本期科研课题专栏主编：冉炜
冉炜, 中山大学附属第一医院二级主任医师，教授、博士研究生导师。曾任中山大学附属第一医院口腔科主任、口腔教研室主任，学科带头人，预防保健体检中心主任。
长期从事口腔医学专业实践，在颅颌面部重点对疑难重症的综合诊治领域开展了多项技术创新与探索。对头颈颌面部重症疑难病症的诊治实践积累了丰富的临床经验和娴熟的诊疗操作技术，尤其擅长口腔颌面部较大组织缺损的修复重建和颌面-颅底及颌面部巨大肿瘤的诊断。直接参加世界第八例，中国首例双头连体婴的术前手术方案设计，并制作双头婴三维实体模型及行多次术前颅颌面部手术模拟演练，最终获得成功，创建了颅颌面与颅脑外科多学科协同成功的临床实例。 国内外核心刊物和国内外会议上发表论文80余篇，其中SCI论文11篇，撰写专著8本，主持和参与国家和省部级科研课题11项。
目前担任广东省健康管理学会副会长兼秘书长，广东省健康服务业协会副理事长兼秘书长，中国健康管理产学研联盟副秘书长，香港医学科学院资深院士兼副院长，中国修复重建外科学会颅颌面学组委员，中华口腔医学会口腔颌面-头颈肿瘤学组副组长，国家和广东省自然科学基金委评审专家等。
DOI ：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2021.02.001收稿日期2020-07-24
本文编辑刘玲玲
引用本文：杨梦雪，严雪冰，王颖，等.抗生素使用影响免疫检查点抑制剂晚期实体肿瘤效果的临床研究[J].国际医药卫生导报,2021,27(2):160-164.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2021.02.001.
抗生素使用影响免疫检查点抑制剂晚期实体肿瘤效果的临床研究
杨梦雪
严雪冰
王颖
陶明阳童建东
扬州大学附属医院肿瘤科
225000
通信作者：童建东，Email ：********************
【摘要】目的本研究旨在评估抗生素使用对免疫检查点抑制剂晚期实体肿瘤临床效果的
影响。方法
回顾性分析136例于2018年1月至2020年1月在本院肿瘤科接受免疫检查点抑制剂治
疗的晚期实体肿瘤病例，分为在开始免疫检查点抑制剂前后3个月内接受抗生素（ATB ）组与未接受抗生素（Non-ATB ）组。卡方检验用于分析抗生素使用与临床参数的相关性，Kaplan-Meier 生存曲线分析抗生素使用对肿瘤患者总体生存及无进展生存的影响，Cox 风险比例模型明确抗生素使用是否为影响肿瘤预后的独立指标。结果 在136例接受免疫检查点抑制剂的患
者中，抗生素组41例，非抗生素组95例。抗生素使用与性别（χ2=0.675，P =0.411）、年龄
（χ2=0.403，P =0.526）、肿瘤类型（χ2=2.647，P =0.266）、ECOG 评分（χ2=0.829，P =0.362）及策略（χ2=0.670，P =0.413）无明显相关性。使用抗生素组的总体生存率及无进展生存率均显著低于未使用抗生素组
（P =0.007和P =0.0002）。在多因素分析中，抗生素使用是影响总体生存（HR =1.827，95%CI ：1.179～2.834，P =0.007）及无进展生存（HR =1.935，95%CI ：1.236～3.029，P =0.004）的独立预后因素。亚组分析表明，使用抗生素的肺癌患者较未使用抗生素的肺癌患者有着更差的总体生存及无进展生存（P =0.007，P =0.003）。多因素分析表明，抗生素使用也是影响肺癌患者总体生存（HR =3.628，95%CI ：1.686～7.808，P =0.001）及无进展生存（HR =2.663，95%CI ：1.323～5.360，P =0.006）的独立预后因素。结论
抗生素使用降低了免疫检查点抑制剂晚期实体肿瘤的效果。因此，接受免疫检查点抑制
剂的晚期实体肿瘤患者应谨慎使用抗生素。
【关键词】抗菌药；肿瘤；免疫检查点抑制剂；预后基金项目：国家自然科学基金资助项目（81902422）
The effect of antibiotics on the efficacy of immune checkpoint inhibitors in the treatment of advanced solid tumor patients
Yang Mengxue,Yan Xuebing,Wang Ying,Tao Mingyang,Tong Jiandong
Department of Oncology,Affiliated Hospital of Yangzhou University,Yangzhou 225000,China Corresponding author:Tong Jiandong,Email:********************
【Abstract 】Objective To evaluate the effect of antibiotics on the clinical efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICI)in the treatment of advanced solid tumor patients.Methods Clinical data of 136advanced solid tumor patients treated with ICI from January 2018to January 2020in Department of Oncology of our hospital were retrospectively analyzed.The patients were divided into two groups based on receiving antibiotics within 3months after ICI therapy or not.Chi-square test was used to analyze the correlation between antibiotics administration and clinical parameters.Kaplan-Meier analysis was used to analyze the impact of antibiotics on the overall survival (OS)and progression-free survival (PFS)of patients.Cox proportional hazards regression
model was used to identify whether antibiotics was an independent factor affecting OS or PFS. Results A total of136patients were included,among whom41patients were treated with antibiotics and95patients were not treated with antibiotics.Antibiotics administration was not significantly correla
ted with gender(χ2=0.675,P=0.411),age(χ2=0.403,P=0.526),cancer type(χ2= 2.647,P=0.266),ECOG score(χ2=0.829,P=0.362),and treatment strategy(χ2=0.670,P=0.413).The OS and PFS of the antibiotic group were significantly lower than those of the non-antibiotic group (P=0.007,P=0.0002).The multivariate analysis showed that antibiotics was an independent adverse factor affecting OS(HR=1.827,95%CI:1.179～2.834,P=0.007)and PFS(HR=1.935,95%CI:1.236～3.029,P=0.004).In subgroup analysis of lung cancer,antibiotics was significantly correlated with worse OS and PFS(P=0.007,P=0.003).The multivariate analysis also revealed that antibiotics was also an independent adverse factor affecting OS(HR=3.628,95%CI:1.686～7.808,P=0.001)and PFS (HR=2.663,95%CI:1.323～5.360,P=0.006)in lung cancer.Conclusion Antibiotics treatment was significantly associated with poor clinical outcomes in advanced solid tumor patients treated with ICIs.Therefore,antibiotics should be used cautiously in these patients.
【Key words】Antibiotics;Cancer;Immune checkpoint inhibitors(ICI);Prognosis
Fund program:National Natural Science Foundation of China(81902422)
近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）在改善晚期实体肿瘤预后方面取得令人满意的成绩，然而仍有许多患者未能从中获益。因此，寻影响ICI效果的因素显得尤为重要。
最新研究表明肠道菌能够增强多种ICI药物（如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4/程序性死亡受体1/程序性死亡配体1抑制剂）的抗肿瘤效果并减轻相关毒副反应［1-2］。在临床实践中，抗生素（antibiotics，ATB）使用会影响肠道菌，进而可能降低ICI 的效果［3］。因此，本研究对136例接受ICI的晚期实体肿瘤患者进行回顾性分析，明确ATB对ICI抗肿瘤效果的影响，为进一步优化ICI策略提供理论参考。
1资料与方法
1.1一般资料选取2018年1月至2020年1月在本院肿瘤科进行抗ICI的136例晚期实体肿瘤患者。通过电子病历及随访记录收集相关临床信息，主要包括年龄、性别、肿瘤类型、ECOG评分、免疫策略、ATB使用、总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）等。在136例患者中男67例，女69例；年龄≤65岁62例，年龄＞65岁74例；肺癌63例，食管癌30例，其他肿瘤43例。所有患者均接受抗ICI单药或联合化疗、放疗或抗血管生成。根据ICI前后3个月是否使用ATB，分为ATB组（n=41）和Non-ATB组（n=95）。使用ATB的原因是：尿路感染（n=12），肺炎（n=19），细菌性腹膜炎（n=5）和不明原因的发热（n=5）。ATB的使用时间均为7～14d。β-内酰胺类ATB为最常用（n=26），其次是喹诺酮类ATB（n=15）。
1.2随访通过电话或门诊的形式随访所有患者的生存状态及疾病进展情况，最后随访日期为2020年5月
1日。肿瘤预后评估指标包括OS及PFS，其中OS定义为从初次使用ICI的日期到患者因任何原因死亡或随访截止日期，PFS定义为初次ICI给药的日期到临床疾病进展或者随访截止日期。
1.3统计学方法采用SPSS21.0统计软件分析数据，卡方检验分析ATB使用与临床参数的相关性，Kaplan-Meier生存模型分析ATB使用对肿瘤患者OS及PFS 的影响，ATB使用组与未使用组间比较使用对数秩检验，基于Cox比例风险模型的单因素及多因素分析明确ATB使用是否为影响OS及PFS的独立预后因素，P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1抗生素使用与肿瘤患者临床参数之间的关系在136例接受ICI的晚期实体肿瘤患者中，ATB使用与临床参数之间的关系如表1所示，ATB使用与性别、年龄、肿瘤类型、ECOG评分及策略均无显著相关性（均P ＞0.05）。
2.2抗生素使用对接受ICI的晚期实体肿瘤患者预后影响在136例接受ICI的晚期实体肿瘤患者中，ATB使用组较ATB未使用组有着更差的OS（P=0.007），见图1A；单因素分析表明ATB使用风险比（hazard ratio，HR）= 1.747，95%CI：1.138～2.683，P=0.011）和年龄（HR=2.300，95%CI：1.411～
3.749，P=0.001）与OS显著相关，详见表2；多因素分析表明两者均为影响OS的独立预后因素（ATB使用：HR=1.827，95%CI：1.179～2.834，P=0.007；年龄：HR= 2.295，95%CI：1.369～3.848，P=0.002），详见表3。如图1B 所示，在136例接受ICI的晚期实体肿瘤患者中，ATB 使用组较ATB未使用组有着更差的PFS（P=0.0002）；单因素分析表明ATB使用（HR=2.156，95%CI：1.417～3.283，P ＜0.001）和ICI使用策略（HR=1.618，95%CI：1.082～2.420，P=0.019）与PFS显著相关，详见表2；多因素分析表明只有ATB使用为影响PFS的独立预后因素（HR=1.935，95%CI：
1.236～3.029，P=0.004），详见表3。
2.3亚组分析在136例晚期实体肿瘤患者中，肺癌
患者为63例（46.32%），因此我们进一步探究ATB 使用对接受ICI 的肺癌患者预后影响。如图2A 所示，在63例接受ICI 的肺癌患者中，ATB 使用组较ATB 未使用组有着更差的OS （P =0.007）；单因素分析表明ATB 使用（HR =2.398，95%CI ：1.227～4.684，P =0.010）和年龄（HR =2.064，95%CI ：1.038～4.104，P =0.039）与肺癌患者OS 显著相关，
详见表4；多因素分析表明两者为影响肺癌患者OS 的独立预后因素（ATB 使用：HR =3.628，95%CI ：1.686～7.808，P =0.001；年龄：HR =2.939，95%CI ：1.295～6.669，P =0.010），详见表5。如图2B 所示，在63例接受ICI 的肺癌患者中，ATB 使用组较ATB 未使用组有着更差的PFS （P =0.003），单因素分析和多因素分析表明只有ATB 使用是影响肺癌患者PFS 的独立预后因素（单因素HR =2.578，95%CI ：1.332～4.989，P =0.005；多因素HR =2.663，95%CI ：1.323～5.360，P =
0.006），详见表4～5。
3讨论
最新研究表明，肠道菌不仅可以促进/抑制ICI 药物的抗肿瘤临床效果，而且影响该类药物相关的不良反应［4］。例如，研究者发现长双歧杆菌可以通过增强宿主记忆T 细胞和自然杀伤细胞信号以增强免疫效果，而嗜黏蛋白阿克曼氏菌则可诱导抗原特异性T 细胞反应发挥类似作用［5-6］。Song 等［7］在我国非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ，NSCLC ）患者中发现，肠道微生物组β多样性与抗PD-1免疫效果呈正相关，进一步研究提示Parabacteroides 和Methanobrevibacter 菌显著富集于PFS 获益的患者粪便中。类似的，Gopalakrishnan 等［8］发现，梭状芽孢杆菌及Faecalibacterium 的丰度与抗PD-1效果呈正相关。Routy 等［3］发现，抗生素介导的菌失调可降低PD-1抑制剂的抗肿瘤效果，而口服
Akkermansia
注：A 表示使用ATB 的患者比未使用ATB 的患者具有更低的总体生存率（P =0.007）；B 表示使用ATB 的患者比未使用ATB 的患者具有更低的无进展生存率（P =0.0002）
图1
ATB 使用对136名ICI 的晚期实体肿瘤患者预后的影响
表2
单因素Cox 回归模型分析ATB 使用对接受ICI 的患者OS 和PFS 的影响
变量性别年龄ECOG 评分ICI 使用方法
ATB OS
HR 值0.9392.3001.7551.0411.747
95%CI 0.630～1.4001.411～3.7490.954～3.2280.678～1.5981.138～2.683P 值0.7590.0010.0700.8550.011
PFS
HR 值1.0961.2951.3441.6182.156
95%CI 0.745～1.6110.863～1.9420.718～2.5161.082～2.4201.417～3.283
P 值0.6410.2110.3550.019
＜0.001表1
抗生素使用与临床参数的关系分析（n ）
临床参数性别男女年龄（岁）≤65＞65肿瘤类型肺癌食管癌其他ECOG 评分（分）0～12
策略ICI 单药联合
n 67696274633043124129343
ATB 组
（n =41）182********
173652615
Non-ATB 组（n =95）
49464550472226887
6728
χ2值0.675
0.4032.6470.829
0.670P 值0.411
0.526
0.266
0.362
0.413
Muciniphila 则可逆转上述效应，其机制为该细菌可募集T 淋巴细胞迁移至肿瘤部位。此外，研究还发现肠道菌可以改善免疫相关不良反应。例如罗伊氏乳杆菌可通过减少3型天然淋巴细胞分布进而抑制ICI 相关结肠炎的发生［9］。由此可见，肠道菌是影响肿瘤免疫临床效果的关键因素之一。
临床实践中，ATB 使用通常会影响患者的肠道菌，因而研究者开始探究ATB 使用是否能够影响ICI 的效果。Derosa 等［10］发现与未使用ATB 患者相比，使用ATB 的晚期肾癌患者的疾病进展风险显著增加（75%比22%）、PFS
（1.9个月比7.4个月）以及OS 显著降低（17.3个月比30.6个月）。此外，Elkrief 等［11］发现，ATB 的患者较非ATB 的患者有更差的客观反应率（0%比34%）及更短的无进展生存期（2.4个月比7.3个月）。然而，Kaderbhai 等［12］在接受ICI 的NSCLC 患者中发现，ATB 组与非ATB 在反应率（P =0.75）及PFS （P =0.72）上无显著差异。Kulkarni 等［13］研究发现ATB 使用显著延长了进展期NSCLC 的PFS （5.0个月比2.5个月）和OS （13.0个月比8.0个月）。由此可见，目前关于ATB 使用对ICI 临床疗效影响仍存在争议，因而亟需更
多临床研究来进一步明确。
注：A 表示使用ATB 的晚期肺癌患者比未使用ATB 的肺癌患者具有更低的总体生存率（P =0.007）；B 表示使用ATB 的晚期肺癌患者比未使用ATB 的肺癌患者具有更低的无进展生存率（P =0.003）
图2
63例免疫的肺癌患者总生存曲线和无进展生存曲线
表4
单因素Cox 回归模型分析抗生素使用对接受ICI 的肺癌患者OS 和PFS 的影响
变量性别年龄ECOG 评分ICI 使用方法
ATB OS
HR 值1.2212.0641.0590.9612.398
95%CI 0.672～2.2191.038～4.1040.446～2.5110.485～1.9041.227～4.684
P 值0.5130.0390.8970.9090.010
PFS
HR 值1.0650.9982.2701.1312.578
95%CI 0.595～1.9060.547～1.8190.945～5.4520.583～2.1931.332～4.989
P 值0.8320.9940.0670.7150.005
表3
多因素Cox 回归模型分析ATB 使用对接受ICI 的患者OS 和PFS 的影响
变量性别年龄ECOG 评分ICI 使用方法
ATB OS
HR 值1.0972.2951.4951.0841.827
95%CI 0.713～1.6881.369～3.8480.788～2.8340.683～1.7211.179～2.834
P 值0.6740.0020.2180.7330.007
PFS
HR 值1.0851.2141.3061.2981.935
95%CI 0.733～1.6050.804～1.8320.691～2.4680.841～2.0021.236～3.029
P 值0.6840.3560.4110.2380.004
表5
多因素Cox 回归模型分析抗生素使用对接受ICI 的肺癌患者OS 和PFS 的影响
变量性别年龄ECOG 评分ICI 使用方法
ATB OS
HR 值1.4482.9390.8480.8233.628
95%CI 0.667～3.1411.295～6.6690.328～2.1890.326～2.0781.686～7.808P 值0.3490.0100.7330.6810.001
PFS
HR 值1.0360.9772.5020.9912.663
95%CI 0.522～2.0540.506～1.8850.958～6.5380.445～2.2091.323～5.360
P 值0.9190.9440.061
0.9830.006Ⓐ
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