化学研究与应用Chemical Research and Application Vol.33,No.1 Jan.,2021
第33卷第1期
2021年1月
文章编号:1004-1656(2021)01-0024-14
李晓堂1，张占辉"
(1•沧州医学高等专科学校药学系，河北沧州061000；
2.河北师范大学化学与材料科学学院，河北省有机功能分子重点实验室，河北石家庄050024)
摘要：利用多组分反应合成结构复杂多样的杂环化合物，在有机合成领域具有广阔的应用前景和研究价值。
本文综述T近年来多组分反应在五元杂环、六元杂环、多元杂环合成中的研究进展，同时对杂环化合物的绿
合成方法做出展望。
关键词：多组分反应；杂环化合物；研究进展
中图分类号:0626文献标志码:A
Recent progress in synthesis of heterocyclic compounds via
multicomponent reactions
LI Xiao-tang1,ZHANG Zhan-hui2*
(1.Department of Parmacy,Cangzhou Medical College,Cangzhou061000,China；
2.Hebei Key Laboratory of Organic Functional Molecules, College of Chemistry and Material Science,
Hebei Normal University,Shijiazhuang050024,China)
Abstract:The use of multicomponent reactions to synthesize heterocyclic compounds with complex and diverse structures has broad application prospects and research value in the field of organic syn
thesis.This review focused on the recent progress for the synthesis of five-membered,six-membered,and multiple heterocycles via multicomponent reactions.Some directions that could further promote the green synthesis of heterocyclic compounds in the future were proposed.
Key words:multicomponent reactions；heterocyclic compounds；research progress
杂环化合物是在分子中包含杂环结构的有机化合物，除碳原子外，构成环的原子还包含至少一个杂原子。这类分子在天然产物中广泛存在，如维生素、激素、抗生素、生物碱等，也经常存在于许多药物、农药、食品添加剂、染料和功能材料中⑴O 在过去的几十年中，杂环化合物的合成一直是有机反应研究的热点，发展的合成方法广泛应用于农药、杀虫剂、杀鼠剂、除草剂等[2~5]o此外，还成功地建立了一系列药物“结构一活性”关系的设计与研究®⑶。多样性导向合成在合成新的立体化生物活性小分子中起着重要的作用，尤其对高效的多组分反应合成一系列的杂环化合物，特别是具有官能团的杂环化合物有着更强烈的需求m⑸。
多组分反应是在“一锅法”反应中添加三种以上相对简单的原料，无需分离中间体即可直接得
收稿日期：2020-07-19；修回日期：2020-09-20
基金项目：国家自然科学基金项目(21272053)资助；河北省自然科学基金项目(B2020205026)资助
联系人简介：张占辉(1965-)，男，研究员，主要从事绿有机合成研究。E-mail:zhanhui@
第1期李晓堂，等：多组分反应合成杂环化合物研究进展25
到结构复杂的分子的方法。相对于传统的有机合成反应而言，多组分反应在简洁性、高效性、选择性、经济性等综合方面有着显著的优势［⑷。在本综述中，主要总结了近几年通过多组分反应合成杂环化合物的研究进展。
1含一个杂原子的五元杂环化合物的结构
五元杂环化合物及其衍生物具有广泛的生物活性，且在自然界中含量丰富，例如毗咯、廛吩、咲 喃，具有广泛的应用价值。2014年Guan课题组”］报道了对称毗咯衍生物的合成方法，他们以
苯丙酮岳醋酸酯为原料，以CuBr为催化剂、DMSO 为溶剂，加入NaHSO3添加剂，在140七下反应生
成对称的毗咯化合物及其衍生物（图1），即使以带有不同取代基的苯丙酮岳醋酸酯为原料，依然可以得到相应的毗咯衍生物。
图1对称毗咯的合成
Fig.1Synthesis of symmetric pyrrole
同年,Zhang课题组首次报道了磁性纳米材料负载三氯化^［CoFe204@SiCVDABCO-Sb］催化剂的制备，并用于胺类化合物、硝基烯桂和1,3-二拨基化合物的三组分反应中，合成了多取代毗咯化合物［⑻（图2）。该反应是在乙醇中进行，并且在反应中催化剂展示了很好的催化活性。该方法具有适用范围广、目标产物收率高等特点。并且该催化剂回收重用使用6次，催化活性保持不变。
R3
R1
图2磁性纳米催化剂合成毗咯化合物
Fig.2Magnetic nanocatalyst for the synthesis of
pyrrole derivatives
基于Zhang课题组对催化剂的不断设计及研究,2014年该课题组发展了一种新的催化系统一CuFeO2磁
性纳米催化剂和柠檬酸/N,M二甲基脉组成的低共熔溶剂［切。发现2-氨基毗喘及其取代衍生物、芳香醛和烘炷三组分在该催化体系下反应，可方便得到咪醴并毗睫类化合物（图3）。且催化剂和溶剂回收重复利用五次后发现，催化效果没有明显降低。该合成方法不仅得到较高的产物收率，而且大大减少了反应时间，拓宽了底物范围，降低了对环境的危害。
图3咪哇并》比噪的合成
Fig.3Synthesis of imidazopyridine
2015年Zhang课题组发展了以胺、芳香醛、1, 3-二拨基化合物和硝基甲烷四组分一锅法合成不同取代的毗咯衍生物的新方法⑵］（图4）。该反应在低共熔溶剂（氯化胆碱/丙二酸）中进行，高收率得到目标产物，且该低共熔溶剂重复使用五次后，催化效果没有明显降低。但是该合成方法在底物拓展应用中受到一定限制，当脂肪醛代替芳香醛参与反应时，例如环己烷甲醛、节基醛，并没有得到相应的产物。
R4
图4低共熔溶剂催化合成毗咯衍生物
Fig.4Synthesis of pyrrole derivatives in deep
eutectic solvent
2017年,Zhang课题组将MOFs负载在CoFe2O4，制备出磁性金属有机骨架催化剂CoFe204@SiO2 @IRMOF-3［21］o以甲醇为溶剂室温反应条件下，将其用于催化丁烘酸酯、两分子胺和甲醛四组分反应中，合成了毗咯衍生物（图5）。在该合成中催化剂表现出了良好的催化活性，且反应时间短，收率高。虽然该反应体系具备一定适用范围，但是当2-氨基毗喘、4-三氟甲基苯胺参与反应时催化剂失活。最后对催化剂回收重复使用八次后，催化效果未发生明显降低。
COOR1
II+
COOR1
ArNH2
R2NH2
HCHO
R2o
CoFe2O4@SiC>2@lRMOF・3
r'ooc^^
<
图5磁性MOF催化合成毗咯衍生物
Fig.5Synthesis of pyrrole derivatives catalyzed
by magnetic MOF
26化学研究与应用第33卷
同年,Sawama课题组辺】报道了先通过亚硝基
亲双烯体和1,3-二烯之间的杂Diels-Alder反应一
锅法合成3,6-二氢-1,2-恶嗪，然后再以3,6-二氢-
1,2-恶嗪为反应物，在120兀加热条件下以非均相
载铜活性碳（Cu/C）为催化剂，反应6小时后合成
了高度官能化的毗咯衍生物（图6）。本研究使用
了易于分离且可重复使用的非均相Cu/C为催化
剂且无溶剂，符合绿可持续化学发展的要求。
reaction Cu/C_ 120°C
R]Z
图6铜催化合成毗咯衍生物
Fig.6Synthesis of pyrrole derivatives catalyzed by Cu/C 脂肪族化合物中甲基、亚甲基以及次甲基通常具有相似的反应活性，以往发展的导向基团参与的脂肪桂C-H键活化或过渡金属卡宾物种对脂
肪桂C-H键的插入过程对区域选择性的控制仍不够理想，底物及偶联的烷基亲电体的结构适用性也受到一定限制。2017年,Falck课题组㉔利用过渡金属的区域选择性和非对映选择性，报道了以氮烯基烷基胺为底物，在0七下加入樟脑磺酸，以二铐化物催化氮烯分子内插入sp3C-H键合成具有立体异构的毗咯烷类化合物（图7）。为了提高收率，该课题组在室温下对反应物的氮烯基加以保护，但这一措施则增加了反应时间。从催化剂和底物之间的构象/立体选择性关系中可知，该方法可以适应更广泛的脂肪族C-H键的反应。
图7锂催化合成立体异构毗咯衍生物Fig.7Rhodium catalyzed synthesis of stereoisomeric
pyrrole derivatives
杂芳香桂的C-H键与二硒醴发生反应的方法主要包括两种，芳桂中亲核试剂的原位生成和二硒瞇亲电物质的原位生成，但是前一种方法中底物的适用面窄而受到了限制，而通过活化二硒化物发生反应的方法备受关注。Liu课题组a以5-甲氧基卩引嗥与二苯基二硒为反应模板，探究出该反应在室温下乙騰溶剂中，在3W蓝光照射条件下，以双（4,6-二氟苯基毗喘-C2,N）毗喘甲酰合錶（FIrPic）为光催化剂合成不对称硒化物，收率可以达到91%（图8）。该课题组对底物进行了拓展，发现该方法具有广泛的适用性。
图8可见光催化合成苯并毗咯衍生物
Fig.8V isible-light-mediated synthesis of
benzopyrrole derivatives
廛吩杂环化合物广泛存在于天然产物、生物活性分子和功能材料（发光二极管、有机导体和半导体）中。合成廛吩化合物的方法主要可以分为两种：修饰已经存在的功能化廛吩环和由开链前体构建廛吩环，而第二种方法则是基于环化或是环加成，且这种方法涉及到两种或三种反应物或是反应从较高结
构的含硫杂环化合物键断裂开始。Retailleaua课题组⑵］以苯乙酮及取代苯乙酮和硫单质为反应物，加入苯胺和对甲苯磺酸形成酸碱共辄对催化体系，将整个反应体系置于氮气保护条件下，在120高温下反应16个小时，通过脱硫环化合成了嘍吩类化合物（图9）。该反应有着很好的耐受性且副产物只有水，当环烷酮与硫单质反应时，仍然可以获得相应的产物。
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图9酸碱共辄对催化合成囉吩类化合物Fig.9Synthesis of thiophene catalyzed by acid-base
conjugate pair
全碳四级手性中心存在于许多具有生物活性的天然产物和人工合成的有机化合物中。手性广内酰胺结构是各种具有生物活性化合物的核心结构的一部分，由于酰胺官能团的化学性质，广内酰胺也可用作制备含N杂环化合物的结构单元。2018年，Ge课题组⑵］探究了在室温下乙睛溶剂中，以乙酰丙酮合钻和手性配体（/?,/?,S,S）-duan-phos催化一系列含有酰胺基团的1,6-烯烘与HB-pin发生环化反应不对称合成具有全碳四级手性立体中心的广内酰胺，产物收率可以达到88%，其ee值可达92%（图10）。该反应具有底物适用范围广等优点，与三键所连基团无论是供电子基还
第1期李晓堂，等：多组分反应合成杂环化合物研究进展27
是吸电子基，反应都可以顺利进行得到对应环化产物。
0Co(acac)2n f
”HBpinSRSWuanp怦
CH3CN,rt,I2h
丫—Bin
Me
图10钻催化合成广内酰胺
Fig.10Synthesis of y-lactam
2020年,Animesh课题组⑵］报道了在微波辅助无溶剂条件下，以氧化石墨烯为催化剂，利用取代乙二醛、乙酰基酮、阿喙为原料制备多取代咲喃衍生物，产物收率可达62~79%（图11）。该反应在四取代咲喃的合成中首次使用了氧化石墨烯，其表现出很高的催化活性，为取代咲喃的合成提供了一种简
单、绿且高效的合成方法。
图11多取代咲喃的合成
Fig.11Synthesis of polysubstituted furans
2含两个杂原子的五元杂环化合物的结构
二氢毗喃并［2,3-c］卩比哩类结构在药物化学中普遍存在，其衍生物具有重要的生物学和药理学特性。2013年，Men6ndez课题组网将酰基酸酯、苯腓类化合物、丁烘二酸二酯、睛基化合物四组分置于水中，加入1-脯氨酸催化剂后，将整个反应体系置于回流状态下加热3.0-3.5小时后得到对应的毗喃并毗醴类衍生物（图12）。该课题组在研究中还发现，当反应体系中无睛基化合物参与反应时可得到相应的产物2。该合成方法具有易于操作、反应条件温和、反应时间短且产物收率较高等优势。
图12毗哇类化合物的合成
Fig.12Synthesis of pyrazole compounds
同年Tu课题组网］通过四组分一锅法两步反应合成毗醴取代的毗咯稠合化合物，先由脂肪酮、*二羟基芳香酮在乙醇中生成取代毗咯衍生物，再在反应体系中加入苯脐和丁烘二酸二酯类化合物合成目标产
物（图13）。研究人员对反应底物进行了拓展，发现该反应体系具有较为广泛的适用性，且较高收率得到目标产物。
N-N
图13毗咯稠合化合物的合成
Fig.13Synthesis of pyrrole fused compounds
2015年Zhang课题组⑶］采用以葡甲胺为催化剂，在乙醇/水混合溶剂回流条件下，催化水杨醛及其衍生物、三乙酸内酯和苯腓三组分一锅合成了含毗哩环的香豆素衍生物（图14）。与哌噪⑶］催化该反应相比较，此合成方法不仅采用了绿可降解且廉价易得的葡甲胺为催化剂，在更大程度上拓宽了反应中底物的使用范围，并且所得产物收率可高达86%。但值得注意的是，当带有强吸电子基团的硝基苯腓参与反应时，并没有得到相应的产物。
图14含毗哇环的香豆素衍生物的合成Fig.14Synthesis of coumarin derivatives containing
pyrazole ring
2016年Zhang课题组⑶］报道了以硝基甲烷、2-氨基毗睫和苯甲醛为原料的三组分一锅法合成咪瞠并
毗睫类衍生物（图15）。该合成方法使用了可重复利用的催化体系一CoFe204@CNT-Cu磁性纳米催化剂和PEG400溶剂，且还有着较为广泛的适用范围。
R?CHO+CH3NO2
CoFe2O4@CNT-Cu r1
PEG400.80°C
NO2
图15咪哇并毗味类衍生物的合成
Fig.15Synthesis of imidazopyridine derivatives
毗瞠并毗腱杂环化合物具有多种生物活性,
28化学研究与应用第33卷例如抗菌、抗生物膜、抗氧化等等，在制药、染料和
发光材料等不同领域有着广阔的应用前景。2016年,Zhang课题组⑶］首先制备出氧化石墨烯磺酸（Fe3O4-GO-SO3H）磁性纳米催化剂，以氨基毗睫、取代丙睛和醛为原料，在微波辐射条件下以氯化胆碱/甘油形成的低共熔溶剂中反应，合成了毗哩并毗睫类衍生物（图16）。该催化系统可重复使用八次，其催化性能没有显著降低。该合成方法的底物拓展中只对醛类进行了研究，并未对其它两种原料展开探索，该合成方法还具有一定的局限性。
图16毗哇并R比噪类衍生物的合成
Fig.16Synthesis of pyrazolopyridine derivatives
近些年，环状碳酸酯不仅应用于锂电池电解质领域，而且在精细化学与制药相关领域均备受关注。2018年,Kleij课题组⑶］首次报道了以环氧化物和C02为反应原料通过［3+2］环加成合成四取代环状碳酸酯（图17）。该反应操作简单友好、反应条件温和，为二氧化碳转化成为新的功能性杂化结构提供了合成路线，使其在合成化学中有着较大的发展潜力。
Ri祜I.DBU,45°C,CO2,MEK2~R3
r2^"r3°H2.MEK*
O
图17环状碳酸酯的合成
Fig.17Synthesis of cyclic carbonate
苯并噁哩类化合物在药物化学、生物化学和材料化学等领域用途广泛。通常，这些化合物的合成可以通过传统的各种竣酸衍生物与2-氨基苯酚缩合，过渡金属催化苯胺类或邻卤代苯胺的分子内偶联，醇类或胺类与2-氨基苯酚的氧化环化, 2-硝基苯酚的氢转移氧化还原环化等。Zhou课题组⑶］以氨基酸和2-硝基苯酚为原料,K2CO3为催化剂，置于甲苯和水的混合溶液中，将反应体系置于氮气保护下合成苯并噁哩（图18）。该方法中的原料廉价易得，溶剂水绿环保，且采用无过渡金属催化，为目标产
物的合成提供了简单且准确
史+R
Ar"、OOH
NO?tolucne:water(1:1)
----------------------------R
OH K2CO3.l50°C.20h
y
N 的路线。
Ar
图18苯并噁哇类化合物的合成
Fig.18Synthesis of benzoxazole compounds
2018年Zhang课题组⑶］首次报道了脯氨酸/草酸形成的低共熔溶剂可催化芳香醛、3-氧代丙月青和毗瞠胺类衍生物三组分反应，在乙醇回流状态下合成了毗醴并毗喘衍生物（图19）。此方法具备底物适用范围广、催化剂重复利用、克级规模合成等优点。
~Proline/oxalic acid
N八flux r
Ph
CIK)O
图19卩比哇并毗睫衍生物的合成
Fig.19Synthesis of pyrazolopyridine derivatives
2020年Liu课题组在研究基于铜/手性抗衡离子或阴离子配体的单电子转移催化体系基础之上⑶~40］，报道了利用铜/手性磷酸作为单电子转移催化剂，以消旋的酮类化合物与磺酰腓为底物进行不对称胺化缩合反应，合成二氢毗哩衍生物；将该反应策略用于手性螺环骨架的合成，从而实现了高效合成一系列不同结构以及官能化手性螺环化合物⑷］（图20）。该方法具有原子经济性、操作简便、底物适用
范围广等优势，为铜/手性抗衡离子的单电子转移催化体系在自由基不对称化学中的应用开拓了新路线。
ArSO,NHNH?
Ph/-PrCO2/-Pr,35°C
Z(R)-C3
Ar=2,4,6-(Me)3CeH2
严0X^0,
卍5护
O--OH掀
图20铜/手性阴离子体系合成毗嗖衍生物
Fig.20Synthesis of pyrazoles with Cu(I)/chrial phosphoric acid 3含三个及以上杂原子的五元杂环化合物的结构
众所周知，由于1,2,3-三醴杂环化合物在制
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