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8⽉13⽇，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中⼼对外发布《已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》（以下简称“征求意见稿”），就⽬前逐年增多的抗肿瘤药物伴随诊断体外诊断试剂研发做出指导。
根据《征求意见稿》，抗肿瘤药物已上市的伴随诊断试剂，是指抗肿瘤药物已上市后，相关体外诊断试剂⽣产企业为配合已上市的抗肿瘤药物⽽申报的伴随诊断试剂。新研制伴随诊断试剂应满⾜如下条件：
1. 体外诊断试剂产品在产品设计开发阶段已明确其伴随的抗肿瘤药物，此抗肿瘤药物应为已上市的⼀个或⼏个明确的药物，⽽⾮⼀类药物。伴随药物的名称经过临床验证后应体现在产品说明书中；
2. 体外诊断试剂所检测的⽣物标志物（如基因检测产品所检测的基因及变异位点）及依据⽣物标志物对适⽤⼈的状态划分应与原研伴随诊断试剂具有⼀致；
3. 体外诊断试剂适⽤的⼈及适⽤的样本类型应与原研伴随诊断试剂⼀致；
4. 体外诊断试剂分析性能尤其是分析灵敏度应与原研的伴随诊断试剂具有可⽐性；
原研的伴随诊断试剂，根据《征求意见稿》，是指对抗肿瘤药物临床试验时采⽤的伴随诊断试剂或临床试验分析⽅法（CTA）。原研伴随诊断试剂还包括在抗肿瘤药物与伴随诊断试剂共同开发过程中，针对药物临床试验中采⽤临床试验分析⽅法（CTA），药物临床试验完成后通过桥接试验证明与临床试验分析⽅法（CTA）等效的试剂。
新研制的伴随诊断试剂如与原研伴随诊断试剂相⽐有差异，如：检测更多的标志物、适⽤更多的样本
类型、具有更⾼的分析灵敏度等。针对新研制伴随诊断试剂与原研伴随诊断试剂具有可⽐性的验证可参考本指导原则；针对新研制的伴随诊断试剂与原研伴随诊断试剂存在的差异，应提供充分的临床证据证明差异对指导相关药物临床应⽤的影响，必要时应提供与抗肿瘤药物共同开发的临床试验证明其伴随诊断的临床意义。
伴随诊断试剂临床试验包括两部分，⼀部分为临床检测准确性研究，⼀部分为伴随诊断⽤途的临床验证。针对伴随诊断试剂是否参与了抗肿瘤药物临床试验及伴随诊断试剂⾃⾝的特点，其伴随诊断⽤途的验证可分为如下⼏种情况：
1.申报试剂为原研伴随诊断试剂
如为原研伴随诊断试剂，则可提交药物临床试验资料作为伴随诊断⽤途验证的临床试验资料，此部分资料应与抗肿瘤药物上市过程中递交药品审评部门的最终的临床试验资料⼀致。具体可参考《伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的临床试验技术指导原则》。
2.申报试剂为新研制伴随诊断试剂
申报试剂的伴随诊断⽤途的验证可采取与原研伴随诊断试剂进⾏⼀致性⽐对、桥接试验、已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究等研究的⽅式。
性研究等研究的⽅式。
2.1针对抗肿瘤药物已上市、临床应⽤⼴泛、意义明确、判读易于标准化的伴随诊断试剂，如申报试剂的性能与原研伴随诊断试剂具有较好的可⽐性，则申报产品伴随诊断临床意义的验证可采取与原研伴随诊断试剂进⾏临床⽐对的⽅式，此类⽣物标志物清单见附录1。申请⼈拟开发的未包含在附录1中的⽣物标志物，其伴随诊断临床意义的验证⽅式应与监管部门充分沟通后确定。
2.2伴随诊断产品所检测的⽣物标志物中存在针对抗肿瘤药物疗效负性选择的⽣物标志物。例如KRAS基因，已批准的西妥昔单抗说明书中明确载明，该药物不⽤于KRAS基因的突变的结直肠癌患者。针对此类⽣物标志物，新研制的伴随诊断试剂伴随诊断⽤途的验证可采取与原研伴随诊断试剂进⾏临床⽐对的⽅式，临床试验重点关注申报产品与原研伴随诊断试剂的⼀致性。
针对新研制的伴随诊断试剂可能存在⼀个产品可检测多个基因变异，从⽽指导多个抗肿瘤药物使⽤的情况。尤其是越来越多的基于⾼通量测序技术的伴随诊断试剂的开发，针对多基因检测伴随诊断产品应⾄少包括有明确伴随诊断意义的基因及变异位点，并且该类基因及位点均应选择以上合适评价路径提供伴随证据。针对其他位点，在临床评价过程中除进⾏准确性研究外，还应明确将该位点纳⼊检测范围的依据，此依据包括已批准同类产品、境内外已开展的抗肿瘤药物与伴随诊断试剂共同开发的临床试验、相关诊疗指南等。
同时，建议申请⼈选择不少于3家经医疗器械临床试验机构备案的临床机构开展临床试验。
相关⽣物标志物清单
已上市抗肿瘤药物的伴随诊断试剂
临床试验指导原则
(征求意见稿)
⼀、前⾔
伴随诊断试剂对采集⾃肿瘤患者的样本进⾏检测，其结果可以为患者使⽤抗肿瘤药物的安全性和有效性提供重要的信息，包括：确定最有可能从药物中受益的患者；确定该药物相关严重不良反应风险较⼤的患者；确定已经过充分研究具备安全性和有效性的⼈亚组等。针对药物监测的产品、药物代谢酶基因多态性检测的产品，不作为伴随诊断试剂管理。
近年来，随着精准医学的发展，肿瘤精准药物及伴随诊断体外诊断试剂在临床⼴泛应⽤，相关产业蓬勃发展。⽬前，伴随诊断试剂的注册申报逐年增多且情况较为复杂，在产品开发形式上，有些产品与相关抗肿瘤药物共同开发，有些产品则在抗肿瘤药物上市后进⾏开发。在我国，针对同⼀个抗肿瘤药物开发多个伴随诊断试剂的现状尤为突出，本指导原则旨在充分考虑我国国情的前提下，为申请⼈提供伴随诊断试剂的临床评价⽅式。
本指导原则是针对已有抗肿瘤药物上市的伴随诊断试剂临床评价的⼀般要求，申请⼈应依据产品的具体特性确定其中内容是否适⽤。该⽂件为提供申请⼈和审查⼈员使⽤的指导性⽂件，不涉及注册审批等⾏政事项，亦不作为法规强制执⾏，如有能够满⾜法规要求的其他⽅法，也可以采⽤，但应提供详细的研究资料。本审评要点是在现⾏法规、标准体系及当前认知⽔平下制定的，随着法规、标准的不
断完善和科学技术的不断发展，本⽂件相关内容也将适时进⾏调整。
⼆、适⽤范围
基于伴随诊断试剂及抗肿瘤药物的特点，相关抗肿瘤药物在进⾏药物相关临床试验时须采⽤伴随诊断试剂或临床试验分析⽅法（CTA）进⾏受试者筛选或已⼊组⼈的标志物分层分析。以下对抗肿瘤药物临床试验时采⽤的伴随诊断试剂或临床试验分析⽅法（CTA）称为“原研伴随诊断试剂”。原研伴随诊断试剂还包括在抗肿瘤药物与伴随诊断试剂共同开发过程中，针对药物临床试验中采⽤临床试验分析⽅法（CTA），药物临床试验完成后通过桥接试验证明与临床试验分析⽅法（CTA）等效的试剂。
本指导原则所阐述的抗肿瘤药物已上市的伴随诊断试剂，是指抗肿瘤药物已上市后，相关体外诊断试剂⽣产企业为配合已上市的抗肿瘤药物⽽申报的伴随诊断试剂。针对申报产品⾮原研伴随诊断试剂，⽽是体外诊断试剂⽣产企业新研制的产品（以下简称“新研制伴随诊断试剂”），如适⽤本指导原则应满⾜如下条件：1.体外诊断试剂产品在产品设计开发阶段已明确其伴随的抗肿瘤药物，此抗肿瘤药物应为已上市的⼀个或⼏个明确的药物，⽽⾮⼀类药物。伴随药物的名称经过临床验证后应体现在产品说明书中；2.体外诊断试剂所检测的⽣物标志物（如基因检测产品所检测的基因及变异位点）及依据⽣物标志物对适⽤⼈的状态划分应与原研伴随诊断试剂具有⼀致性；3.体外诊断试剂适⽤的⼈及适⽤的样本类型应与原研伴随诊断试剂⼀致；4.体外诊断试剂分析性能尤其是分析灵敏度应与原研的伴随诊断试剂具有可⽐性。
新研制的伴随诊断试剂如与原研伴随诊断试剂相⽐有差异，如：检测更多的标志物、适⽤更多的样本类型、具有更⾼的分析灵敏度等。针对新研制伴随诊断试剂与原研伴随诊断试剂具有可⽐性的验证可参考本指导原则；针对新研制的伴随诊断试剂与原研伴随诊断试剂存在的差异，应提供充分的临床证据证明差异对指导相关药物临床应⽤的影响，必要时应提供与抗肿瘤药物共同开发的临床试验证明其伴随诊断的临床意义。
三、临床试验要求
伴随诊断试剂临床试验包括两部分，⼀部分为临床检测准确性研究，⼀部分为伴随诊断⽤途的临床验证。针对伴随诊断试剂是否参与了抗肿瘤药物临床试验及伴随诊断试剂⾃⾝的特点，其伴随诊断⽤途的验证可分为如下⼏种情况：
1.申报试剂为原研伴随诊断试剂
如为原研伴随诊断试剂，则可提交药物临床试验资料作为伴随诊断⽤途验证的临床试验资料，此部分资料应与抗肿瘤药物上市过程中递交药品审评部门的最终的临床试验资料⼀致。具体可参考《伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步研发的临床试验技术指导原则》。
2.申报试剂为新研制伴随诊断试剂
申报试剂的伴随诊断⽤途的验证可采取与原研伴随诊断试剂进⾏⼀致性⽐对、桥接试验、已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究等研究的⽅式。
2.1针对抗肿瘤药物已上市、临床应⽤⼴泛、意义明确、判读易于标准化的伴随诊断试剂，如申报试剂的性能与原研伴随诊断试剂具有较好的可⽐性，则申报产品伴随诊断临床意义的验证可采取与原研伴随诊断试剂进⾏临床⽐对的⽅式，此类⽣物标志物清单见附录1。申请⼈拟开发的未包含在附录1中的⽣物标志物，其伴随诊断临床意义的验证⽅式应与监管部门充分沟通后确定。
2.2伴随诊断产品所检测的⽣物标志物中存在针对抗肿瘤药物疗效负性选择的⽣物标志物。例如KRAS基因，已批准的西妥昔单抗说明书中明确载明，该药物不⽤于KRAS基因的突变的结直肠癌患者。针对此类⽣物标志物，新研制的伴随诊断试剂伴随诊断⽤途的验证可采取与原研伴随诊断试剂进⾏临床⽐对的⽅式，临床试验重点关注申报产品与原研伴随诊断试剂的⼀致性。
四、临床试验设计
1.临床检测准确性验证
伴随诊断试剂在开展相关伴随临床预期⽤途验证之前，应对其产品的临床样本检测准确性进⾏验证。建议申请⼈按照
伴随诊断试剂在开展相关伴随临床预期⽤途验证之前，应对其产品的临床样本检测准确性进⾏验证。建议申请⼈按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，开展临床试验以验证产品临床样本检测准确性。
1.1临床试验机构
建议申请⼈选择不少于3家经医疗器械临床试验机构备案的临床机构开展临床试验。临床研究单位应具有病理诊断、分⼦⽣物学⽅法等检测的优势，实验操作⼈员应有⾜够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价⽅案。在整个实验中，考核试剂和参⽐⽅法都应处于有效的质量控制下，最⼤限度保证试验数据的准确性及可重复性。
1.2⼊组⼈
⼊组⼈应能够代表产品⽬标⼈的各种特征，⽽不应仅⼊组部分典型病例，原则上，前瞻性收集样本能够更好地代表⽬标⼈，如有必要，在合理控制偏倚的前提下，亦可回顾性收集病例。⼊组的既往样本，其样本保存条件应满⾜申报试剂及参考⽅法的要求。临床试验⼊组⼈在肿瘤类型、分期、前期⽅案等⽅⾯应为伴随诊断试剂适⽤的⼈，验证的样本类型应为伴随诊断试剂适⽤的样本类型。临床试验过程中还应评估样本中肿瘤细胞的⽐例等。临床试验针对各⽣物标志物变异亚组病例的⼊组情况应依据产品设计特点确定，如基于PCR技术对基因变异进⾏检测的产品，应各变异基因及位
点应均⼊组⼀定数量的病例。临床试验应充分说明病例⼊组的合理性。
1.3对⽐⽅法的选择
针对基因检测产品，推荐采⽤参考⽅法进⾏对⽐以评估申报试剂对临床样本的检测性能，参考⽅法可为⼀代测序、技术成熟的⼆代测序或临床公认的基因检测技术。参考⽅法的检测可在临床试验机构完成也可委托具有资质的第三⽅机构完成。委托第三⽅机构进⾏参考⽅法检测的，应提供临床试验机构与第三⽅机构的委托协议。同时应提供参考⽅法的详细资料，如：⽅法原理、所需试剂及仪器、参考⽅法的性能验证、参考⽅法质控、典型的试验图普及数据等。上述资料应由临床试验机构签章确认。
对于临床上尚⽆参考⽅法进⾏检测的⽣物标志物，如蛋⽩⽔平的⽣物标志物检测等，在充分考虑检测结果具有可⽐性的前提下，临床试验亦可采⽤临床试验机构⽇常检测所⽤的实验室检测⽅法（如免疫组化法），或采⽤已批准的已上市的同类产品作为对⽐产品。
1.4临床评价指标
该类临床试验设计的临床评价指标主要包括申报试剂与对⽐⽅法相⽐的阳性符合率、阴性符合率、总符合率、Kappa值等，并计算各符合率相应的95%置信区间。
1.5临床试验样本量估算
临床试验样本量应满⾜统计学要求，可采⽤适当的统计学⽅法进⾏估算。该类产品临床试验重点评估申报试剂与对⽐试剂的符合率，故建议采⽤单组⽬标值法样本量公式估算最低样本量。样本量估算过程中，评价指标（阴/阳性符合率）的临床可接受标准（P 0 ）应满⾜临床需求。
样本量估算过程中需要考虑临床试验中样本的剔除率，⼀般⽽⾔，样本剔除率不应⾼于10%。
临床试验样本量除需满⾜上述统计学估算的最低样本量要求外，还应保证⼊组病例覆盖受试者的各种特征；如临床试验研究有更合理的样本量估算⽅式，在说明其合理性后亦可采⽤。
1.6统计分析
统计分析⼀般以四格表的形式总结两种分析⽅法的检测结果，并据此计算阳性符合率、阴性符合率、Kappa值等指标及其置信区间。除此之外，还应同时进⾏假设检验评价两种分析⽅法的⼀致性。
临床试验还应对⼊组⼈的⼈⼝学及临床特征进⾏基线分析，包括年龄、性别、种族、肿瘤类型、分期、突变状态、细胞遗传学风险状态、疾病复发类型及数量、其他疾病相关信息等，重点分析受试者病例样本肿瘤细胞所占⽐例情况，覆盖所有⽣物标志物亚组情况，分析对⽐试剂阳性判断值附近样本收集情况。病例总体特征应满⾜评价申报试剂与对⽐试剂⼀致性的要求。
2.伴随诊断⽤途的验证
申报产品在进⾏伴随诊断⽤途验证之前，应对申报产品伴随的抗肿瘤药物及原研伴随诊断试剂进⾏充分研究，建议将产品拟伴随的抗肿瘤药物说明书（中国境内上市版）、原研伴随诊断试剂说明书及抗肿瘤药物相关临床试验⽂献（如有）作为产品临床试验报告附件。
2.1与原研伴随诊断试剂的⽐较研究
针对应⽤⼴泛、临床意义明确、判读易于标准化的伴随诊断试剂，临床试验可采⽤待考核试剂与已上市同类产品进⾏⽐较研究的⽅法，评价两种产品/⽅法检测结果的⼀致性。
2.1.1对⽐⽅法
因该类产品往往存在诸多已上市同类产品，为了避免统计学上依次传递现象，对⽐试剂应选择原研伴随诊断试剂。对⽐试剂在预期⽤途、适⽤⼈、样本类型、检测性能等⽅⾯应与申报试剂具有较好的可⽐性。临床试验如选择药物临床试验过程中的临床试验分析⽅法（CTA）作为对⽐⽅法，应注意试验过程中试验场所、所⽤试剂、相关操作、结果解读等应与对⽐⽅法⼀致。
基于产品⾃⾝设计及对⽐试剂的选择，如该部分临床研究能够证明申报产品针对所有⽣物标志物变异亚组⼈临床样本检测的准确性，此部分研究可与临床准确性研究相结合。
2.1.2⼊组⼈
临床试验⽅案中应根据试验⽤体外诊断试剂的预期⽤途、⽬标⼈和检测要求等合理确定临床试验受试者的选择要求和样本收集⽅法，包括：受试者⼊组/排除标准、样本收集的前瞻性和回顾性设计等。⼊组⼈应能够代表产品⽬标⼈的各种特征，⽽不应仅⼊组部分典型病例。⼊组病例除满⾜本章1.2的要求外，还应适量纳⼊阳性判断值附近的样本，且均匀分布在阳性判断值两侧。
在这种⽐较研究中⼊组⼈是否使⽤了相关抗肿瘤药物及所⽤的抗肿瘤药物是否与申报产品拟伴随的药物⼀致不做要求。临床试验过程中药物临床疗效不被统计分析，因此申报产品所选择⼈抗肿瘤药物疗效也将不会被评价。相应的，对申报试剂预期使⽤⼈的药效也并不能通过⽐对研究结果直接评估，临床试验仅验证申报的新研制的伴随诊断试剂与原研伴随诊断试剂在共同的适⽤⼈划分上是否⼀致。
2.1.3评价⽅法
临床试验中有多种⽅法可进⾏新研制伴随诊断试剂与原研伴随诊断试剂的⽐较研究，以下介绍其中两种⽅法：
2.1.
3.1与原研伴随诊断试剂的⼀致性研究
采⽤该⽅法进⾏临床试验时，其临床试验机构的选择、临床评价指标、样本量、统计分析可参考本章第1部分临床准确性研究相关内容。
临床试验应能够充分评估新研制伴随诊断试剂与原研伴随诊断试剂筛选⽤药⼈的⼀致性，在产品临床试验设计时，应制定更为严格的临床可接受标准。
2.1.
3.2与原研伴随诊断试剂的外部等效性研究
申请⼈亦可综合考虑申报试剂与原研伴随诊断试剂之间性能的差异，选择其他合理的临床试验设计，如《Statistical Methods for Clinical Validation of Follow-On Companion Diagnostic Devices via an External Concordance Study》（Meijuan Li，Statistics in Biopharmaceutical Research）中所述的研究⽅法。应⽤该⽅法时，应注意在统计分析过程中⾮劣效性界值的确定应能够满⾜临床需求，并提供⾮劣效界值的确定依据。
该种⽅法所需样本量应采⽤合理的统计学模型进⾏估算，样本量应能够满⾜评价申报试剂和原研伴随诊断试剂之间的符合率⾮劣效于两次原研伴随诊断试剂之间的符合率的要求。
2.2桥接试验
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