牛小莉;杨欢;李双成;郭力
【期刊名称】《临床荟萃》
【年(卷),期】2012(027)017
【总页数】4页(P1554-1557)
【关键词】物质相关性障碍;相关性障碍;受体,多巴胺;基因 【作 者】牛小莉;杨欢;李双成;郭力
【作者单位】河北省人民医院神经内科,河北石家庄050071;河北医科大学基础医学院解剖教研室及神经生物室,河北石家庄050017;河北医科大学基础医学院解剖教研室及神经生物室,河北石家庄050017;河北医科大学第二医院神经内科,河北石家庄050000
【正文语种】中 文
【中图分类】R964
人及其他动物大脑中能产生快感的系统被称之为奖赏系统，分为天然奖赏和药物奖赏。天然奖赏指对先天性的某些东西产生渴望，如食物；药物奖赏指长期接触或服用某种药物后形成的精神和身体依赖，如阿片类、酒精、、等，也称为成瘾。Olds和Milner首先发现了大鼠脑内存在奖赏系统，此后，许多神经科学家在神经解剖、神经药理及神经生化等方面做了大量工作，揭示了在脑奖赏效应中中脑边缘多巴胺系统（mesolimbic dopamine system，MLDS）具有重要作用［1－2］。现对 MLDS在药物成瘾机制方面的研究现状综述如下。
中脑腹侧有两个重要的多巴胺（dopamine，DA）系统：黑质纹状体DA系统和MLDS，前者在锥体外系控制运动方面起关键作用，后者在奖赏效应中起重要作用。由中脑腹侧盖区（ventral tegmental area，VTA）DA能神经元投射到边缘系统有关脑区的通路称为 MLDS，主要涉及VTA、伏核（nucleus accumbens，NACC）、杏仁核、下丘脑的弓状核、中脑导水管周围灰质等脑区。MLDS的神经元胞体主要位于VTA，属于A10胞体。VTA是DA神经元集中的核团，它不但在神经末梢释放DA，而且在胞体和树突等位置也能
释放DA，DA可以从释放位点弥散数个微米作用于临近的受体。成瘾药物作用于VTA，引起DA水平升高。研究发现VTA－NACC－额叶皮质是成瘾药物引起奖赏效应作用的最后公共通路［3］，在成瘾药物所介导的奖赏效应中，NACC的DA水平升高也起到了重要作用。
通过迷走神经切断实验和给予中枢拮抗剂的方法已经证实阿片类物质奖赏效应是通过中枢起作用的，有人把注射到大鼠的VTA和NACC，观察大鼠产生条件性位置偏爱效应反应，微透析法发现可使大鼠NACC中的DA含量增加，而在尾核背侧无明显变化，研究证明，NACC内DA神经元直接参与阿片的急性奖赏作用及负性强化反应。
有研究者认为不仅引起NACC内DA、γ－氨基丁酸（aminobutyric acid，GABA）等神经递质胞裂式释放，而且可引起无囊泡GABA的持续释放，从而导致行为敏感化等适应性变化［4－5］。目前研究证明，MLDS几乎参加了所有药物依赖的奖赏效应［6－7］，是奖赏效应产生的神经解剖基础，在药物成瘾机制的研究中占重要地位。
2.1 DA DA能神经元主要分布在脑内，是一类能合成DA的神经元，可分为A8～A16细胞，其VTA的DA能神经元又称为A10细胞。DA是脊椎动物中枢神经系统中一种重要的儿
茶酚胺类神经递质，为单一苯环基团结构，由一个儿茶酚核（苯环连接两个羟基）和一条乙胺或其衍生物为侧链。芳香族氨基酸酪氨酸是DA的前体，首先由酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）催化酪氨酸合成左旋3，4－二羟基苯丙氨酸，再由芳香族氨基酸脱羧酶进一步催化产生DA储存于囊泡中。当有神经冲动发生时，DA以胞吐的方式被释放到突触间隙，一部分DA从释放位点弥散数个微米作用于邻近的受体，产生一系列生物作用；一部分被多巴胺转运体（dopamine trosporter，DAT）转运回DA神经元待重新利用。
2.2 DA受体 随着分子克隆技术的发展，现已发现DA受体有D1、D2、D3、D4、D5共5个亚型，根据DA氨基酸序列和信号传导偶联的不同，DA受体可分为D1样受体和D2样受体两个亚型。D1样受体包括D1和D5受体，它们的基因里没有内含子，其基因分别位于染体的5q35.1和4q（15.1～16.1）的区域，它与Gs蛋白偶联，激动时可激活腺苷酸环化酶，进而增加细胞内的环磷酸腺苷（cAMP）的水平，使依赖cAMP的蛋白激酶活性增强并与钙离子通道联接。D2样受体包括D2、D3、D4受体，其基因分别位于染体的11q（22～23），3p 13.3和11p 15.5的区域，它与Gi／o蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶，进而降低cAMP的水平，还与细胞内其他第二信使相关联，包括激活钾通道，抑制钙通道等。不同
亚型的DA受体所起的作用不同，不同成瘾药物的具体DA受体机制仍存在争议。选择性DA受体拮抗剂条件性位置测试的系统研究发现，D1受体拮抗剂SCH23390、D1－D2受体拮抗剂氟醇、D4受体拮抗剂氯氮平能诱发大鼠产生条件性位置厌恶［8］。D1－D4受体都参与药物依赖，其作用有所差异。近年来，D3受体的研究备受关注，D3受体基因敲除小鼠研究表明，正常生理状态下D3受体表现辅助功能，在特定病理条件下，D3受体显示出重要的“平衡缓冲作用”，通过它调节其他DA受体亚型作用。目前对D2和D4受体基因多态性与认知功能关系研究相对较多，研究表明人类D2受体基因存在A1、A2两种等位基因，A1等位基因被认为与酗酒、吸烟、等有关。虽然近年来对DA系统基因与认知功能的研究越来越多，但目前尚无一致的结论。
2.3 DA与药物成瘾
2.3.1 DA与酒精成瘾 酒精依赖是一种以强迫觅酒行为、对酒精的摄取失去控制并伴有明显的社会和职业功能损害为特征的精神障碍疾病。酒精是中枢神经系统的抑制剂，先抑制大脑皮层，使皮层下中枢兴奋，进而放纵在正常情况下被克制的行为，产生饮酒后的脱抑制现象。研究发现酒精可产生奖赏效应，酒精摄入使大鼠NACC的细胞外DA水平增高，运动
明显增加，而给予DA受体拮抗剂如氟醇后酒精摄入大鼠的压杆行为则出现减少。电生理学证实酒精的急性作用可以增加VTA的DA神经元的自发性放电，撤酒后反而减少。Weiss等［9］通过实验证实大鼠摄取酒精导致NACC的DA浓度升高，Yim等［10］通过腹腔注射或者NACC局部注射酒精也能升高NACC的DA浓度。但是，通过毁损大鼠MLDS发现，一些对酒精偏爱的种系，如嗜酒的P大鼠没有明显的改变，而有的学者发现降低了酒精的摄取量，这不一致的结果可能由于毁损程度不同而造成，有人认为MLDS并不是维持酒精的奖赏效应的关键所在。酒精除了影响相关脑区的DA释放外，还能作用于DA的受体，与此相关的研究多集中在D1和D2受体，D1受体与酒精之间的相互作用报道较不一致，有研究发现长期饮酒后D1受体数量增加，也有研究发现D1受体数量随饮酒时间变化而出现双向改变，分子遗传学的资料表明，D2受体的功能低下可能会产生酒精成瘾状态［11］。
2.3.2 DA与阿片类药物成瘾 阿片类药物成瘾是一种由阿片类药物作用于大脑所导致的慢性反复发作性脑病，主要表现为强迫性用药行为、持续性渴求状态和用药量的不可控制性。阿片类药物包括、、、派替啶、等，这些药物的长期使用会产生成瘾，复吸率高达95%，造成了世界性的社会问题。等精神兴奋剂的强化效应都通
过抑制DA类神经元对递质的重摄取，从而使突触间隙的DA含量增多，产生欣快感。阿片类依赖主要包括躯体依赖和精神依赖，后者与脑内的奖赏系统关系密切，药物作用的急性期表现为激活VTA区DA能神经元，使其位于NACC的神经末梢释放DA，引起奖赏效应，细胞外DA浓度增高及其相应神经传导通路的变化被公认为是阿片类药物奖赏效应的主要神经生物学基础；而在慢性期上调奖赏阈值以维持外源性阿片存在状态下奖赏系统的平衡状态［12］。核团内注射和选择性损毁核团技术，发现将直接注入NACC可形成偏爱效应，实验结果证实DA系统参与了兴奋剂的精神效应［7］。对阿片类药物的精神依赖和心理渴求是导致复吸的主要原因，目前对此方面的具体机制了解较少，因此对复吸缺乏有效的措施。
等阿片类药物通过激动γ－氨基丁酸（GABA）能中间神经元上的μ受体而抑制该神经元的活动，进而解除GABA能神经元对DA神经元的紧张性抑制，激活DA神经元，促进DA释放，产生一系列生物效应。D1基因敲除小鼠实验研究发现［13］，能使野生型小鼠活动增加，但不能使D1敲除小鼠活动增加；的条件性位置偏爱在两种小鼠中均能出现，由此推测D1受体激活可能并不是奖赏效应所必需的。有人应用D1和D3基因敲除小鼠模型发现通过D1受体促进细胞外调节蛋白激酶 （extracellular－regulated protein
kinase，ERK）的激活，而通过D3受体抑制ERK的激活，说明D1和D3受体对ERK起反向调控作用，推测D1与D3受体在成瘾的发生机制中有相互对立的作用。D5受体存在于大脑各个区域的胆碱能神经元的树突和轴突中，说明它在调节大脑内乙酰胆碱的释放中起重要作用［14］，但是目前对D5受体的研究报道并不多。成瘾者脑中D2受体减少，导致DA系统低效率和DA水平的增加，进一步加强了药物滥用的易获得和保持。在D2受体缺失的突变型小鼠的研究中发现［15］，此类小鼠对的敏感性降低，在诱导后缺乏c－fos的表达，在对D2受体的进一步研究中发现存在D2L和D2S两种亚型，D2L有突触后受体功能，而D2S有突触前受体功能，其机制需待更深入的研究。D3受体是近年来的研究热点，D3受体拮抗剂NGB2904能够抑制诱导的复吸行为，也能抑制成瘾药物引起的脑内电刺激奖赏［16］。
2.3.3 DA与尼古丁成瘾 烟草是广泛滥用的成瘾性物质之一，其成瘾性主要是由尼古丁所致，美国精神病协会认为尼古丁成瘾是由于个体反复摄取尼古丁（持续吸烟）所致的一种慢性易复发性综合征，是一类精神活性物质滥用导致的疾病。香烟中有2 000多种成份，大量研究表明，能产生耐受性、依赖性和戒断症状的只有尼古丁，它与、等成瘾药物一样都可以引起人或动物对它的依赖。在脑内，尼古丁通过位于神经元上的烟碱乙酰
胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR）－神经递质门控离子通道超家族成员，可以调节多种中枢神经递质的功能，这些神经递质包括DA、去甲肾上腺素、5－羟胺、谷氨酸、GABA 和内源性阿片肽等［17］。nAChR分为中枢型和外周型，在中枢系统中分布较多的两种受体亚型分别为α4β2和α7，其中α4β22型烟碱受体与尼古丁具有较高的亲和力，α7与尼古丁的亲和力较低。尼古丁与之作用后，离子通道开放，受体的构型改变，引起钙离子内流，从而引发一系列生物作用。有文献报道，经尼古丁处理后，VTA和黑质的α7－nAChRs数量增加。研究者发现大脑皮层也有的表达，提示其在脑内分布较为广泛，在转录和翻译两个水平的观察发现尼古丁作用大鼠后VTA和黑质的α7－nAChRs表达升高明显，而大脑皮质的表达未见明显改变，提示尼古丁对α7－nAChRs表达的调节有差异。研究发现尼古丁处理能激动 MLDS和中脑－额叶DA系统，使脑内富含DA的区域神经元兴奋性增强，引起DA能神经元大量释放DA增多并抑制DA的分解，造成尼古丁处理的大鼠脑内维持较高的DA水平［18］。清醒大鼠脑内微透析实验表明，急性给予尼古丁引起VTA的DA释放增多，超出基线水平45%［6］。尼古丁处理可能改变了大鼠脑内DA的代谢平衡，DA能神经元通过提高TH的表达促进DA的合成。为保持脑内DA能神经回路内环境的恒定，DA能神经元则通过增加DAT的表达加快突触间隙内DA的清除，以保证神经功能活
动的正常进行。Mansvelder等［19］确定了尼古丁对VTA的DA神经元产生间接刺激作用的两个突触机制：①尼古丁引起兴奋性谷氨酸输入的长时程兴奋；②引起VTA内GABA传递的抑制。
2.4 DAT DA系统相关基因通过影响其编码产物的结构、功能或表达来调节DA的转运、降解以及结合从而调控脑内DA水平。DAT是DA能神经末梢上的一种跨膜转运蛋白，它将DA能神经元释放到突触间隙的DA转运回神经元，终止突触间隙中DA介导的一系列生理生化反应，又使DA得到重新利用。人类的DAT基因定位于染体5p 15.3。Bertolino等［20］研究健康人完成N－back工作记忆任务时脑区的激活范围程度与DAT基因多态性的关联，发现完成相同的记忆任务时，10／10基因型仅需较少神经元的激活。有研究人员认为阻断MLDS DA通路上的DAT对DA的重摄取，导致突触间隙中DA持续作用于突触后膜上的受体，产生了成瘾的强化效应［21］。目前，已研制出了多种DAT示踪剂，主要是DAT的配体，还有人通过不同的动物试验证明PE2I在检测DAT密度的降低方面有着较高的效能。DAT成像技术在帕金森病、注意缺陷多动障碍、药物成瘾等的病理机制深入研究方面具有重要意义。
药物成瘾带来了世界性的社会问题，对社会和人类健康造成了极大的影响，其以及复吸的是一个难题。药物成瘾机制的研究是解决的基本环节。目前，大量研究表明MLDS在药物成瘾的机制中占有重要作用，但其具体的作用机制还需进一步研究，不同药物的成瘾机制是否相同，也是进一步研究的方向。
【相关文献】
［1］Wise RA，Bozarth MA.A psychomotor stimulant theory of addiction［J］.Psychol Rev，1987，94（4）：469－492.
［2］Self DW，Nestler EJ.Relapse to drug－seeking：neural and molecular mechanisms［J］.Drug Alcohol Depend，1998，51 （1／2）：49－60.
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