广谱抗菌新药——德拉沙星葡甲胺(delafloxacin meglumine) 陈本川
【摘 要】德拉沙星葡甲胺(delafloxacin meglumine)由日本湧永制药株式会社(Wakunaga Pharmaceutical Co.Ltd.)研制,1996年授予美国RIB-X制药公司全球独家开发权,由该公司旗下Melinta生物制药公司全权负责研发、上市、生产和销售.美国参议院为激励抗菌药物的研发,于2012年6月26日审议通过美国抗菌药物研发法案,即《食品药品管理局安全与创新法案》(FDASIA).2014年尚处于Ⅲ期临床试验的德拉沙星葡甲胺符合美国食品药品管理局(FDA)制定的"合格的抗感染药品"(QIDP)认证条件,从而获得优先审评待遇,于2017年6月19日获准上市,商品名为Baxdela(R).该文对德拉沙星葡甲胺的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍. 【期刊名称】《医药导报》
【年(卷),期】2018(037)002
【总页数】8页(P272,后插1-后插7)
【关键词】德拉沙星葡甲胺;Delafloxacin meglumine;抗菌药物
【作 者】陈本川
【作者单位】湖北丽益医药科技有限公司,武汉 430205
【正文语种】中 文
【中图分类】R978.1
抗菌药物对于致病菌感染、降低病死率、延长人类寿命起到极其重要的作用。然而，随着抗菌药物的广泛使用，致病菌的菌也在不断地进化，且对环境和抗菌药物逐步适应，耐药性逐渐产生。近年来，抗菌药物的滥用加剧耐药菌的发展，抗菌效力不断下降。这不仅是医疗卫生领域棘手的难题，也涉及到国家的经济、社会和安全等重大问题，已得到全球的广泛关注。世界卫生组织(WHO)曾多次呼吁关注抗菌药物的耐药性问题，若不采取紧急的预防和纠正措施，世界将进入“后抗菌药物时代”。越来越多的致病菌对抗菌药物产生抗药性，严重威胁人类健康，全球将面临药品无效的困境，似乎回到无抗菌药物的年代。因此，急需研制新的抗菌药物以应对日益严峻的医疗需求。然而，新抗菌药物的研发
时间长，成本高，回报率低，且易受仿制药竞争，使制药公司往往处于观望状态，缺乏研发的动力。为激励抗菌药物的研发，美国参议院于2012年6月26日审议通过《食品药品管理局安全和创新法案》(food and drug administration safety and innovation act，FDASIA)，《鼓励开发抗生素法案》(Generating antibiotic incentives now act，GAIN Act)也成为该法案的一部分。美国食品药品管理局(FDA)根据GAIN 法案制定了“合格的抗感染药品”(Qualified Infectious Disease Product，QIDP)认证条件，凡满足如下条件，可获得激励资格：一种人用抗细菌或抗真菌药，用于严重或威胁生命的感染性疾病，包括以下原因引起的疾病，a.抗细菌或抗真菌耐药病菌，包括新的或新发传染病的病原体；符合条件的病原体(qualifying pathogen)；b.由FDA 确认并列举的严重威胁公众健康的病原体，如革兰阳性耐药菌(耐甲氧西林金黄葡萄球菌、耐万古霉素金黄葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌)，革兰阴性耐药菌(不动杆菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌)，多重耐药性结核杆菌，梭状芽胞杆菌等。GAIN法案要求FDA 在制定病原体纳入标准时，应充分考虑耐药菌对公众健康的影响、耐药程度、病死率和发病率等因素，并且在感染疾病、抗菌药物耐药性方面咨询相关专家，至少5 年审查一次[1-2]。
Delafloxacin meglumine暂译名为德拉沙星葡甲胺，有效成分为氟喹诺酮类药物的游离酸
德拉沙星(delafloxacin)，稳定成分是其葡甲胺盐，研究代号为ABT-492，RX-3341和 WQ-3034，英文化学名为1-deoxy-1(methylamino)-D-glucitol，1-(6-amino-3，5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-7-(3-hydroxyaze-tidin-1-yl)4-oxo-1，4-dihydroquinoline-3-carboxylate (salt)，中文化学名为1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧基与1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇结合成盐。最早由日本湧永制药株式会社(Wakunaga Pharmaceutical Co.Ltd.)研制，1996年授予美国RIB-X制药公司全球独家开发权，由该公司旗下Melinta生物制药公司全权负责研发、上市、生产和销售。2014年正在进行Ⅲ期临床试验，单药急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(acute bacterial skin and skin structure infections，ABSSSI)，在48～72 h 早期临床应答率为主要终点，表明不劣于万古霉素(vancomycin)和氨曲南(aztreonam)的联合疗法，安全性和耐受性也良好。符合FDA为实施GAIN法案而制定的“合格的抗感染药品” (QIDP)认证条件，而获得优先审评待遇，于2017年6月19日获准上市，商品名为Baxdela®。并享受上市5年的排他保护期及附加5年的市场独占权[3-4]。
1 非临床药理毒理学
1.1 致畸、致突变 尚未对德拉沙星葡甲胺盐(以下简称德拉沙星)进行长期致癌性研究。德拉沙星无致突变性，Ames试验为阴性。小鼠骨髓微核试验，按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)推算，其血浆药物接触量约为人用≥15倍，染体畸变试验为阴性。在体外，将分离得到的人淋巴细胞与德拉沙星一起培养约3 h，染体畸变试验结果为阴性，若在高毒性浓度下(> 1.0 mmol·L-1)培养长达19 h，染体畸变试验结果则为阳性[3-4]。
1.2 对生殖能力的影响 给雄、雌性大鼠静脉注射德拉沙星120 mg·kg-1·d-1最高剂量，不影响其生育能力；大鼠静脉毒理学研究，雌性大鼠在交配前2周至妊娠第7天，雄性大鼠在交配前28 d及累计超过58～59 d，静脉注射德拉沙星120 mg·kg-1·d-1，雄大鼠和雌大鼠不论是否妊娠，其AUC估算值约为人血浆药物接触量的5倍，均不影响大鼠的生育能力；其中一项为期2周考察德拉沙星对生育能力的研究，注射液使用不同的赋形药，另一项8 d非孕期和妊娠13 d的孕期研究，注射液是用相同的赋形药，对大鼠的生育能力均无任何影响[3-4]。
1.3 动物毒理学和(或)药理学 氟喹诺酮类抗菌药物与动物关节软骨退行性变化和骨骼未发育成熟有关。在研究为犬配制片剂的毒理学时，观察到3个大剂量(480 mg·kg-1·d-1)之一，对雌性动物股骨头关节软骨有局灶性轻度裂缝，其他关节未检查[3-4]。
2 临床药理毒理学
2.1 作用机制 德拉沙星属阴离子型氟喹诺酮类抗菌药物，抗菌活性是通过抑制细菌拓扑异构酶Ⅳ和DNA解旋酶(拓扑异构酶Ⅱ)，从而抑制细菌DNA复制、转录、修复和重组。在体外，对革兰阳性菌和阴性菌的杀灭作用与药物浓度呈正相关[3-4]。 2.2 药效学 根据细菌感染动物模型，用德拉沙星游离酸的AUC与最低抑制浓度(MIC)的比值(fAUC/MIC)衡量其抗菌活性，是接近于最佳的相关性。适用于德拉沙星对金黄葡萄球菌类革兰阳性菌和大肠埃希菌类革兰阴性菌的抗细菌活性评估[3-4]。
2.2.1 抗菌活性 加入SENTRY抗菌监测网络计划(SENTRY Antimicrobial Surveillance Program)的欧盟和美国医学中心，在2014—2016年报告对于分离到与急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)相关菌株，德拉沙星在体外试验显示有很强的抑制活性：金黄葡萄球菌(n=4 066)90%最低抑制浓度(MIC90)为0.25 μg·mL-1；凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negative Staphylococci，CoNS)(n=393)MIC90为0.5 μg·mL-1，含耐氟喹诺酮类左氧氟沙星和耐甲氧西林金黄葡萄球菌(methicillin-resistant S.aureus，MRSA)的MIC90≤1.0 μg·mL-1；β-溶血性链球菌(β-haemolytic Streptococci)(n=1 221)MIC90为0.03
μg·mL-1 ；草绿链球菌(viridans group Streptococci)(n=160)MIC90为1.0 μg·mL-1；粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(n=408)MIC90为1.0 μg·mL-1；从欧盟分离的肠杆菌分离株(n=867)和美国分离株(n=1 325)MIC90分别为>4.0 μg·mL-1和2.0 μg·mL-1；欧盟分离铜绿假单胞菌(n=275)和美国分离株(n=224)MIC90分别为>4.0 μg·mL-1和4.0 μg·mL-1。德拉沙星在体外抑制粪肠球菌、肠杆菌和铜绿假单胞菌活性远大于左氧氟沙星，后者MIC90为4.0 μg·mL-1。德拉沙星对金黄葡萄球菌株(n=685)，包括2项Ⅲ期临床试验从ABSSSIs患者分离294株MRSA和232株左氧氟沙星耐药株，MIC90为0.25 μg·mL-1。德拉沙星在体外对MRSA显示灭菌活性，对MRSA的110株左氧氟沙星敏感株、124株三重突变株和165株四重突变株的最低灭菌浓度(minimum bactericidal concentration，MBC)分别为0.008，0.5和8.0 μg·mL-1；而左氧氟沙星的MBC分别为0.5，8和>32 μg·mL-1。德拉沙星和左氧氟沙星在大多数浓度下，6 h可杀灭MRSA110株；在16倍MIC浓度时，德拉沙星杀灭MRSA124株的速度比同一浓度的左氧氟沙星更快；而在16和32倍MIC浓度时，德拉沙星在24 h内可杀灭MRSA165株。2项在全球进行的Ⅲ期临床试验显示，德拉沙星对左氧氟沙星不敏感金黄葡萄球菌、MRSA分离株和喹诺酮耐药决定区(quinolone resistance determining region，QRDRs)分离的突变株有很高抗菌活性，根除率>98%。在体内，对中性粒细胞的
小鼠肺部感染模型，每6 h给予德拉沙星0.03～160 mg·kg-1，根据24 h后肺组织菌体数进行疗效判定，反映菌体净清除率的德拉沙星fAUC/MIC，对金黄葡萄球菌为1.42，肺炎支原体为0.56，肺炎克雷伯菌为40.3；德拉沙星在体内，对金黄葡萄球菌(n= 4)，含2株MRSA；肺炎链球菌(n= 4)，含2株耐青霉素菌株；肺炎克雷伯菌(n=4)，含3株超广谱β-内酰亚胺酶(extendedspectrumβ-lactamase-producing，ESBL)产生的耐药株，都有很强的抑制作用[3]。
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