苯丙酮尿症
一、苯丙酮尿症概述
苯丙酮尿症( phenylketonuria, PKU)是一种常见的氨基酸代谢病，1934年由挪威Folling医生首次报告。本症是由于苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase, PAH)基因突变导致PAH缺陷或PAH辅助因子一四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin, BH4)缺之，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出，故称“苯丙酮尿症”。临床主要表现为智能低下、惊厥和素减少。本病属常染体隐性遗传，其发病率随种族而异，美国约为1/14000，日本约为1/60000，我国约为1/11180。 二、苯丙酮尿症病因
苯丙氨酸(phenylalanine，PA)是人体必需的氨基酸之一。正常人每日需要的摄入量约为200-500mg，其中1/3供合成蛋白，2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸羟化酶(PAH)催化作用，转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑素等。苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中，除需PAH外，还必须有四氢生物蝶呤(BH4)作为辅酶参与。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸(GTP)，经过鸟苷三磷酸环化水解酶(GTP-CH)、6一丙酮酸四氢蝶呤合成酶(PTPS)和二
氢生物蝶呤还原酶(DHPR)等一系列酶的催化而合成。PAH基因定位于12q22 - 12q24.1，GTP-CH基因定位于17q22.1 - 22.2, DHPR基因定位于4p15.3, PTPS基因定位于llq22.3，上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸发生异常累积。
苯丙酮尿症( PKU)患者临床上出现的各种症状，是因为PAH或BH4缺乏不仅导致苯丙氨酸升高、酪氨酸和正常代谢产物减少，还导致其旁路代谢产物苯丙酮酸以及其它中间代谢产物苯乳酸、、羟等在血中含量增高，并从尿中大量排出。这些物质抑制了脑组织内L一谷氨酸脱羧酶活性，最终使y一氨基丁酸减少而影响脑细胞的发育和功能。除了苯丙氨酸代谢障碍之外，病人血中酪氨酸和氨酸的浓度常有明显降低。与氨酸有关的代谢产物，如吲哚乙酸、吲哚乳酸、吲哚丙酮酸等也从尿中大量排出。血中5一羟胺和尿中的代谢物5~羟吲哚乙酸则明显减少，说明与苯丙氨酸有关的芳香族氨基酸代谢也受到严重干扰。以致在临床上出现(PKU)的各种表现。
三、苯丙酮尿症临床表现及分型
（一）临床表现
PKU是一种遗传性疾病，故新生儿即有高苯丙氨酸血症。只是因未进食，血苯丙氨酸及其有害的代谢产物浓度不高，故出生时无临床表现。如果对新生儿未作苯丙酮尿症筛查，随着喂食时间延长，血中苯丙氨酸及其代谢产物逐渐升高，临床症状才渐渐表现出来，主要临床表现有：
1生长发育迟缓：除躯体生长发育迟缓外，主要表现在智力发育迟缓。表现在智商低于同龄正常婴儿，生后4-9个月即可出现，语言发育障碍尤为明显。这些表现提示大脑发育障碍。限制新生儿摄入苯丙氨酸可防止智力发育障碍，重型PKU患儿智力发育障碍比轻型者血中苯丙氨酸浓度高，据此可以认为智力发育障碍与苯丙氨酸毒性有关，但更为详细的病理生理机制仍不清楚。 2．神经精神表现：脑萎缩、脑畸形，反复发作的抽搐（可随年龄增大而减轻），肌张力增高，反射亢进。常有兴奋不安、多动和异常行为。
3皮肤毛发表现：皮肤常干燥，易有湿疹和皮肤划痕症。由于酪氨酸酶受抑，使黑素合成减少，故患儿毛发淡而呈棕。
4．气味：由于苯丙氨酸羟化酶缺乏，苯丙氨酸经旁路代谢产生苯乳酸和增多，从汗液和尿中排出而有霉臭味（或鼠气味）。
（二）苯丙酮尿症的分型：本病分为典型型和BH4缺乏型两类：
1．典型PKU型
患儿肝细胞缺乏PAH，不能将苯丙氨酸正常转化为酪氨酸，因此苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时经旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、、苯乳酸和对羟基，并从尿中排出。由于酪氨酸生成减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑素等合成不足，而蓄积的高浓度苯丙氨酸及其旁路代谢产物导致细胞受损。
2．BH4缺乏型
由于GTP-CH、PTPS或DHPR等任何一种酶缺乏所导致。BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必须的共同的辅酶，其缺乏不仅使苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺，氨酸不能转变成5-羟胺，而多巴胺、5-羟胺均为重要的神经递质，其缺乏可加重神经系统的损害，故BH4缺乏型PKU
的临床症状更重，亦不易。
本病绝大多数为典型PKU，约1 0%一1 5%左右为BH4缺乏型，国内目前发现的BH4缺乏型全为PTPS缺乏类型。
本病为少数可治性遗传代谢病之 ，应力求早期诊断与，以避免神经系统的不可逆损伤。在PKU的典型症状
出现后，临床诊断并不困难，但已失去最好的时机，故强调症状前诊断，即新生儿期的早期诊断。
（一）实验室检查：
1新生儿筛查：新生儿筛查是新生儿期诊断的有效方法。传统的筛查方法，苯丙氨酸浓度采用Guthrie细菌生长抑
制法或酶联免疫法，目前串联质谱法正在逐步推广。当苯丙氨酸含量> 120 u mol/L{2mg/dl)
时，应复查确认。通常苯丙氨酸含量>1200rJ mol/L（20mg/dl)时，为经典PKU;当苯丙氨酸含量在120 u mol/L(2mg/dl)-1200 u mol/L(20mg/dl)时，为高苯丙氨酸血症，可能为BH4缺乏型，需进一步进行鉴别诊断。
2．一般实验室检查：尿三氯化铁试验和2，4-二硝基苯肼试验，由于患儿尿中排出苯丙酮酸增多，尿苯丙酮酸试验阳性。两者都是检测尿中苯丙酮酸的化学呈法。由于其特异欠佳和假阴性的可能，一般用作较大儿童的初筛。
3．特殊生化检查：
典型PKU型：血滤纸片串联质谱检测苯丙氨酸显著升高，酪氨酸／苯丙氨酸值增高，氨酸／苯丙氨酸值增高；尿液滤纸片气相谱一质谱有机酸检测、苯乳酸和对羟基显著升高。
BH4缺乏型：血氨基酸检测苯丙氨酸、酪氨酸和氨酸显著升高；尿液有机酸检测，一般无特异性变化。
血和尿液的氨基酸谱、有机酸谱分析不仅为本病提供生化诊断依据，同时也可鉴别其他
可能的氨基酸、有机酸代谢缺陷。
4．尿蝶呤分析：应用高压液相层析(HPLC)测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，可以鉴别各型苯丙酮尿症：PAH缺乏的患儿尿中蝶呤总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常；DHPR缺乏患儿呈现蝶呤总排出量增加，四氢生物蝶呤减少；6-PTS缺乏患儿则呈现新蝶呤与生物蝶呤比值增高，新蝶呤排出量增加；GTP-CH缺乏患儿呈现蝶呤总排出量减少。
5．酶学诊断：PAH仅存在于肝细胞中，因而它的活性检测比较困难。其他3种酶的活性都可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。
6．DNA分析：目前对PAH和DHPR缺陷可用DNA分析方法进行基因诊断。但由于基因的多态性众多，分析结果务须谨慎。
（二）其他检查：
1．脑电图(EEG)检查：
主要是棘慢波，偶见高波幅节律紊乱。EEG随访研究显示，随年龄增长，EEG异常表现逐渐增多，1 2岁后EEG异常才会逐渐减少。
2．×线检查：
可见小头畸形，CT和MRI（核磁共振）可发现弥漫性脑皮质萎缩等非特异性改变
五．苯丙酮尿症的
诊断一旦明确，应尽早给予积极，主要是饮食疗法。开始的年龄愈小，效果愈好。
1．低苯丙氨酸饮食
低苯丙氨酸饮食疗法是目前经典型PKU的惟一方法，的目的是预防脑损伤。饮食疗法的原则是使苯丙氨
酸的摄入量能保证生长和代谢的最低需要量。主要适用于经典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1200 u mol/L (20mg/dl)的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，完全缺乏
时亦可导致神经系统损害，因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。苯丙氨酸需要量：2个月以内约需
50-70mg/ (kg．d)；3-6个月约40mg/ (kg．d)；2岁均约为25-30mg/ (kg. d)；4岁以上约10-30mg/ (kg. d)，以能维持血中苯丙氨酸浓度在120-600 u mo/L (2-l0mg/dl)为宜。饮食控制至少需持续到青春期以后。
饮食还必须考虑到个体的差异。由于患儿苯丙氨酸羟化酶的活性缺陷程度差别很大，因此饮食要坚持个体化的原则，而且由于各年龄段患儿蛋白质、热量、苯丙氨酸需要量和耐受量的不同，应根据每个患儿的年龄、体重、血Phe浓度制定、调整食谱，使血苯丙氨酸浓度维持在适当的水平。一般一岁以下患儿每个月调整一次食谱，一岁以上的可两个月调整一次，学龄儿童可以3—4个月调整一次。
2．补充BH4、5-羟胺和L-DOPA
主要用于BH4缺乏型PKU，除饮食控制外，需给予此类药物。
3．基因技术
2006年美国科研人员利用基因技术治愈了老鼠的苯丙酮尿症。相关基因需要依靠载体随机插入到细胞基因中。目前基因及酶仍处在研究阶段。
六、苯丙酮尿症的预防
避免近亲结婚。开展新生儿筛查，以早期发现，尽早。
对有本病家族史孕妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。
目前，我国PKU患儿中约80%基因突变已明确，还有约20%的基因突变机制未明。每个PKU家庭存在两个突变基因，因此基因诊断可有三种结果：
1．两个突变基因均能诊断清楚
2．一个突变基因诊断清楚、另一个突变基因诊断不清
3．两个突变基因均不能诊断清楚
前两种结果可提供产前诊断，第三种结果在鉴别非经典型PKU的前提下，通过连锁分析可以做间接基因诊断。
由于PKU是遗传性疾病，进行基因诊断时需要患儿和父母同时留取血样，同时因突变基因的种类繁多，分析复杂，因此基因诊断应提前在再次怀孕前半年到一年的时间进行，这样才能在妊娠时依据基因诊断结果进行有针对性诊断。
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