临床研究单位在设计研究方案时能够顾及各种因素，制订科学、合理及可行的研究方案，临床研究必须严格按照方案执行，如由于科学、伦理等原因需对研究方案进行修订，应详细阐述具体情况并报备修订后的研究方案， 张杰（国家食品药品监督管理局药品审评中心审评四部）
在原《新药审批办法》中规定，申请增加新适应症属５类新药：已上市产品增加适应症者，分为３种情况：需延长用药周期和／或增加剂量者；未改变或减少用药周期和／或降低剂量者；国外已获准此适应症。
对第二种、第三种情况的药理毒理要求一般为：因不存在安全性问题，只须提供药效学试验证明在动物的有效性。第一种情况，鉴于存在安全性问题，须进行毒理研究，包括急毒和长毒试验。临床研究要求进行至少１００对的随机对照临床试验。
在新的《药品注册管理办法》中，对增加新适应症的技术要求未作规定。有些申办人无所适从，没有从科学研究的角度思考应进行哪些工作，而是习惯于完成作业，导致申报资料存在许多问题，有的上报时已完成了临床试验（不符合要求），申办人走了许多弯路，浪费了人力、物力、资金和时间。使我们审评很尴尬，同时也深感惋惜。
近来，申报增加新适应症的越来越多，以下谈谈本人对申请新增适应症的思考与医学一般性的技术要求，与大家共同探讨，期望对申办人以及审评工作有所帮助。
一、简述申请增加适应症的几种情况：
合资企业根据国外最新修订的产品说明书（即国外说明书增加了新的适应症），申请修订国内产品说明书，增加新的适应症，同时申请免作临床研究。
根据国外报道的回顾性临床文献资料，发现某药物在长期原有疾病的同时，还提示对其他疾病有益处，国内申办人申请用于此疾病，增加新的适应症。
在改变剂型，改变给药途径的同时，申办人根据前体药的作用机理，申请增加与其相同的适应症，对此剂型来说为增加新的适应症。
根据疾病的发病机理以及国内外临床使用（未经正式批准）的文献报道，申请增加适应症。
某物质在国外为营养食品，国内申办人现申报新药，申请与国外营养食品相同的作用，但是用于疾病。
二、申请增加新的适应症的一般技术要求：应有充分的立总依据、药效学和毒理实验支持以及临床研究最终确证。
１、分析立题依据是否充分，举例说明：
根据国外产品说明书申请增加适应症的：鉴于在国外尚未进行人种差异的临床研究；国内产品申请增加新的适应症，必须提供充分的在中国人的临床研究，以验证新的适应症在中国人的有效性及安全性，故不能免做ｌ临床研究，而直接申请增加新的适应症。
原注射用药改为口服用药，即改变剂型又改变给药途径，依据前体药作用机理，申请增加新适应症：须考虑发挥药效的基础为口服后能否吸收入血，故口服后的生物利用度情况是立题的重要依据。
国外作为营养食品，而国内要开发为用药：此物质为人体内的内源性物质，正常人体内的基础浓度尚不清楚；疾病状态下是否缺乏此物质，故补充此物质的理由不足，缺乏与病理机制的联系，立题依据不充分。
申请增加新的适应症，须权衡利弊：某药在长期原有疾病的同时，还提示对其他疾病有益处，申办人申请增加此适应症：而此药物用于原适应症的安全性存在问题，出现的某项不良反应，虽发生率很低，但一旦发生，危险性很大；所申请的适应症目前在市场上已有疗效及安全性均较好的药，有无必要再开发此药用于新的适应症，须谨慎考虑，权衡利弊。
２、药效学及毒理研究的一般要求：
增加适应症，须有充分可靠的药效学试验基础。用于，须建立性实验的动物模型，而不能用预５７２
防性实验模型；造模时间须足够长，应以公认的疗效较好的药为阳性对照药。剂量设置须有依据。通过药效学实验，明确量效关系，并初步提出拟定Ｉ临床剂量。
若拟定的ｌ临床剂量或用药疗程超过了原有适应症的单次用药最大剂量或疗程，则需考虑由此带来的安全性问题，故还应进行相应的毒理研究。必要时，尚需进行动物的药代动力学研究。
３、临床研究：
新适应症在国内外均未批准，则临床研究应按创新药的要求。
若拟定的临床剂量未超过原有适应症的单次用药最大剂量，在保证安全的前题下，首先应进行剂量探索试验，从小剂量开始，设计多个剂量进行临床试验，通过剂量探索试验，筛选出临床有效剂量。然后，以此剂量，再进行扩大的临床试验，进一步验证疗效及安全性。
若拟定的临床剂量超过了原有适应症的单次用药最大剂量，则还须首先进行Ｉ期临床的耐受性试验，初步确定剂量安全范围；在此范围内进行剂量探索试验，筛选出临床有效剂量；然后，再进行扩大的Ｉ｝缶床试验，进一步验证疗效及安全性。
霍秀敏译（国家食品药品监督管理局药品审评中。审评二部）
随着人类寿命的延长，许多妇女绝经后会有很长的生存期，而绝经及更年期对大多数妇女的健康会产生影响，其中包括血管收缩，心理及性功能等方面的症状，同时也增加了患骨质疏松及动脉粥样硬化的危险。预防骨质疏松，减少心血管疾病是绝经后激素替代疗法的长期目标。接受激素替代疗法的绝经妇女患冠状动脉疾病的机会仅是未接受妇女的一半，单独使用雌激素替代疗法五年可以使骨折的危险降低５０％，该疗法是预防及骨质疏松的主要措施之一。目前有多种雌激素制剂，并有多种不同的给药方式，如何选择主要取决于症状，不良反应及使用的方便性，最常用的给药途径是口服，其次是透皮吸收。有关激素替代疗法的有效性和安全性，医学界及有关权威人士尚有一些争议，但大量的证据表明激素替代疗法可以改善绝经妇女的生活质量，并通过反转代谢及病理上的变化减少发病率和死亡率，激素替代疗法带来的益处大大超过其可能的风险（深度静脉血栓、乳腺、卵巢及子宫内膜等癌症的发生率增加）。
激素替代疗法的优点是众所周知的，如减缓绝经期症状和生殖器萎缩、预防骨质疏松和局部缺血性心脏病等，此外，还有证据表明该疗法可能预防神经衰弱并对肠道、眼睛和免疫系统有好处，尽管如此，激素替代疗法的接受性和持续性仍令人失望，其最常见的理由包括：害怕患乳腺癌，不能接受再
来月经，以及产生类似经前综合征的症状等，这些症状也会在复合的孕激素期发生。本文主要讨论目前可获得的激素替代疗法制剂的类型和品种，以及该疗法与患妇科癌症及静脉血栓风险之间的关系。
适应证：激素替代疗法并不是对所有更年期妇女是必须的和可行的，必须根据效益和风险比来权衡使用或者不使用。能从激素替代疗法获得益处的病人包括：具有更年期症状的；所有无症状的高危妇女（４５岁之前绝经并患有骨质疏松或快速骨丢失或各种骨质疏松危险因素组合的妇女、血胆固醇大于６ｍｏｌ／Ｌ的妇女）；以及所有要求接受激素替代疗法并充分理解这种疗法及没有禁忌症的妇女。
禁忌症：雌激素的禁忌症是很少的，其禁忌包括：曾患有与激素避孕、怀孕或激素替代疗法有关的血栓疾病的患者；患有雌激素依赖性癌症，如乳腺癌和子宫内膜癌的患者；以及有肝功能损害性肝病的患者。
激素替代疗法的选择：激素替代疗法方案的选择不是这么简单，需对适应证、风险及使用的方便性进行权衡。现在还没有证据表明某种雌激素在缓解更年期症状或在预防骨质疏松、心血管疾病方面比其他雌激素更有效。雌激素的给药方式有口服、透皮吸收、阴道给药和皮下埋植等。
口服的雌激素制剂：对大多数妇女来说，口服雌激素实际上是最方便的。目前，在世界范围内，尤其是在北美，使用最广泛的ＩＺｌ服雌激素是结合雌激素（源于孕马尿）；但在欧洲，含有天然的人雌
激素（如１７Ｂ一雌二醇，雌酮及雌三醇）的制剂则更受青睐。天然雌激素源于植物、仙人掌或豆类，结合雌激素则源于孕马尿，其是由５０—７０％的雌酮硫酸盐与其它多种激素（如马烯雌酮硫酸盐和１７ａ一二氢马烯雌酮等）组成。结合雌激素与人雌激素的效果相似。结合雌激素口服之后，其中雌二醇在小肠内代谢，约１０％的雌二醇原形进入循
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对申请增加新适应症的思考与医学一般性的技术要求
作者：张杰
作者单位：国家食品药品监督管理局药品审评中心审评四部本文链接：d./Conference_4505897.aspx
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