～-40℃以下(例如-35℃)时保温0.5h～5h(2h～3h)；
[0042]
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20～30pa(例如20pa)时，设置隔板以5～10℃/h(例如5℃/h)的速度升温至-20～-15℃(例如-15℃)，保温20h～25h(8h～20h)，升华干燥结束；
[0043]
d、解析干燥：设置隔板以5～10℃/h(例如10℃/h)的速度升温至20～30℃(例如20℃)，并保温7h～10h，最后2～5h(例如2h)关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
[0044]
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气，压塞；
[0045]
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
[0046]
本发明还包括所述方法制备的尼可地尔冻干粉针剂。
[0047]
目前市场上尼可地尔冻干制剂储存条件均为10℃以下，且在储存过程中易降解。本发明尼可地尔冻干粉针剂可实现产品可25℃条件下的储存，储存过程中不易降解，较现有上市产品具有稳定性更好，储存时间更长的优势。
具体实施方式
[0048]
下面结合具体实施例来进一步阐述本发明的技术方案。本领域的技术人员可以理
解，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
[0049]
实施例1：注射用尼可地尔
[0050]
处方组成
[0051][0052][0053]
制备方法(冻干粉针剂)
[0054]
(1)配液
[0055]
a、取4800ml注射用水，在冰水浴下降温至15～18℃，加入2.4g维生素c，搅拌至溶解，加入72g甘露醇，1.2g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入48g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
[0056]
b、补加注射用水至6000ml，搅拌混合均匀；
[0057]
c、将药液灌装至10ml中硼硅西林瓶，6ml/支，半加塞；(整个配液过程控制药液温度在15～18℃)
[0058]
(2)冻干
[0059]
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在-8℃；
[0060]
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-40℃，待产品温度降低至-35℃以下时保温3h；
[0061]
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-15℃，保温20h，升华干燥结束；
[0062]
d、解析干燥：设置隔板以10℃/h的速度升温至20℃，并保温7h，最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
[0063]
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至50mpa，压塞；
[0064]
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
[0065]
实施例2：注射用尼可地尔
[0066]
处方组成
[0067][0068]
制备方法(冻干粉针剂)
[0069]
(1)配液
[0070]
a、取2400ml注射用水，在冰水浴下降温至15～18℃，加入0.6g维生素c，搅拌至溶解，加入18g甘露醇，0.3g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入12g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
[0071]
b、补加注射用水至3000ml，搅拌混合均匀；
[0072]
c、将药液灌装至7ml中硼硅西林瓶，3ml/支，半加塞；(整个配液过程控制药液温度在15～18℃)
[0073]
(2)冻干
[0074]
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在-6℃；
[0075]
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-40℃，待产品温度降低至-35℃以下时保温3h；
[0076]
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-15℃，保温15h，升华干燥结束；
[0077]
d、解析干燥：设置隔板以10℃/h的速度升温至20℃，并保温6h，最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
[0078]
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至80mpa，压塞；
[0079]
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
[0080]
实施例3：注射用尼可地尔
[0081]
处方组成
[0082][0083]
制备方法(冻干粉针剂)
[0084]
(1)配液
[0085]
a、取400ml注射用水，在冰水浴下降温至15～18℃，加入0.1g维生素c，搅拌至溶解，加入3g甘露醇，0.05g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入2g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
[0086]
b、补加注射用水至500ml，搅拌混合均匀；
[0087]
c、将药液灌装至2ml中硼硅西林瓶，0.5ml/支，半加塞；(整个配液过程控制药液温度在15～18℃)
[0088]
(2)冻干
[0089]
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在-5℃；
[0090]
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-40℃，待产品温度降低至-35℃以下时保温2h；
[0091]
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-15℃，保温8h，升华干燥结束；
[0092]
d、解析干燥：设置隔板以10℃/h的速度升温至20℃，并保温5h，最后1h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
[0093]
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至100mpa，压塞；
[0094]
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
[0095]
实施例4：注射用尼可地尔
[0096]
处方组成
[0097][0098]
制备方法(冻干粉针剂)
[0099]
(1)配液
[0100]
a、取4800ml注射用水，在冰水浴下降温至15～18℃，加入1.6g维生素c，搅拌至溶解，加入72g甘露醇，0.8g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入48g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
[0101]
b、补加注射用水至6000ml，搅拌混合均匀；
[0102]
c、将药液灌装至10ml中硼硅西林瓶，6ml/支，半加塞；(整个配液过程控制药液温度在15～18℃)
[0103]
(2)冻干
[0104]
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在-8℃；
[0105]
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-50
℃，待产品温度降低至-40℃以下时保温5h；
[0106]
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到30pa时，设置隔板以10℃/h的速度升温至-20℃，保温25h，升华干燥结束；
[0107]
d、解析干燥：设置隔板以5℃/h的速度升温至30℃，并保温10h，最后5h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
[0108]
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至100mpa，压塞；
[0109]
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
[0110]
对比例1：注射用尼可地尔
[0111]
处方组成
[0112][0113]
制备方法(冻干粉针剂)
[0114]
(1)配液
[0115]
a、取4800ml注射用水，在冰水浴下降温至15～18℃，加入2.4g枸橼酸钠，搅拌至溶解，加入72g甘露醇，1.2g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入48g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
[0116]
b、补加注射用水至6000ml，搅拌混合均匀；
[0117]
c、将药液灌装至10ml中硼硅西林瓶，6ml/支，半加塞；(整个配液过程控制药液温度在15～18℃)
[0118]
(2)冻干
[0119]
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在-8℃；
[0120]
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-40℃，待产品温度降低至-35℃以下时保温3h；
[0121]
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-15℃，保温20h，升华干燥结束；
[0122]
d、解析干燥：设置隔板以10℃/h的速度升温至20℃，并保温7h，最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
[0123]
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至50mpa，压塞；
[0124]
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
[0125]
对比例2：注射用尼可地尔
[0126]
处方组成
[0127][0128]
制备方法(冻干粉针剂)
[0129]
(1)配液
[0130]
a、取4800ml注射用水，在冰水浴下降温至15～18℃，加入2.4g枸橼酸钠，搅拌至溶解，加入72g甘露醇，搅拌至溶解，再加入48g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
[0131]
b、补加注射用水至6000ml，搅拌混合均匀；
[0132]
c、将药液灌装至10ml中硼硅西林瓶，6ml/支，半加塞；(整个配液过程控制药液温度在15～18℃)
[0133]
(2)冻干
[0134]
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在-8℃；
[0135]
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-40℃，待产品温度降低至-35℃以下时保温3h；
[0136]
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-15℃，保温20h，升华干燥结束；
[0137]
d、解析干燥：设置隔板以10℃/h的速度升温至20℃，并保温7h，最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
[0138]
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至50mpa，压塞；
[0139]
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
[0140]
对比例3：注射用尼可地尔
[0141]
处方组成
[0142][0143]
制备方法(冻干粉针剂)
[0144]
(1)配液
[0145]
a、室温下，取4800ml注射用水，加入2.4g维生素c，搅拌至溶解，加入72g甘露醇，
1.2g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入48g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
[0146]
b、补加注射用水至6000ml，搅拌混合均匀；
[0147]
c、将药液灌装至10ml中硼硅西林瓶，6ml/支，半加塞；
[0148]
(2)冻干
[0149]
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在-8℃；
[0150]
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-40℃，待产品温度降低至-35℃以下时保温3h；
[0151]
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-15℃，保温20h，升华干燥结束；
[0152]
d、解析干燥：设置隔板以10℃/h的速度升温至20℃，并保温7h，最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
[0153]
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至50mpa，压塞；
[0154]
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
[0155]
对比例4：注射用尼可地尔
[0156]
处方组成
[0157][0158]
制备方法
[0159]
(1)配液
[0160]
取4800ml注射用水，在冰水浴下降温至10℃，加入2.4g维生素c，搅拌至溶解，加入72g甘露醇，1.2g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入48g尼可地尔原料药，搅拌60min以上原料药仍未完全溶解。
[0161]
对比例5：注射用尼可地尔
[0162]
处方组成
[0163][0164]
制备方法(冻干粉针剂)
[0165]
(1)配液
[0166]
a、取4800ml注射用水，在冰水浴下降温至15～18℃，加入2.4g维生素c，搅拌至溶解，加入72g甘露醇，1.2g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入48g尼可地尔原料药，搅拌15min以上至原料药完全溶解；
[0167]
b、补加注射用水至6000ml，搅拌混合均匀；
[0168]
c、将药液灌装至10ml中硼硅西林瓶，6ml/支，半加塞；(整个配液过程控制药液温度在15～18℃)
[0169]
(2)冻干
[0170]
a、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-40℃，待产品温度降低至-35℃以下时保温3h；
[0171]
b、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-15℃，保温20h，升华干燥结束；
[0172]
c、解析干燥：设置隔板以10℃/h的速度升温至20℃，并保温7h，最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
[0173]
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至50mpa，压塞；
[0174]
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
[0175]
对比例6：注射用尼可地尔
[0176]
处方组成
[0177][0178]
制备方法(冻干粉针剂)
[0179]
(1)配液
[0180]
a、取4800ml注射用水，在冰水浴下降温至15～18℃，加入2.4g维生素c，搅拌至溶解，加入72g甘露醇，1.2g二丁基羟基甲苯，搅拌至溶解，再加入48g尼可地尔原料药，搅拌
15min以上至原料药完全溶解；
[0181]
b、补加注射用水至6000ml，搅拌混合均匀；
[0182]
c、将药液灌装至10ml中硼硅西林瓶，6ml/支，半加塞；(整个配液过程控制药液温度在15～18℃)
[0183]
(2)冻干
[0184]
a、准备阶段：在样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在-15℃；
[0185]
b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温30min后，设置导热油温度为-40℃，待产品温度降低至-35℃以下时保温3h；
[0186]
c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20pa时，设置隔板以5℃/h的速度升温至-15℃，保温20h，升华干燥结束；
[0187]
d、解析干燥：设置隔板以10℃/h的速度升温至20℃，并保温7h，最后2h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束；
[0188]
(3)压塞：冻干结束后，向冻干箱内充氮气至50mpa，压塞；
[0189]
(4)轧盖：轧铝塑组合盖。
[0190]
实验例1
[0191]
对本发明实施例1-4、对比例1以及市场上在售注射用尼可地尔(日本中外製薬株式会社，批号：21c520z，下同)进行澄清度检测，检测结果见表1。
[0192]
表1澄清度检测结果
[0193][0194]
检测结果显示：实施例1、实施例2、实施例3、实施例4产品澄清度良好，符合要求，而对比例1制备的产品澄清度不符合要求，说明维生素c可以起到增加二丁基羟基甲苯溶解度的目的，保证产品澄清度符合要求。
[0195]
对本发明实施例1-4、对比例1、对比例2以及市场上在售注射用尼可地尔进行ph值、水分、有关物质、含量检测，检测结果见表2。
[0196]
表2检测结果
[0197][0198]
检测结果显示：实施例1、实施例2、实施例3、实施例4产品ph值、水分与对比例1、对比例2在售注射用尼可地尔基本一致，但是有关物质明显低于对比例1、对比例2和在售注射用尼可地尔，说明维生素c作为ph调节剂，二丁基羟基甲苯作为稳定剂，可提高产品稳定性。
[0199]
对本发明实施例1、对比例3、对比例5、对比例6进行ph值、水分、有关物质、含量检测，检测结果见表3。
[0200]
表3检测结果
[0201][0202]
检测结果显示：实施例1、对比例3、对比例5、对比例6产品ph值无明显差异，对比例6水分明显高于其他样品，对比例3由于在室温下配液，导致尼可地尔原料药在室温下与水接触时间较长，导致降解较多，杂质较大；对比例4在10℃进行配液，由于温度较低，持续搅拌60min以上，原料药仍无法完全溶解，工艺无法顺利进行；对比例5样品进入冻干机之前未对隔板进行预冷，导致尼可地尔降解稍多，杂质稍大；对比例6隔板预冷温度为-15℃，预冷过度，导致最终产品水分稍高，进而导致杂质较大。经过以上对比研究可知：在15～18℃条件下进行配液，能够使尼可地尔原料药快速溶解，且避免原料药降解；样品进入冻干机之前对隔板进行预冷，控制隔板温度在-8～-5℃之间，可保证样品进入冻干机后快速降温，且产品水分较低，提高产品稳定性。
[0203]
对本发明实施例1和市售注射用尼可地尔进行稳定性试验，分别在温度25℃
±
2℃
以及5℃
±
3℃条件下进行稳定性试验研究，检测结果见表4及表5。
[0204]
表4稳定性对比结果(温度：25℃
±
2℃)
[0205][0206]
表5稳定性对比结果(温度：5℃
±
3℃)
[0207][0208]
稳定性试验结果表明：实施例1制备的产品，在25℃条件下储存6个月杂质增长幅度较小，6个月总杂仅为0.35％；而市售注射用尼可地尔在25℃条件下储存6个月杂质增长明显，6个月总杂为5.28％。
[0209]
由于市售注射用尼可地尔储存条件为10℃以下保存，本发明对比了实施例1与市售注射用尼可地尔在5
±
3℃条件下的稳定性。结果显示：实施例1稳定性良好，杂质增长幅度较小，而市售注射用尼可地尔杂质增长幅度依然明显大于实施例1。说明采用维生素c作为ph调节剂，丁基羟基甲苯作为稳定剂，在15～18℃条件下进行配液，样品进入冻干机前隔板进行预冷，控制隔板温度在-8℃～-5℃制备的产品杂质小，稳定性较高，储存过程中杂质增长较小，产品质量未发生明显变化。且产品可在25℃条件下储存，降低了产品运输、储存成本。
[0210]
本发明技术方案中制备的注射用尼可地尔使用维生素c作为ph调节剂，二丁基羟基甲苯作为稳定剂，在15～18℃条件下进行配液，样品进入冻干机前对隔板进行预冷，控制隔板温度为-8～-5℃，制备的制剂产品水分较低，稳定性更好，储存期间稳定性良好，有效期更长。
[0211]
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

技术特征：

1.一种尼可地尔药物组合物，其特征在于，所述组合物包括尼可地尔、维生素c和二丁基羟基甲苯；其中，所述尼可地尔与维生素c重量比10:1～50:1；所述尼可地尔与二丁基羟基甲苯的重量比30:1～70:1。2.根据权利要求1所述的尼可地尔药物组合物，其特征在于，所述尼可地尔与维生素c重量比10:1～30:1；可选为20:1～30:1；和/或，所述尼可地尔与二丁基羟基甲苯的重量比30:1～60:1；可选为30:1～50:1或40:1～50:1。3.根据权利要求1或2所述的尼可地尔药物组合物，其特征在于，所述维生素c作为ph调节剂；和/或，所述丁基羟基甲苯作为稳定剂。4.根据权利要求1-3任一项所述的尼可地尔药物组合物，其特征在于，所述组合物为冻干粉针剂；可选地，所述冻干粉针剂中还含有赋形剂，可选甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、氯化钠、氯化钾。5.根据权利要求4所述的尼可地尔药物组合物，其特征在于，每1000支所述冻干粉针剂处方：6.一种尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于，由权利要求1-5任一项所述组合物制备而成。7.权利要求6所述尼可地尔冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括配液的步骤；其中，所述配液的步骤中，控制药液温度在10～20℃，优选15～18℃；进一步优选通过调节维生素c的量，控制药液ph为6.5～7.5。8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还包括冻干的步骤；其中，在预冻之前或将待冻样品放入冻干机之前，还包括对隔板进行预冷的步骤；控制隔板温度在0℃以下，例如0℃～-10℃；优选控制隔板温度在-5℃以下；更优选控制隔板温度在-5℃～-8℃。9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，冻干的步骤包括：a、准备阶段：在待冻样品放入冻干机之前，提前开启冻干机对隔板进行预冷，控制隔板温度在0℃以下；b、预冻：将灌装半加塞后的样品放进冻干机，保温10～30min后，设置导热油温度为-40～-50℃，待产品温度降低至-35℃～-40℃以下时保温0.5h～5h；c、升华干燥：开启真空泵，待真空度达到20～30pa时，设置隔板以5～10℃/h的速度升温至-20～-15℃，保温20h～25h，升华干燥结束；d、解析干燥：设置隔板以5～10℃/h的速度升温至20～30℃，并保温7h～10h，最后2～5h关闭掺气阀，使冻干箱保持极限真空度，解析干燥结束，冻干过程结束。10.一种尼可地尔冻干粉针剂，其特征在于，由权利要求7-9任一项所述方法制备而成。

技术总结

本发明涉及一种尼可地尔药物组合物及其制备方法，该组合物含有维生素C和二丁基羟基甲苯，不仅提高尼可地尔冻干粉针剂产品的稳定性，还能保证产品澄清度符合要求。还能保证产品澄清度符合要求。

技术研发人员：

陶秀梅 李磊 王娟 甄建洋 肖璇

受保护的技术使用者：

北京诺康达医药科技股份有限公司

技术研发日：

2022.08.31

技术公布日：

2022/11/25