一种阿维菌素微乳浓缩液、其制备方法及用途

一种阿维菌素微乳浓缩液、其制备方法及用途

技术领域

本发明属于药物学和制药学领域，涉及一种阿维菌素微乳浓缩液、其制备方法及用途。

背景技术

阿维菌素（Avermectins）是一类具有杀虫、杀螨、杀线虫活性的十六元大环内酯化合物，主要由两种成分组成，主要成分B1a，占80％以上；次要成分B1b，低于20％。阿维菌素对螨类等非脊椎动物具有触杀和胃毒作用，并具有横向传导渗透作用。它在植物叶片上具有一定渗透作用，易被生物降解，在环境中无积累。自1991年害进入我国农药市场以来，阿维菌素在我国的害虫防治体系中占有较重要地位。

阿维菌素脂溶性高，易溶于有机溶剂，在水中溶解度很低(0.006～0.009mg/L)。目前市面上常见的乳油制剂，都是通过加入大量的芳香族有机溶剂（如苯、甲苯、二甲苯等）以增加阿维菌素的溶解度，出于环境污染和有机残留的问题，这些乳油制剂在蔬菜、果树等作物上，受到严格限制。

水乳剂、微乳剂等以水为主要媒介，可以在一定程度上降低有机溶剂的使用量。并且刘卫国等人研究表明，在蒸馏水、共存离子条件下，阿维菌素的光解速率均表现为乳油＞水乳剂＞微乳剂（刘卫国，朱欣妍，尹明明 等（2012） 农业环境科学学报 (10):1906-1912），光解速率的降低，能够有效的提高阿维菌素对虫、螨、线虫和寄生虫等害虫的杀灭活性。

专利CN102783481A、CN101002559A公开的阿维菌素水乳制剂，相比市面上普通的乳油制剂，能够大大降低芳香族有机溶剂的使用量，但仍不能杜绝苯系有机溶剂的使用。专利CN101309587A公开的阿维菌素类的水包油制剂，以合成的植物油的脂肪酸的烷基酯为溶剂，以芳香矿物油、脂肪烃或脂肪醇为助溶剂；专利CN101112195A以脂肪醇、N-甲基吡咯烷酮等为溶剂，以烷烃、石油醚等为助溶剂，制备的微乳制剂。这些产品同样有着环境污染和有机残留的问题，并且这类产品中水为主要成分，一般含量占到50%以上，加大了运输成本。

一种理想的阿维菌素微乳，应是环境友好型产品，所用辅料不会对环境造成危害。同时产品中的有效成分含量高，不含水，以增加运输便利性，使用前加入自来水，经轻微振荡后能自发乳化，形成透明清亮的微乳，以供农作物喷洒。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种阿维菌素微乳浓缩液，本发明人惊奇地发现，本发明的阿维菌素微乳浓缩液，与水混合后，经轻微震荡，既能自发乳化为透明清亮的微乳。本发明的产品，所用辅料多来自天然成分或药用级辅料，安全性高，环境友好。本发明制备工艺简单，仅涉及普通搅拌过程，能有效地克服不同辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化的阿维菌素微乳浓缩液。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及一种阿维菌素微乳浓缩液，其包含：

主药：阿维菌素，

油：中链脂肪酸甘油酯，

助溶剂：1, 2-丙二醇，

低HLB值表面活性剂：磷脂，和

高HLB值表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油；

可选地，所述助溶剂还包含PEG400；

可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯；

可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80。

根据本发明任一项所述的阿维菌素微乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（5）项中的任意一项或者多项： 

（1）所述阿维菌素的含量为1－20%（w/w）；优选为5－15%（w/w）；

（2）所述油的含量为45－85％（w/w）；优选为50－70％（w/w）；

（3）所述助溶剂的含量为5－30%（w/w）；优选为5－25%（w/w）；

（4）所述低HLB值表面活性剂的含量为5%－20％（w/w）；

（5）所述高HLB值表面活性剂的含量为5%－20％（w/w）。

根据本发明任一项所述的阿维菌素微乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（9）项中的任意一项或者多项：

（1）所述阿维菌素的含量为5－15%（w/w），优选为5－10%（w/w）；

（2）所述中链脂肪酸甘油酯的含量为50％－70%，优选为50％－65%；

（3）所述1, 2-丙二醇的含量为5％－15％，优选为10％－12％；

（4）所述PEG400的含量为0－10％，优选为0－7.5％；

（5）所述磷脂的含量为5％－15％，优选为6.5％－10％；

（6）所述聚甘油油酸酯的含量为0－8％，优选为0－5％；

（7）所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0－15％，优选为0－7.5％；

（8）所述吐温80的含量为0－15％，优选为0－5％；

（9）所述聚氧乙烯醚(35)蓖麻油的含量为0－15％，优选为0－10％。

根据本发明任一项所述的阿维菌素微乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（5）项中的任意一项或者多项：

（1）所述阿维菌素微乳浓缩液不含水或含水量低于1％；

（2）所述阿维菌素微乳浓缩液不含糖类；

（3）所述阿维菌素微乳浓缩液不含糊精；

（4）所述阿维菌素微乳浓缩液其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤（例如旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）；

（5）所述一种阿维菌素微乳浓缩液为透明、单相溶液。

根据本发明任一项所述的阿维菌素微乳浓缩液，其组分和含量如下面1）－2）组中的任意一组所示：

1）

阿维菌素                   5~10克

中链脂肪酸甘油酯          50~65克

1, 2-丙二醇                10~12克

PEG400                       0~7.5克

大豆卵磷脂                6.5~10克

聚甘油油酸酯                    0~5克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯       5~7.5克

吐温80                      2~5克；

2）

阿维菌素                         5~7.5克

中链脂肪酸甘油酯                60~65克

1, 2-丙二醇                     10~12克

大豆卵磷脂                       6.5~10克

聚甘油油酸酯                      2.5~5克

聚氧乙烯醚(35)蓖麻油              8~10克。

根据本发明任一项所述的阿维菌素微乳浓缩液，其组分和含量如下面的（1）－（4）组中的任意一组所示：

（1）

阿维菌素                                   10克

中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec）      52.4克

1, 2-丙二醇                                   11.7克

PEG400                                       6.9克

大豆卵磷脂                                 9.3克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）     6.8克

吐温80                                     2.9克；

（2）

阿维菌素                                    6.8克

中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec）      61.4克

1, 2-丙二醇                                   10.6克

大豆卵磷脂                                  6.8克

聚甘油油酸酯                                 4.8克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）     6.3克

吐温80                                    3.3克；

（3）

阿维菌素                                     8.1克

中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec）      53.5克

1, 2-丙二醇                                 11.9克

PEG400                                       7.2克

大豆卵磷脂                                 9.5克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）     6.9克

吐温80                                     2.9克；

（4）

阿维菌素                               5克

中链脂肪酸甘油酯（Crodamol GTCC）  63.5克

1, 2-丙二醇                              11克

大豆卵磷脂                               7克

聚甘油油酸酯                             4.9克

聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor EL，BASF）      8.6克。

需要说明的是，上述的1）－2）组或者（1）－（4）组中的单位克表示各组分之间的比例，如果修改为其它的重量单位，包括但不限于，例如千克等，也均在本发明的保护范围之内。

本发明的再一方面涉及一种阿维菌素微乳，其由本发明中任一项所述的一种阿维菌素微乳浓缩液加水自乳化制得；具体地，所述阿维菌素微乳平均粒径为0.01－0.3μm；优选为0.05－0.2μm。

本发明的阿维菌素微乳浓缩液遇水稀释后，可自发乳化为阿维菌素微乳制剂。

本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的阿维菌素微乳浓缩液的制备方法，包括下述步骤：

1）在20－45℃，将低HLB值表面活性剂加入油，在1000－10000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；

2）在20－45℃条件下，将阿维菌素、助溶剂、高HLB值表面活性剂加入步骤1）产物，在并在200－2000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状，最终获得阿维菌素微乳浓缩液。

关于步骤1）或步骤2）中所使用的油、低HLB值表面活性剂、高HLB值表面活性剂和助溶剂，其中水分含量要低于1%，或者没有游离水的存在。

步骤2）中的产品，在不经过除去或者降低水分的步骤（例如旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥），含水量低于1％（按重量百分比计）。

本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的阿维菌素微乳浓缩液或者本发明的阿维菌素微乳制剂在农作物领域杀灭虫、螨、线虫和寄生虫等害虫的应用。

本发明涉及的部分术语的解释：

本发明中，对于各个组分的含量的百分比，如果没有特别说明，均指占药物组合物总重量的重量百分比（w/w）。

发明的有益效果

本发明产品流动性好，不挂壁，外观呈单相、透明、清亮状，反复冻融后不会发生制剂分层现象；本发明的产品遇水形成阿维菌素微乳体系过程中，仅需要轻微振荡即能自发乳化，使用时经自来水等水溶液稀释并轻微振荡后，能够自发乳化为微乳体系，在优选条件下，乳化后平均粒径在0.05－0.2μm。

本发明的产品，所用辅料多来自天然成分或药用级辅料，安全性高，环境友好。本发明制备工艺简单，仅涉及普通搅拌过程，易于运输、储存，极具应用前景。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1：阿维菌素微乳浓缩液样品1的制备

其组成成分如下：

阿维菌素                                   10克

中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec）  52.4克

1, 2-丙二醇                                 11.7克

PEG400                                  6.9克

大豆卵磷脂                                9.3克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）   6.8克

吐温80                                   2.9克

该阿维菌素微乳浓缩液制备方法如下：

1）在20℃，将上述重量的大豆卵磷脂加入中链脂肪酸甘油酯，在8000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；

2）在45℃条件下，将上述重量的阿维菌素、1, 2-丙二醇、PEG400、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、吐温80加入步骤1）产物，在并在1000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状，最终获得阿维菌素微乳浓缩液。

实施例2：阿维菌素微乳浓缩液样品2的制备

其组成成分如下：

阿维菌素                                    6.8克

中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec）  61.4克

1, 2-丙二醇                                  10.6克

大豆卵磷脂                                   6.8克

聚甘油油酸酯                                  4.8克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）   6.3克

吐温80                                     3.3克

该阿维菌素微乳浓缩液制备方法如下：

1）在25℃，将上述重量的大豆卵磷脂、聚甘油油酸酯加入中链脂肪酸甘油酯，在1000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；

2）在25℃条件下，将上述重量的阿维菌素、1, 2-丙二醇、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、吐温80加入步骤1）产物，在并在200rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状，最终获得阿维菌素微乳浓缩液。

实施例3：阿维菌素微乳浓缩液样品3的制备

其组成成分如下：

阿维菌素                                    8.1克

中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec）  53.5克

1, 2-丙二醇                                11.9克

PEG400                                  7.2克

大豆卵磷脂                                9.5克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）   6.9克

吐温80                                   2.9克

该阿维菌素微乳浓缩液制备方法如下：

1）在25℃，将上述重量的大豆卵磷脂加入中链脂肪酸甘油酯，在3000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；

2）在25℃条件下，将上述重量的阿维菌素、1, 2-丙二醇、PEG400、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、吐温80加入步骤1）产物，在并在200rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状，最终获得阿维菌素微乳浓缩液。

实施例4：阿维菌素微乳浓缩液样品4的制备

其组成成分如下：

阿维菌素                                       5克

中链脂肪酸甘油酯（Crodamol GTCC）           63.5克

1, 2-丙二醇                                    11克

大豆卵磷脂                                   7克

聚甘油油酸酯                                  4.9克

聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor EL，BASF）      8.6克

该阿维菌素微乳浓缩液制备方法如下：

1）在45℃，将上述重量的大豆卵磷脂、聚甘油油酸酯加入中链脂肪酸甘油酯，在10000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；

2）在20℃条件下，将上述重量的阿维菌素、1, 2-丙二醇、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油加入步骤1）产物，在并在2000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状，最终获得阿维菌素微乳浓缩液。

实施例5：粒径测定

本发明实施例1－4制备的样品1－4，采用Malvern Zetasizer 3000HSA粒度分析仪检测粒径，测定前，样品加入100倍体积的自来水，经轻微振荡自发乳化后测定。

表1：不同样品平均粒径

如表1所示，四个实施例的粒径平均粒径在50~200nm之间，属于典型的微乳产品。

实施例6：稳定性试验

实施例1－4制备的样品1－4。实验方法：将不同样品在-20℃冷冻过夜后，放置于20℃自然解冻，如此反复冻融6次，环境条件下观察样品外观，试验结果见表2。

表2：不同样品经冻融后，样品外观变化

由表2可见，样品1－4均具有极好的稳定性，经过反复冻融，外观仍能保持透明均一相，不挂壁、不分层，具有良好的流动性。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。