苯丙酮尿症的筛查和进展结果如何
苯丙酮尿症(Phenylketonuria，PKU)属常染体隐性遗传病，系因苯丙氨酸羟化酶(Phenylketonuria hydrox-2-lase，PAH)基因突变，导致PAH活性降低或丧失，苯丙氨酸(Phenylalanine，Phe)在肝脏中代谢紊乱所致。正常情况下苯丙氨酸代谢的主要途径是通过肝细胞中PAH转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑素等。PKU患者由于缺乏PAH，Phe不能羟化为酪氨酸，而循另一条代谢通路，即Phe与-酮戊二酸进行转氨基作用生成苯丙酮酸，大量的苯丙酮酸在血液与组织中堆积并排泄于尿液中，形成PKU。截止2023年，已有超过400种不同位点的PAH基因突变被证实，其中仅在欧洲就有29种典型的PAH基因突变类型，且分布呈地区性[1]。我国学者对北京地区PKU患儿的PAH基因突变的研究提示常见的突变有R243Q/EX6-96AG/Y356X等[2]。目前认为我国北方PAH基因突变的类型与亚洲其他地区相似，但与欧洲人有明显的差异[3]。Phe转化为酪氨酸的过程中除需PAH外，还必须有四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)作为辅酶参与。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸(guanosine triphosphate，GTP)，经过鸟苷三磷酸环化水合酶(guanosine triphosphate cyclohydrase，GTP-CH)、6-丙酮酸四氢蝶呤合成酶(6-pyruvic acid tetrahydrobiopterin synthetase，PTPS)和二氢生物蝶呤复原酶(dihydrobiopterin reductases，DHPR)等一系列酶的催化而合成，PAH、GTP-CH、DHPR三种酶的编码基因分别定位于12q24.1、14q11，4p15.1-p16.1；而对PTPS编码基因的研究尚在进行中，上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸发生异常累积，亦可发生PKU。
2 PKU的临床表现
2.1 智力低下智力低下是本病的最主要表现。患儿出生时正常，生后数月出现呕吐、易激惹、生长缓慢等现象，未经者在4～9个月就出现明显的智能发育落后，语言发育障碍尤甚。半岁以内智商多在90左右，半岁后迅速降低，1岁后在50左右，3岁后在40左右。智力低下的程度不同，约60%属于重型低
下(IQ50)，余为中、轻型，仅有1%～4%的病例智力接近于正常(IQ80)。
2.2 惊厥约1/4患儿有癫痫发作，常在生后18个月发作，多见于有严重智力低下者。发作类型可为婴儿痉挛、全身强直阵挛发作或局部性发作。约80%的患儿有脑电图异常。癫痫发作可随年龄的增长逐渐减轻或自动停止，有的变换发作形式。
2.3 神经、精神病症常见精神行为异常，如兴奋不安、多动攻击性行为或孤独样行为。神经系统体征不多见，约1/3患儿有不典型体征，如肌张力增加、步态异常、腱反射亢进、手部轻微震颤、肢体的重复动作等，严重的可出现脑性瘫痪。
2.4 素脱失症约90%的患儿表现毛发变红、皮肤发白、虹膜浅，但不像白化症出生时就存在，一般是出生后至半岁左右逐渐显著，1岁左右毛发呈黄或金发，素缺乏的程度也不像白化症那样完全。
2.5 其他病症约1/3患儿皮肤枯燥，易生湿疹，且对一般治发无效。患儿有特殊的发霉样气味或鼠尿味。值得指出的是，PKU患者往往同时出现上述几个病症，与其他神经系统疾病容易混淆。夏静[4]等报道1例PKU患儿1岁后出现皮肤、毛发异常，智力发育缓慢，误诊为脑性瘫痪。Guillemette Jousserand 等报道一例54岁的PKU患者表现出鼠尿样气味、四肢麻痹，轻度瘫痪并伴有认知缺损等病症[5]。可见上述病症也不仅局限于婴幼儿。
3 PKU的临床筛查与检验
因PKU患儿在2个月内没有明显病症，当临床病症明显时婴儿的智力发育等已受到不可逆的损伤，且与其他神经系统疾病的病症容易混淆，所以加强PKU的临床筛查和检验就显得尤为重要。《新生儿疾病筛查管理方法》(卫生部令第64 号)将PKU的筛查立为新生儿必须筛查的遗传代谢病之一。目前国内针对PKU的筛查检验方法主要有：(1)化学荧光分析法。婴儿出生72h后吃饱高蛋白奶6次以上，针刺足跟内采血，滴于采血滤纸上自然枯燥，采用化学荧光分析法测定血清内Phe的浓度，1200mol/L那么诊断为PKU。(2)Phe负荷试验。患儿口服苯丙氨酸100ng/kg，服用前及服用后1、2、3、4h分别测定血清Phe浓度；或人工喂养高蛋白奶粉3天后测定血清Phe浓度，大于或等于1200mol/L那么诊断为PKU[6]。(3)PCR检测。金煜炜等[7]建立了联合应用PCR-单链构象多态性和短串联重复序列连锁分析方法产前诊断PKU患儿，初步结果说明
该方法准确性高，具有较高的临床应用价值。目前对PKU患者的筛查和临床检验已经到达基因水平，如单链多态性PCR检测、高压液相谱定量(HPLC)法等已经应用于临床，为PKU的早期诊断和早期提供检验学依据和根底。
4 PKU的
Giovannini M等[7]人提出，PKU的主要原那么是：(1)给患儿提供适量的苯丙氨酸维持其正常成长;(2)保证摄入足够其他营养素，如长链多不饱和脂肪酸，使患儿能够保持良好的营养状态;(3)保证患儿对的最正确依从
性;(4)同时考虑到患儿的生活质量。目前国内外对PKU的主要有以下几种。
由于患儿体内无法正常代谢苯丙氨酸，所以必须限制摄入，防止异常代谢产物在体内积聚至毒性水平。另一方面，苯丙氨酸属于必需氨基酸，缺乏了会影响患儿的发育，患儿的主要饮食是低蛋白的不含苯丙氨酸的氨基酸混合物，同时参加矿物质、维生素和其他营养素，可见PKU患者的饮食控制是非常严格的[8]。饮食疗法对于婴幼儿患者是必要的，但是随着患者年龄的增长，其依从性往往下降[9]，有报道长期坚持苯丙氨酸控制饮食的患儿也会表现出大脑功能受
损，智力发育低于同等年龄儿童[10]，所以尽管控制苯丙氨酸饮食对PKU有效，但并不是一种理想的方法。
4.2 BH4相关药物如前所述，Phe的代谢除了受苯丙氨酸羟化酶影响外，也受到BH4的影响，前者缺乏即为典型PKU，而后者的异常那么表现为四氢生物蝶呤异常型。有学者发现，某些PAH缺乏的PKU患者在补充BH4后血浆内Phe的水平有所降低，而BH4反响性的PKU患者单独服用BH4也可取得良好的效果[11]。目前的商品化的BH4为二盐酸沙丙蝶呤片(sapropterin dihydrochloride)，于2023年12月13日获得美国FDA批准上市，商品名为Kuvan。大约20%的PKU患者对沙丙蝶呤的有反响，导致血苯丙氨酸浓度的下降[12]。而在另一个研究中，采用双盲的方法对两组患者进行检测，6周后，95%的实验组患者和9%的对照组患者的血苯丙氨酸浓度下降了至少30%。提示某些对BH4反响的患者可以应用沙丙蝶呤作为方法补充饮食，甚至可能替换饮食[13]。但Alberto Ponzone等[14]的实验说明大多数PKU患者服用BH4制剂后血浆内Phe和酪氨酸的水平与对照组无明显差异，他们认为BH4在PKU患者蛋白代谢途径中的作用还有待于进一步研究。另外，有些药物还在实验阶段。如苯丙氨酸解氨酶(phenylalanine ammonia-lase, PAL)，该酶存在于肝脏中，负责饮食中局部苯丙氨酸的降解，其降解产物氨和转苯乙烯酸对PKU患者无害。PAL经过固定后可永久地降解苯丙氨酸进而抑制其吸收，动物实验提示其降低苯丙氨酸水平的能力甚至高于饮食控制[15]。其缺点是口服易被肠道内的消化酶分解，而注射又有较强的免疫原性。目前，科学家正在采用体外重组的方法合成PAL并用
于动物实验[16]。目前针对PAH缺乏的基因方法也在研究中。科学家们将携带表达PAH基因的cDNA的重组腺病毒放置入PAH缺陷小鼠的肝循环, 10%～80%的肝脏PAH活性得以恢复，进而保持血清中的苯丙氨酸浓度正常[17]。这一方法的主要问题是转运效率低和抗重组腺病毒载体的抗体出现。科学家们试图应用免疫抑制剂减少干扰腺病毒载体的抗体出现，并在小鼠实验中取得了一定疗效[18]。我们期待今后的几年里，应用一种或多种PKU的方法，结合不很严格的饮食限制，完全控制PKU患者血苯丙
氨酸的水平。然而，在婴儿期，低苯丙氨酸饮食仍是最优选择。但一旦患者难以继续坚持饮食，应该采取一些替换。
5 小结
PKU属于基因水平的疾病，也是少数可以治愈的疾病，如果能够开展大规模的病例筛查，做到早诊断、早，就能最大限度地减轻PKU患者的临床病症，保证其正常生长发育，提高生活质量。目前针对PKU的研究主要集中在确定PAH基因突变的位点和类型，以及如何针对其突变在基因水平给予预防、控制和修复。相信在不久的将来，人类可以在基因水平上彻底治愈PKU及其他类似的基因突变导致的疾病。
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