高血压系列药物和新药研制、申请及生产包装新技术

所属领域

高血压系列药物和新药研制、申请及生产包装新技术属于医药领 域，是一类高血压的系列西药复方制剂，新药研制、申请及生产包装新 技术是用于各种西药、中药及中西药物复方或复合制剂的新药研制、研究开 发、新药证书申请，药品生产许可证申请和各种药物生产及包装的新技术新 方法。

背景技术

高血压是严重危害人民健康的最常见病之一，是引起心脑血管疾病的最 重要病因。高血压病在国内外发病均呈明显增多趋势，全世界有数亿人患 病，我国有1.2亿之多，且绝大多数需要长期服药。据国内外调查显示，绝 大多数病人血压控制不够理想。经过长期的临床观察研究，近几年国内外医 学权威机构均推荐联合用药，包括固定剂量的复方制剂和临床联合用药 高血压，联合用药的疗效显著优于单一药物已是医学界广泛的共识，有2/3 以上病人需要联合用药才能使血压达标。参见中国高血压防治指南、 JNC7、WHO和ESH/ESC的高血压指南。但目前我国基本药物中尚缺乏安全 可靠高血压的复方制剂，现有新药复方或复合制剂药物研究、开发、申请 等方面投资巨大，需时较长，况且对2种或2种以上药物复方或复合制剂混合 后的复杂化学、物理及药学等方面的变化及原有药物性质的稳定性更是难以把 握，是新药复方或复合制剂研制、开发、申请、生产和发展的巨大障碍，急需 有高血压病方面安全经济，疗效好，疗效持久，不良反应少，适合长期服 用，病人顺从性好，实用方便的复方或复合制剂药物和经济安全，实用快 捷，且能最大限度的增强2种或2种以上药物的协同效果，适应现代化工业 生产的新药复方或复合制剂研制、开发、申请、生产及包装技术新方法。 急需科学实用规范，方便医生病人使用的联合用药方法。

发明内容

本发明的目的是使高血压复方或复合制剂药物更为安全、经济实 用，使药物达到最佳的协同效果，药效作用更为持久平稳，不良反应显著减 少，并增加病人用药的顺从性，使复方或复合药物固定剂量地制剂和临床联 合用药更为科学、合理、规范及便于使用，降低因每个医生知识经验的不同 而存在联合用药水平及疗效不一的巨大差异。使复方或复合制剂新药研制、 开发、申请、生产和包装更为经济安全、实用快捷，更适合现代工业生产、 促进新药复方或复合制剂的发展和进步。

本发明高血压系列药物复方制剂的组合，使用不同种类、药学及药
代动力学等方面不相同的现有药物组成。每个药物都有不同的效果特点、应
用剂量和人体效果反应不一的个体差异性，其不良反应往往随剂量的增加而
明显增加，科学合理的联合用药可以增强疗效，减少所用药物剂量及个体差
异性和不良反应的发生。该系列药物共有以下28种，每种药物组成种类及
每粒或每片药物剂量如下：①钙拮抗剂(CCB)贝尼地平1-2mg，血管紧张
素转换酶抑制剂(ACEI)福率普利5-10mg；②CCB尼索地平5mg，β受体
阻滞剂(β阻滞剂)美托洛尔12.5mg；③CCB马尼地平5mg，α·β受体双
重阻滞剂(α·β双重阻滞剂)阿罗洛尔5-10mg；④CCB尼地平10-
20mg，β阻滞剂阿替洛尔12.5-25mg；⑤CCB吲达胺2.5mg，血管紧张素II
受体拮抗剂(ARB)缬沙坦80mg；⑥ACEI西拉普利2.5mg，利尿剂氢氯噻
嗪6-12.5mg；⑦ACEI依那普利5-10mg，CCB尼地平10-20mg，利尿剂
氢氯噻嗉6.25mg；⑧ACEI贝那普利5-10mg，ARB伊贝沙坦40-80mg；⑨
β阻滞剂比索洛尔2-5mg，贝尼地平1-2mg；⑩β阻滞剂阿替洛尔6-
12.5mg，α阻滞剂酚苄明5-10mg，CCB氨氯地平2-5mg；β阻滞剂阿替洛
尔6-12.5mg，CCB尼地平10-20mg，利尿剂氨氯噻嗉6-12.5mg；ARB
厄贝沙坦75-150mg，利尿剂氢氯噻嗉6-12.5mg；ACEI奎那普利7-
15mg，利尿剂氢氯噻嗉6-12.5mg；利尿剂氢氯噻嗉6-12.5mg，CCB非洛
地平2-5mg，β·α双重阻滞剂卡维地洛5-10mg；ACEI赖诺普利5-
10mg，α·β双重阻滞剂阿罗洛尔5-10mg，利尿剂氢氯噻嗉6-12.5mg；
α阻滞酚剂苄明5-10mg，利尿剂氢氯噻嗉6-12.5mg，β阻滞剂美托洛尔
12.5mg； 血管扩张剂米诺地尔1-2.5mg，利尿剂氢氯噻嗉6-12.5mg，β阻
滞剂阿替洛尔6-12.5mg； ACEI螺普利3-6mg，α阻滞剂特拉唑嗉1-
2mg； ACEI雷米普利1-2.5mg，CCB拉西地平2-4mg，α·β双重阻滞
剂阿罗洛尔5-10mg； ARB替米沙坦40-80mg，利尿剂氢氯噻嗉6-
12.5mg，β·α双重阻滞剂卡维地洛5-10mg； β阻滞剂比索洛尔2-5mg，
ACEI苯那普利3-7.5mg，利尿剂氢氯噻嗉6-12.5mg，CCB贝尼地平1-
2mg； ACEI培哚普利4mg，利尿剂氢氯噻嗉6-12.5mg，磺脲类降血糖药
物格列美脲1-2mg，α葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖100mg，他汀类调血脂药
物辛伐他汀5mg，贝特类调血脂药物非诺贝特100mg，抗血小板聚集药物阿
斯匹林50mg； ACEI卡托普利25mg，双胍类降血糖药物二甲双胍250mg
磺脲降血糖药物格列喹酮20-40mg，CCB尼地平10mg； CCB贝尼地平
2mg，ACEI螺普利3-6mg，抗血小板聚集药物，阿斯匹林50mg，磺脲类降
血糖药物格列波脲50-100mg，双胍类降血糖药物二甲双胍250mg，他汀类
降血脂药物洛伐他汀20mg，贝特类降血脂药物非诺贝特100mg； ARB坎
地沙坦2-4mg，利尿剂氢氯噻嗉6-12.5mg，β阻滞剂美托洛尔12-25mg，
CCB尼索地平2-5mg； CCB、贝尼地平1-2mg，ACEI福辛普利7-15mg，
α·β双重阻滞剂阿罗洛尔5-10mg；利尿剂、氢氯噻嗉6-12.5mg； ARB缬
沙坦40-80mg，CCB马尼地平5-10mg，α·β双重阻滞剂阿罗洛尔5-10mg；
ARB缬沙坦80-160mg，利尿剂氢氯噻嗉6-12.5mg，抗血小板聚集药物氯
吡格雷75mg，他汀类药物洛伐他汀20-40mg，贝特类药物非诺贝特
100mg，双胍类降血糖药物二甲双胍250mg，磺脲类降血糖药物格列美脲
2mg。

以上28种高血压系列药物组合符合国内外医学权威机构推荐的治 疗高血压联合用药原则，有增强药物协同作用，增强疗效延长药效时间，减 少药物疗效的个体差异性，增强对心、脑、保护作用，其中有的药物 组合在降低血压的同时，有防治心绞痛及高脂血症，糖尿病及抗血小板 聚集作用。

本发明新药研制、申请及生产包装新技术新方法包括：①复合胶囊制
剂：2类或2种或2类以上或2种以上(2类/种或2类/种以上)药物复方
或复合胶囊制剂，可先将每一种药物制成方便装入胶囊内的小胶囊制剂、片
剂或粉剂，再将小胶囊制剂或/和片剂，或和粉剂，或小胶囊制剂、片剂和
粉剂混合装入胶囊内制成胶囊制剂，这种胶囊内装小胶囊制剂或/和片剂、
或和粉剂，或小胶囊制剂、片剂和粉剂的胶囊制剂统称为：复合胶囊制剂，
见附图说明和说明书附图1-10；②分隔片剂：2类/种或2类/种以上药物
复方或复合片剂，可先将每一种药物制成半圆形片剂、三分之一圆形片剂、
四分之一圆形片剂或长圆形片剂等各种需要的片剂形状，便于将每一个片剂
之间经分隔物分隔或给片剂加一层分隔物外衣，后再经片剂外衣制成一个圆
形片剂或长圆形片剂等各种形状的片剂，这种内部经分隔物分隔的2种或2
种以上药物片剂整体和外观是一个片剂的复方或复合片剂，统称为：分隔片
剂，见附图说明和说明书附图 ③分隔包装或混合包装：2类/种或
2类/种以上药物制剂如胶囊制剂或片剂或胶囊制剂和片剂，经医药包装常
用的铝塑包装等医药包装物制成使2种或2种以上药物制剂完全分隔包装或
不完分隔包装，两者统称为：分隔包装，见附图说明和说明书附图
；将2种或2种以上药物胶囊制剂或片剂或胶囊制剂和片剂混合包装统称
为：混合包装，见附图说明和说明书附图

上述复合胶囊制剂的胶囊或分隔片剂的分隔物可为人体可食用物，如医 药用胶囊、淀粉等可服用物，或不可食用物，如塑料等不可服用物。为方便 复合胶囊制剂、分隔片剂或分隔包装和混合包装的制作，可先将复方或复合 药物中每一种药物分别制剂成方便装入胶囊内的小胶囊制剂或各种形状片剂 或分隔片剂，再将2种或2种以上药物制剂用不同的制剂或包装方法，制成 复合胶囊制剂，分隔片剂或各种包装。例如2种药物的复方片剂，可先将2 种药物分别制成半圆形片剂，2个半圆片剂中间经分隔物完全分隔开或2个 半圆片剂分别加一层分隔物外衣，使每一种药物的半圆片剂均独立存在，确 保其原有化学、物理和药学等所有性质不变和稳定，再将2个半圆片剂经薄 膜外衣等片剂外衣合并制成一个圆形片剂，即成为内部为2类/种或2类/ 种以上复方或复合药物每一种药物片剂均完全独立，整体和外观是一个片剂 的分隔片剂。

本发明复合胶囊制剂、分隔片剂或分隔包装和混合包装均可确保2类/ 种或2类/种以上药物复方或复合制剂中，每一种药物的独立存在，确保每 一种药物原有化学、物理和药学等方面性质的不变和稳定，其实质不但是一 种固定剂量的复方或复合新药制剂及包装，更是一种可广泛应用于所有西 药、中药或中西药结合复方或复合制剂新药研制、研究开发、新药证书申 请、药品生产评可证申请和各种药物生产及包装的新方法新技术。还是一种 科学规范临床固定剂量的联合用药新方法。可一次服药让不同种类和不同起 效时间的2种或多种药物同时或先后或依次发挥疗效，以达到药物最佳的协 同效果或/和延长药效时间，或/和降低药物不良反应的发生。

高血压系列药物和新药研制，申请及生产包装新技术是一项总的技
术方案，从药物组合到药品制剂生产包装几方面是前后关联的不同实施方
案，可合并应用成为一项完整的技术方案，又可分别用于新药研制、研究开
发、新药申请、药品生产申请或生产包装的各个方面。根据市场和临床需要
该系列1-28种药物组合可制成①复合胶囊制剂：包括粉剂和小胶囊制剂
的复合胶囊制剂；2种或2种以上小胶囊制剂的复合胶囊制剂；小胶囊制剂
和片剂的复合胶囊制剂；片剂、小胶囊制剂和粉剂的复合胶囊制剂；粉剂和
片剂的复合胶囊制剂；2类/种或2类/种以上片剂的复合胶囊制剂共6
种；②分隔片剂；③包装：包括完全分隔包装；不完全分隔包装；混合包装
共3种；④其他制剂：包括普通胶囊制剂、片剂，控释片剂或胶囊制剂；缓
释片剂等到各种制剂。见附图说明和说明书附图

为确保病人合理服用和方便分别和分开复合胶囊制剂、分隔片剂和各种 包装中的每一种药物和制剂，每一种药物和制剂可使用不同的颜外观和/ 或在上面文字注明原有药物的名称或缩写、药物剂量等，并在药物使用说明 书中详细注明和说明服用方法，注意事项等，还可有特别提醒和服用须知 等，也可在药物包装盒或瓶外面及铝塑包装的背面注明特别提醒等服药须知 和方法，以确保病人合理服用及对药物简要的了解。

高血压联合用药，包括固定剂量的复方制剂的疗效显著优于单一药
物是国内外医学权威机构的一致推荐和医学界的广泛共识，并经国内外广泛
长期的临床研究应用所肯定，况且2/3以上病人需要联合用药，才能使血压
控制在理想水平，也是国内外医学界的广泛共识和各医学权威机构的共识。
本发明 种系列药物组合符合国内外医学权威推荐的高血压病联
合用药组合原则。参见JNC7、ESH/ESC、WHO和中国高血压防治指南。本
发明系列药物复合胶囊制剂高血压经临床应用286例并分别与现有同类
药物269例比较，前者合计总有效率为96.89％，不良反应率为6.68％。后者
合计总有效率为69.18％，不良反应率为10.86％。经统计学处理，两者疗效
有显著差异性(P＜0.05)。本发明系列药物与现有同类药物相比、疗效显著
优于现有同类药物，不良反应少，并显著降低了疗效的个体差异性，市场巨
大，适用广泛，有巨大的发展前景。

与现有技术相比，本发明新药研制、申请及生产包装新技术完全解决了 2种或2种以上药物复方或复合制剂混合产生化学、物理和药学等复杂变化 问题，极大的缩短了新药研制、开发、申请、生产、临床试验和市场开发等 诸多方面的成本和时间，极大提高了新药复方或复合制剂的安全性、经济实 用性和最佳的药物协同效果，并降低了不良反应的发生，还可以极大提高和 规范临床各种口服联合用药的科学性、合理性及联合用药的水平和疗效。生 产复合胶囊制剂、分隔片剂、分隔包装及混合包装与现有同类制剂相比，前 者仅是多一道工序，即先制成小胶囊制剂，或各种方便分隔片剂或分隔包装 的制剂外形，这点对现代化工业来说，瞬间即可完成费用极低，总体成本远 低于现有新药申请，临床试验和市场开发等方面的费用。该新技术新方法有 经济安全，实用快捷，适用广泛，市场巨大等优点，有良好的社会效益和巨 大的经济效益。

附图说明

图1是粉剂与小胶囊制剂的混合装(体)胶囊制剂。

图2是图1的A-A纵剖面图。

图3是2种或2种以上小胶囊制剂混合装胶囊制剂。

图4是图3的A-A纵剖面图。

图5是小胶囊制剂与片剂的混合装胶囊制剂。

图6是图5的A-A纵剖面图。

图7是片剂、小胶囊制剂和粉剂混合装胶囊制剂。

图8是图7的A-A纵剖面图。

图9是片剂与粉剂的混合装胶囊制剂。

图10是2种或2种以上片剂装胶囊制剂。

图11是粉剂胶囊制剂。

图12是片剂。

图13为2种或2种以上药物片剂经分隔物分隔使每种药物完全独立的 复方或复合制剂的分隔片剂。

图14为图13的A-A纵剖面图。

图15为2种或2种以上复方或复合制剂的分隔片剂。

图16为图15的A-A纵剖面图。

图17为2种以上药物复方或复合制剂的分隔片剂。

图18为图17的A-A纵剖面图。

图19为2种以上药物复方或复合制剂的分隔片剂。

图20为图19的A-A纵剖面图。

图21为2种或2种以上药物片剂的不完全分隔包装。

图22为图21的A-A纵剖面图。

图23为2种或2种以上药物片剂的完全分隔包装。

图24为图23的A-A纵剖面图。

图25为2种或2种以上药物片剂的不完全分隔包装。

图26为图25的A-A纵剖面图。

图27为2种或2种以上药物片剂的完全分隔包装。

图28为图27的A-A纵剖面图。

图29为2种或2种以上药物胶囊制剂或片剂或胶囊制剂和片剂的混合 包装。

图30为图29的A-A纵剖面图。

实施方案

本发明1-28种系列药物组合的科学性、合理性、安全性和疗效可靠 性及经济实用性有国内外长期广泛的临床应用研究经验和资料，其疗效显著 优于现有单一药物。至今没有一种新药在申请新药证书和药品生产许可证时 有如此广泛长期的临床应用经验和资料及国内外各医学权威机构广泛一致的 共识。用本发明1-28种系列药物组合药物剂量和比例，用现有药物原 料、制药生产设备或略加改进的现有制药设备和人员技术等，并应用本发明 新药研制、申请及生产包装新技术制成临床应用的复合胶囊制剂、分隔片剂 或分隔包装及混合包装等各种临床市场需要的制剂或包装。其制剂程序与普 通片剂基本相同，仅是多一次将每一种药物片剂经分隔物完全分隔开的工 序，这对现代化工业来说，是瞬间即可完成的程序，技术简单成本极低。分 隔物可按片剂大小和形状先制成，再放入片剂后加片剂外衣，也可在加片剂 外衣同时或与外衣以先后顺序完成，制成整体和外观为一片个剂制剂。这种 制剂状态，比如有些象橘子里面每一瓣外面都有一层薄膜，使每一瓣都独立 存在。还象大蒜每瓣都独立可分。故也可称：内部橘子瓣式分隔片剂或橘子 式分隔片剂。例如：生产2种药物复方片剂，先分别把每一种药物制成半圆 片剂，2个半圆片剂中间经分隔物完全分隔开或2个半圆形片剂分别加一层 分隔物外衣，再经薄膜片剂外衣制成一个圆形片剂。2个半圆片剂，也可直 接经完全分隔包装供临床使用。

分隔包装仅是在普通片剂包装中增加使每一种片剂完全分隔开的分隔 体，每一种片剂完全独立，但整体和外观又是一个片剂包装，故也可称独立 联合体式分隔包装或独联体包装。这种包装仅是在普通片剂包装凹槽内增加 一道或多道分隔体，比如好象将一个大房间用建筑物或装修物分隔成2个或 2个以上的房间，每个房间是完全独立的，就与完全分隔包装相似；或是房 门使各房间相通，就与不完全分隔包装相似。但整体和外观仍是一个“房 间”。

混合包装和普通包装相同，只是将2种或2种以上药物制剂混合在一 起，作为一个片剂或胶囊制剂包装。制作和普通铝塑包装相同。

本发明新技术可确保每一种原有药物化学、物理和药学等所有性质不变 和稳定，所需技术资料可使用复方制剂中每一种药物原药物资料如①药效试 验；②动物试验；③急、慢性毒性试验；④半数致死量；⑤半数有效量；⑥ 给药途径和用药量；⑦同类药物的药效比较；⑧临床病例；⑨给药途径及用 药量；⑩化学成分等基本资料。本发明使新药研制、开发、新药证书申请和 药品生产许可证申请及新药市场开发在已有国内外医学权威机构广泛推荐、 医学界广泛共识和有临床长期广泛应用的基础上进行。确保了新药研制、开 发、申请、生产和新药销售等诸多方面的经济安全，实用快捷、疗效可靠、 市场广大而长久的巨大前景。

本发明不局限上述医药方面使用，同样适用于如营养食品等各种类各制 剂、制品或包装，只要将2种或2种以上物质完全分隔开，确保每一种物质 独立存在，确保原有化学，物理等所有原物质性质不变和稳定或内部为2种 或2种以上物质被完全分隔开，外部为一种制成物，或上述药物组合各种各 类药物中同药物与其他种类药物或同类药物之间的组合，均属于本发明的范 围。