新型含硫的羟基-6-苯基菲啶及其作为PDE4抑制剂的用途

新型含硫的羟基-6-苯基菲啶 及其作为PDE4抑制剂的用途

发明领域

本发明涉及新型含硫的羟基-6-苯基菲啶衍生物，其用于制药工业 以制备药物组合物。

背景技术

在国际专利申请WO99/57118和WO02/05616描述了作为PDE4 抑制剂的6-苯基菲啶。

在国际专利申请WO99/05112中描述了作为支气管药的取代的6- 烷基菲啶。

在欧洲专利申请EP0490823中描述了适用于哮喘的二氢异 喹啉衍生物。

在国际专利申请WO97/35854中，描述了作为支气管药的在6-位 取代的菲啶。

在国际专利申请WO9905113中描述了作为支气管药的6-苯基菲 啶。

在国际专利申请WO0042020中描述了作为支气管药的6-苯基菲 啶。

发明描述

已发现下面详述的新型含硫的2-或3-羟基-6-苯基菲啶不同于先前 已知的化合物，其具有未曾预期的且复杂的结构变化并具有令人惊奇 的特别有优势的性质。

本发明由此涉及式1化合物：

其中

R1是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、 2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，

R2是羟基、1-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基甲氧基、 2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，

或其中

R1和R2一起是1-2C-亚烷二氧基，

R3是氢或1-4C-烷基，

R31是氢或1-4C-烷基，

或者，在根据本发明的第一种实施方案(实施方案a)中，

R4是-O-R41，其中

R41是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、 1-7C-烷基羰基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，以及

R5是氢或1-4C-烷基，

或者，在根据本发明的第二种实施方案(实施方案b)中，

R4是氢或1-4C-烷基，以及

R5是-O-R51，其中

R51是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、 1-7C-烷基羰基、或完全或大部分被氟取代地1-4C-烷基，

R6是氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，

在本发明第一方面(方面1)中，

R7是S(O)₂N(R8)R9，其中

R8是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或3-7C-环烷基，

R9是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，

或R8和R9一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het1，其 中

Het1任选被R81取代，且是3-至7-元饱和的单环杂环基团，其 含有与R8和R9相连的氮原子，且任选含有一个选自氧、氮和硫的 其它杂原子，其中

R81是1-4C-烷基，

或，在本发明第二方面(方面2)中，

R7是-A-N(R10)S(O)₂-R11，其中

A是键或1-4C-亚烷基，

R10是氢或1-4C-烷基，

R11是1-4C-烷基，或被R111取代的苯基，其中

R111是卤素或1-4C-烷基，

或，在本发明第三方面(方面3)中，

R7是-S(O)nR12，其中

n是0、1或2，

R12是1-4C-烷基，

以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。

1-4C-烷基代表含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实 例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基和优选的乙基和 甲基。

2-4C-烷基代表含有2-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实 例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基和优选的乙基。

1-7C-烷基代表含有1-7个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实 例是庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新 己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2- 二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙 基或甲基。

3-7C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其 中优选环丙基和环戊基。

1-4C-亚烷基是含有1-4个碳原子的直链亚烷基。在本文中可提及 的实例是亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂-CH₂-)、三亚甲基(-CH₂-CH₂- CH₂-)和四亚甲基(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)。

1-4C-烷氧基代表除氧原子外包含直链或支链的且含1-4个碳原子 的烷基的基团。可提及的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁 氧基、丙氧基、异丙氧基和优选的乙氧基和甲氧基。

3-7C-环烷氧基代表环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基和 环庚氧基，其中优选环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。

3-7C-环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲 氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基，其中优选环丙基甲氧基、环丁 基甲氧基和环戊基甲氧基。

作为完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，例如可提及2，2，3，3，3- 五氟-丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2三氟乙氧基、特别是1，1，2，2-四氟乙 氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基并优选二氟甲氧基。在本文中“大 部分”意指1-4C-烷氧基中超过一半的氢原子被氟原子取代。

作为完全或大部分被氟取代的1-4C-烷基，例如可提及2，2，3，3，3- 五氟-丙基、全氟乙基、1，2，2三氟乙基、特别是1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2- 三氟乙基、三氟甲基并优选二氟甲基。在本文中“大部分”意指1-4C- 烷基中超过一半的氢原子被氟原子取代。

1-2C-亚烷二氧基例如代表亚甲基二氧基[-O-CH₂-O-]和亚乙基二 氧基[-O-CH₂-CH₂-O-]。

1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表一个上述的1-4C-烷基，其被一个上 述1-4C-烷氧基取代。可提及的实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基和异 丙氧基乙基，特别是2-甲氧基乙基和2-异丙基乙基。

1-4C-烷氧基-2-4C-烷基代表2-4C-烷基，其被一个上述1-4C-烷 氧基取代。可提及的实例是甲氧基乙基、乙氧基乙基和异丙氧基乙基， 特别是2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和2-异丙氧基乙基。

1-7C-烷基羰基代表除羰基外包含上述1-7C-烷基的基团。可提及 的实例为乙酰基、丙酰基、丁酰基和己酰基。

羟基-2-4C-烷基代表被羟基取代的2-4C-烷基。可提及的实例是2- 羟基乙基和3-羟基丙基。

在本发明含义内的卤素是溴、氯或氟。

当A意指“键”时，-N(R10)S(O)₂R11部分直接连接于苯基。

Het1任选被R81取代且是3-至7-元饱和的单环杂环基团，含有 与R8和R9相连的氮原子，和任选一个选自氮、氧和硫的其它杂原 子。

Het1可包括但不限于，氮杂环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、 基、高基、吗啉基、硫代吗啉基、唑烷基、异唑烷基、 噻唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基或高哌嗪基。

作为本发明Het1的其它实例可提及但不限于，上述例示性Het1 被R81取代的衍生物，明确地说，例如在环氮原子上被R81取代的 Het1基团，比如4-N-(R81)-哌嗪基或4-N-(R81)-高哌嗪基。

举例言之，例示性的适宜的Het1基团可提及但不限于吡咯烷-1- 基、吗啉-4-基或4-N-(R81)-哌嗪-1-基，或-1-基。

如本领域技术人员已知，含有氮原子的化合物可形成N-氧化物。 特别地，亚胺氮，尤其是杂环或杂芳的亚胺氮，或吡啶型氮(＝N-)原子， 可以被N-氧化成含有＝N⁺(O^-)-的N-氧化物。由此，根据本发明的在苯 基菲啶骨架5位处含有亚胺氮原子和任选(取决于取代基的含义)一 个或多个适于存在N-氧化态(＝N⁺(O^-)-)的其它氮原子的化合物可形 成(取决于适于形成稳定的N-氧化物的氮原子数目)单-N-氧化物、 二-N-氧化物或多-N-氧化物，或其混合。

用于本发明的术语N-氧化物由此包括所有可能的特别是所有稳定 的N-氧化物形式，比如单-N-氧化物、二-N-氧化物或多-N-氧化物， 或其以任何混合比例的混合物。

取决于取代情况，式I化合物的可能的盐为所有的酸加成盐或所 有的碱加成盐。具体可提及制药中常用的药学上可耐受的无机和有机 酸和碱的盐。一方面，适宜的是与下列酸的水不溶的且特别是水溶的 酸加成盐，比如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、 D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、硫代水杨酸、马来 酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、 硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，取决于是否考虑了单 -或多元酸且取决于所需的盐以等摩尔定量比或不同的比例而在盐的制 备中使用酸。

另一方面，与碱形成的盐也是适宜的。可提及的与碱形成的盐例 如是碱金属(锂、钠、钾)或钙、铝、镁、钛、季铵、葡甲胺或者胍 盐，其中在盐的制备中也以等摩尔定量比或不同的比例使用这些碱。

起初可获得的药理学上不可耐受的盐，例如是工业规模制备本发 明化合物中的过程产物，可通过本领域技术人员已知的方法转化药理 学上可耐受的盐。

本领域技术人员已知，本发明化合物及其盐，当例如以结晶形式 分离它们时，可能包含不同量的溶剂。本发明由此还包括式I化合物 的所有溶剂化物且特别是所有水合物，也包括式I化合物的盐的所有 溶剂化物且特别是所有水合物。

式I化合物的R6和R7取代基可连接于邻、间或对位，参照6- 苯环键连于菲啶环系的的结合位置，由此优选在间位或对位连接。在 一种实施方案中，R6是氢或甲基，参照6-苯基环连接于菲啶环系的 位置，R7基团连接于间位或对位。在一具体实施方案中，R6是氢， R7基团连接于间或对位。

更加值得提及的式I化合物是下列化合物，其中

R1是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2- 二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2- 二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢，

或者，在根据本发明的第一种实施方案(实施方案a)中

R4是-O-R41，其中

R41是氢或1-7C-烷基羰基，以及

R5是氢，

或者，在根据本发明的第二种实施方案(实施方案b)中

R4是氢，以及

R5是-O-R51，其中

R51是氢或1-7C-烷基羰基，

R6是氢，

在本发明第一方面(方面1)中，

R7是S(O)₂N(R8)R9，其中

R8是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或3-7C-环烷基，

R9是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，

或R8和R9一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het1，其 中

Het1任选被R81取代，且是3-至7-元饱和的单环杂环基团，其 含有与R8和R9相连的氮原子，且任选含有一个选自氧、氮和硫的 其它杂原子，

R81是1-4C-烷基，

或，在本发明第二方面(方面2)中，

R7是-A-N(R10)S(O)₂-R11，其中

A是键或1-4C-亚烷基，

R10是氢或1-4C-烷基，

R11是1-4C-烷基，或被R111取代的苯基，其中

R111是卤素或1-4C-烷基，

或，在本发明第三方面(方面3)中，

R7是-S(O)nR12，其中

n是0、1或2，

R12是1-4C-烷基，

以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。

特别值得提及的式I化合物是下列化合物，其中

R1是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2- 二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基、2，2- 二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢，

或者，在本发明的第一实施方案(实施方案a)中

R4是-O-R41，其中

R41是氢或1-7C-烷基羰基，

R5是氢，

或者，在本发明的第二实施方案(实施方案b)中

R4是氢，和

R5是-O-R51，其中

R51是氢或1-7C-烷基羰基，

R6是氢或1-4C-烷基，

在本发明第一方面(方面1)中，

R7是S(O)₂N(R8)R9，其中

R8是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或3-7C-环烷基，

R9是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，

或R8和R9一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het1，其 中

Het1是3-至7-元饱和的单环杂环基团，其含有与R8和R9相连 的氮原子，且任选含有一个选自氧、氮、N(R81)和硫的其它杂原子， 其中

R81是1-4C-烷基，

或，在本发明第二方面(方面2)中，

R7是-A-N(R10)S(O)₂-R11，其中

A是键或1-4C-亚烷基，

R10是氢或1-4C-烷基，

R11是1-4C-烷基，或被R111取代的苯基，其中

R111是卤素或1-4C-烷基，

或，在本发明第三方面(方面3)中，

R7是-S(O)nR12，其中

n是0、1或2，

R12是1-4C-烷基，

以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。

更加特别值得提及的式I化合物是下列化合物，其中

R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代 的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代 的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是1-4C-烷基羰基，或特别地，在本发明的个别实施方案中 是氢，

R5是氢，

R6是氢，

在本发明第一方面(方面1)中，

R7是S(O)₂N(R8)R9，其中

R8是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或3-7C-环烷基，

R9是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，

或R8和R9一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het1，其 中

Het1是吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、4-N-(R81)-哌嗪基、4- N-(R81)-高哌嗪基，其中

R81是1-4C-烷基，

或，在本发明第二方面(方面2)中，

R7是-A-N(R10)S(O)₂-R11，其中

A是键或1-4C-亚烷基，

R10是氢或1-4C-烷基，

R11是1-4C-烷基，或被R111取代的苯基，其中

R111是卤素或1-4C-烷基，

或，在本发明第三方面(方面3)中，

R7是-S(O)nR12，其中

n是0或2，

R12是1-4C-烷基，

以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。

还更加值得特别提及的式I化合物是下列化合物，其中

R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代 的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代 的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是1-4C-烷基羰基，或特别地，在本发明的个别实施方案中 是氢，

R5是氢，

R6是氢或甲基，

在本发明第一方面(方面1)中，

R7是S(O)₂N(R8)R9，其中

R8是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或3-7C-环烷基，

R9是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-2-4C-烷基，

或R8和R9一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het1，其 中

Het1是吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、基、4-N-(R81)-哌 嗪基、4-N-(R81)-高哌嗪基，其中

R81是1-4C-烷基，

或，在本发明第二方面(方面2)中，

R7是-A-N(R10)S(O)₂-R11，其中

A是键或1-4C-亚烷基，

R10是氢或1-4C-烷基，

R11是1-4C-烷基，或被R111取代的苯基，其中

R111是卤素或1-4C-烷基，

或，在本发明第三方面(方面3)中，

R7是-S(O)nR12，其中

n是0、1或2，

R12是1-4C-烷基，

以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。

再更加值得特别提及的式I化合物是下列化合物，其中

R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代 的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代 的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

R6是氢，

在本发明第一方面(方面1)中，

R7是S(O)₂N(R8)R9，其中

R8是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-乙基或3-5C-环烷基，

R9是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-乙基，

或R8和R9一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het1，其 中

Het1是吗啉基、吡咯烷基或4-N-(R81)-哌嗪基，其中

R81是1-4C-烷基，

或，在本发明第二方面(方面2)中，

R7是-A-N(R10)S(O)₂-R11，其中

A是键或1-2C-亚烷基，

R10是氢或1-4C-烷基，

R11是1-4C-烷基，或被R111取代的苯基，其中

R111是氟或1-4C-烷基，

或，在本发明第三方面(方面3)中，

R7是-S(O)nR12，其中

n是0或2，

R12是1-4C-烷基，

以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。

进一步更加值得特别提及的式I化合物是下列化合物，其中

R1是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代 的1-2C-烷氧基，

R2是1-2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代 的1-2C-烷氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是乙酰基或特别是氢，

R5是氢，

R6是氢或甲基，

在本发明第一方面(方面1)中，

R7是S(O)₂N(R8)R9，其中

R8是1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-乙基或3-5C-环烷基，

R9是氢、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-乙基，

或R8和R9一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het1，其 中

Het1是吗啉基、吡咯烷基、基或4-N-(R81)-哌嗪基，其中

R81是1-4C-烷基，

或，在本发明第二方面(方面2)中，

R7是-A-N(R10)S(O)₂-R11，其中

A是键或1-2C-亚烷基，

R10是氢或1-4C-烷基，

R11是1-4C-烷基，或被R111取代的苯基，其中

R111是氟、氯或1-4C-烷基，

或，在本发明第三方面(方面3)中，

R7是-S(O)nR12，其中

n是0、1或2，

R12是1-4C-烷基，

以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。

更加进一步值得特别提及的式I化合物是下列化合物，其中

R1是甲氧基或乙氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

R6是氢，

在本发明第一方面(方面1)中，

R7是S(O)₂N(R8)R9，其中

R8是甲基、乙基、丙基、2-甲氧基-乙基或环丙基，

R9是氢、甲基、乙基、丙基或2-甲氧基-乙基，

或R8和R9一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het1，其 中

Het1是吗啉基、吡咯烷基、基或4-N-(R81)-哌嗪基，其中

R81是甲基，

或，在本发明第二方面(方面2)中，

R7是-A-N(R10)S(O)₂-R11，其中

A是键或亚甲基，

R10是氢或甲基，

R11是被R111取代的苯基，其中

R111是氟、氯或甲基，

或，在本发明第三方面(方面3)中，

R7是-S(O)nR12，其中

n是0、1或2，

R12是1-4C-烷基，比如甲基，

以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。

再更加进一步值得特别提及的式I化合物包括下列式I化合物， 其中

R1是甲氧基，

R2是乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-OR41，

R41是氢，

R5是氢，

R6是氢，

在本发明第一方面(方面1)中，

R7是S(O)₂N(R8)R9，其中

R8是甲基、乙基、丙基、2-甲氧基-乙基或环丙基，

R9是氢、甲基、乙基、丙基或2-甲氧基-乙基，

或R8和R9一起并包括它们所连接的氮原子形成杂环Het1，其 中

Het1是吗啉基、吡咯烷基、基或4-N-(R81)-哌嗪基，其中

R81是甲基，

或，在本发明第二方面(方面2)中，

R7是-A-N(R10)S(O)₂-R11，其中

A是键或亚甲基，

R10是氢或甲基，

R11是被R111取代的苯基，其中

R111是氟、氯或甲基，

比如4-(R111)-苯基，如4-甲基苯基或4-氟苯基，

或，在本发明第三方面(方面3)中，

R7是-S(O)nR12，其中

n是0、1或2，

R12是1-4C-烷基，比如甲基，

以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。

还进一步更加值得特别提及的式I化合物是下列化合物，其中

R1是甲氧基或乙氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

R6是氢，

R7是-S(O)_nR12，其中

n是0或1，

R12是甲基，

以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。

再进一步更加值得特别提及的式I化合物是下列化合物，其中

R1是甲氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

R6是氢，

R7，参照6-苯基环连接于菲啶环系的位置，其连接于间位或对位， 且是-S(O)_nR12，其中

n是0、1或2，

R12是1-4C-烷基，比如甲基，

以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。

再进一步更加值得特别提及的式I化合物的具体方案包括下列的 式I化合物，其中

R1是甲氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

R6是氢，

R7，6-苯基环连接于菲啶环系的位置为参照，其连接于对位，且 是-S(O)_nR12，其中

n是0，

R12是甲基，

以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。

再进一步更加值得特别提及的式I化合物的更具体方案包括下列 的式I化合物，其中

R1是甲氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

R6是氢，

R7，以6-苯基环连接于菲啶环系的位置为参照，其连接于对位， 且是-S(O)_nR12，其中

n是1，

R12是甲基，

以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。

再进一步更加值得特别提及的式I化合物的更进一步具体方案包 括下列的式I化合物，其中

R1是甲氧基，

R2是甲氧基、乙氧基、2，2-二氟乙氧基或二氟甲氧基，

R3是氢，

R31是氢，

R4是-O-R41，其中

R41是氢，

R5是氢，

R6是氢，

R7，以6-苯基环连接于菲啶环系的位置为参照，其连接于对位， 且是-S(O)_nR12，其中

n是2，

R12是甲基，

以及这些化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。

特别有意义的本发明化合物涉及包括在本发明意义之中的下面的 一个或可能时的多个实施方案所包括的化合物：

特别有意义的本发明化合物包括其中R1和R2独立是1-2C-烷氧 基，2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基的式I 化合物。

另一特别有意义的本发明化合物包括其中R1和R2独立是1-2C- 烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基， 且R3和R31均是氢的式I化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1和R2独立是1- 2C-烷氧基、2，2-二氟乙氧基，或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧 基，且R3、R31和R6均是氢的式I化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1和R2之一是甲 氧基，另一个是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且 R3和R31均是氢的式I化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是乙氧基或特别 是甲氧基，且R2是甲氧基、或特别是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二 氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是甲氧基，R2是 甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是 氢的式I化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是甲氧基，R2是 乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I 化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1和R2之一是2，2- 二氟乙氧基，而另一个不是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的 式I化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是乙氧基或特别 是甲氧基，R2是2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是甲氧基，R2是 2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是甲氧基，R2是 乙氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R1是甲氧基，R2是 二氟甲氧基，且R3和R31均是氢的式I化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R5、或特别地R4是 (1-4C-烷基羰基)-O-基团比如乙酰氧基或是羟基，且所有其它取代基 如上所述任何化合物中的定义的式I化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R5、或特别地R4是 羟基的式I化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括其中R6是氢或甲基的式I 化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括根据方面1的式I化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括根据方面2的式I化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括根据方面3的式I化合物。

本发明化合物的另一特别实施方案包括根据本发明方面3的式I 化合物，其中R7是-S(O)n-R12，其中

R12是1-4C-烷基，比如甲基，以及

n是0或1。

本发明化合物的另一特别实施方案包括根据本发明方面3的式I 化合物，其中R7是-S(O)n-R12，其中

R12是1-4C-烷基，比如甲基，以及

n是1。

本发明的优选实施方案是实施方案a。

本发明化合物的其它优选实施方案包括根据实施方案a的化合 物，其中R5和R41均是氢，且其中R1和R2独立是1-2C-烷氧基、 2，2-二氟乙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，且R3、 R31和R6均是氢。

本发明化合物的其他更优选实施方案包括根据实施方案a的化合 物，其中R5是氢，且其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基 或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢。

本发明化合物的其他进一步优选实施方案包括根据实施方案a的 化合物，其中R5和R41均是氢，且其中R1是甲氧基，R2是乙氧基、 二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，且R3和R31均是氢。

更加值得提及的本发明的适宜化合物包括其中R5或、特别地R4 是羟基的式I化合物。

本发明的例示性化合物包括但不限于选自下面实施例中提及的作 为最终化合物的那些化合物，特别是根据实施方案a那些实施例的式 I化合物，其中R3、R31、R41和R5均是氢，这些化合物的对映体、 以及这些化合物和对映体的盐、N-氧化物和N-氧化物盐。

优选地，本发明特别有意义的方面应该提及在附加的“生物学研 究”表A所列的本发明化合物，以及特别是其对映体，特别是具有式 Ia^*****的那些以及这些化合物和对映体的盐。

式I化合物是手性化合物，至少在4a和10b位有手性中心且取 决于R3、R31、R4和R5的含义在1、2、3和4位有其它的手性中心。

编号

本发明包括所有可推测出的纯形式以及任何混合比例的立体异构 体。优选其中4a和10b位的氢原子相互在顺位的式I化合物。在本 文中更优选纯的顺式对映体和以任何比例的它们的混合物以及包括外 消旋体。

本文特别优选的式1化合物，其4a和10b位具有如式(I^*)中所示 的构型：

例如，如果在式I^*化合物中R3、R31和R5是氢且R4是-OR41， 那么根据Cahn，Ingold and Prelog规则4a位的构型是R且10b位的 构型是R。

根据实施方案a优选的式I化合物是2、4a和10b位构型如同式 Ia^**和Ia^***和Ia^****所示的那些化合物：

例如，如果在式Ia^**化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据 Cahn，Ingold and Prelog规则2位的构型是S、4a位是R且10b位 是R。

例如，如果在式Ia^***化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根 据Cahn，Ingold and Prelog规则2位的构型是R、4a位是S且10b 位是S。

例如，如果在式Ia^****化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根 据Cahn，Ingold and Prelog规则2位的构型是S、4a位是S且10b 位是S。

根据实施方案a的更优选的式I化合物是2、4a和10b位构型如 同式Ia^*****所示的那些化合物：

例如，如果在式Ia^*****化合物中，R3、R31和R5是氢，那么 根据Cahn，Ingold and Prelog规则2位的构型是R、4a位是R且10b 位是R。

根据实施方案b优选的式I化合物是3、4a和10b位构型如同式 Ib^**和Ib^***和Ib^****所示的那些化合物：

例如，如果在式Ib^**化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根据 Cahn，Ingold and Prelog规则3位的构型是R、4a位是R且10b位 是R。

例如，如果在式Ib^***化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根 据Cahn，Ingold and Prelog规则3位的构型是S、4a位是S且10b 位是S。

例如，如果在式Ib^****化合物中，R3、R31和R5是氢，那么根 据Cahn，Ingold and Prelog规则3位的构型是R、4a位是S且10b 位是S。

根据实施方案b的更优选的式I化合物是3、4a和10b位构型如 同式Ib^*****所示的那些化合物：

例如，如果在式Ib^*****化合物中，R3、R31和R5是氢，那么 根据Cahn，Ingold and Prelog规则3位的构型是S、4a位是R且10b 位是R。

在根据本发明的实施方案a和b中，特别强调式Ia^*****化合物。

可使用本身已知的方式分离对映体(例如，通过制备并分离适当 的非对映异构体化合物)。优选地，可在含有游离氨基的起始化合物 阶段进行对映体分离，比如式IVa的起始化合物，其中R1、R2、R3、 R31、R41和R5定义如上，或如下所述的VIIb。

例如，分离对映体体时，可使式IVa或VIIb外消旋化合物与光 学活性酸优选羧酸形成盐，随后拆分该盐并从盐中释放出所需的化合 物。在本文中可提及的光学活性羧酸例如是对映体形式的扁桃酸、酒 石酸、O，O′-二苯甲酰基酒石酸、樟脑酸、奎尼酸、谷氨酸、焦谷氨 酸、苹果酸、樟脑磺酸、3-溴樟脑磺酸、α-甲氧基苯基乙酸、α-甲 氧基-α-三氟甲基和2-苯基丙酸。可供选择地，可经由不对称 合成制备对映体纯的这些式的起始化合物。还可通过下列方法获得对 映体纯的起始化合物以及对映体纯的式I化合物：在手性谱柱上的 谱分离；通过与手性助剂进行衍生，随后分离非对映体并除去手性 辅助基团；或从适宜溶剂中(分段)结晶。

制备本发明化合物时可依照下面的反应流程并根据下面的具体反 应步骤，或特别地，采用下面实施例中例示性所述的方式，或者本领 域技术人员已知的类似于或相似于其的制备方法或合成策略。

根据实施方案a或b(即，分别是式Ia或Ib)的式I化合物，其 中R1、R2、R3、R31、R4、R5、R6和R7具有上述定义，可如下获 得。

根据实施方案a的式Ia化合物可如下面流程1所示制备。

在流程1所示的合成路线的第一步反应中，式Va化合物，其中 R1、R2、R3、R31、R41和R5如上实施方案a定义但R41不是氢， 由相应的式VIa化合物通过引入不是氢的R41基团而制备。该引入反 应以本身常用的醚化或酯化反应方式或如下面实施例中例示性描述的 方式进行。

反应流程1：

在反应流程1所示合成路线的下一反应步骤中，式Va化合物的 硝基，其中R1、R2、R3、R31、R41和R5如上实施方案a中定义但 R41不是氢，被还原为式IVa相应化合物的氨基。所述还原以本领域 技术人员已知的方式例如J.Org.Chem.1962，27，4426中所述的或 如下面实施例中例示性描述的方式进行。更具体地，该还原反应可通 过例如催化氢化完成，如雷尼镍或在活性炭上的贵金属催化剂比如钯 存在下、在适宜溶剂比如甲醇或乙醇中在室温和常压或高压下进行。 任选地，可向溶剂中加入催化量的酸比如氢氯酸。但优选地，该还原 反应使用产生氢的混合物完成，例如金属锌或锌-铜偶合物或铁与有 机酸比如乙酸或矿酸比如盐酸。更优选地，使用锌-铜偶合物在有机 酸或无机酸存在完成时该反应。这样的锌-铜偶合物可以通过本领域 普通技术人员已知的方式获得。

式IVa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41和R5如上实施方 案a中定义但R41不是氢且这些基团对于催化氢化敏感，可由相应的 式Va化合物通过本领域技术人员已知的方式选择还原硝基而制备， 例如在金属催化剂如钯或优选雷尼镍存在下、在低级醇溶剂中使用例 如甲酸铵或优选水合肼作为氢供体进行氢转移反应。

式IIa化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41、R5、R6和R7 如上实施方案a中定义但R41不是氢，可通过相应的式IVa与相应的 式III化合物反应而获得，其中X代表适宜的离去基团优选氯原子。

可供选择地，式IIa化合物也可由相应的式IVa和相应的其中X 是羟基的式III化合物与本领域技术人员已知的酰胺键连接试剂反应 而制备。本领域技术人员已知的例示性的酰胺键连接试剂例如可以提 及碳二亚胺(如，二环己基碳二亚胺，或优选1-乙基-3-(3-二甲氨基 丙基)碳二亚胺盐酸盐)、偶氮二羧酸衍生物(如，偶氮二羧酸二乙酯)、 脲阳离子盐[如，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子四氟硼 酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐]和 N，N′-羰基二咪唑。在本发明范围内，优选的酰胺键连接试剂是脲阳离 子盐且特别优选碳二亚胺，优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 盐酸盐。

式III化合物是已知的或可以以已知方式制备。

式Ia化合物，其中R1、R2、R3、R31、R41、R5、R6和R7如 上实施方案a中定义但R41不是氢，可通过相应的式IIa化合物的环 缩合反应制备。

所述还缩合反应以本身为本领域技术人员已知的方式或下面实施 例中例示性描述的方式完成，根据Bischler-Napieralski(如，描述于J. Chem.Soc.，1956，4280-4282中)在适宜的缩合剂比如聚磷酸、五氯 化磷、五氧化二磷或氧氯化磷存在下、在适宜的惰性溶剂如氯代烃比 如氯仿中、或在环烃比如甲苯或二甲苯或其它惰性溶剂比如乙酸异丙 酯或乙腈中、或使用过量的缩合剂而不使用其它溶剂、在低温或室温 或高温或所用溶剂或缩合剂的沸点温度下进行。必要时，所述环缩合 反应可在一种或多种适宜的路易士酸比如适宜的金属卤化物(如氯化 物)或磺酸盐(如三氟甲磺酸盐)，包括稀土金属盐存在下完成，比 如无水三氯化铝、三溴化铝、氯化锌、醚化物(ethereate)、 四氯化钛、或特别是四氯化锡，等等。

下面的反应流程2表示了由相应的式VIIa化合物经由羰基的还 原反应合成式VIa化合物的方法，其中R1、R2、R3、R31和R5如 上实施方案a中定义。用于上述还原反应的适宜还原剂例如可包括金 属氢化物比如二异丙基氢化铝、、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化 钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三-仲丁基硼氢化钾、三-仲丁基硼氢 化钠、三-仲丁基硼氢化锂、β-异松蒎醇基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷等。 优选的所述还原剂例如是氰基硼氢化钠、β-异松蒎醇基-9-硼杂双环 [3.3.1]壬烷和三-仲丁基硼氢化钾。上述最优选的还原剂例如是β-异松 蒎醇基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和三-仲丁基硼氢化钾，二者均可用于立 体选择性地制备式VIa化合物。本文中的“立体选择性”意指优选获 得其中1和3位氢原子位于环己烷环所确定平面的相对侧的式VIa化 合物。

反应流程2：

式VIIa化合物，其中R1、R2、R3、R31和R5如上实施方案a 中定义，是已知的或可通过其中R1和R2如上定义的式IXa化合物 与其中R3、R31和R5如上实施方案a中定义的式VIIIa化合物反应 而获得。该环加成反应以本领域技术人员根据Diels-Alder已知的方 式进行，例如描述于J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J.Org. Chem.1952，17，581中或描述于下面的实施例中的方式。

式VIa或Va化合物，其中苯环和硝基互为反式，可以以本领域 技术人员已知的方式转化为相应的顺式化合物，如描述于J.Amer. Chem.Soc.1957，79，6559中或描述于下面的实施例中的方式。

式VIIIa和IXa化合物是已知的或可以以已知的方式制备。式IXa 化合物例如可以以本领域已知的方式由相应的式Xa化合物制备，例 如描述于J.Chem.Soc.1951，2524或J.Org.Chem.1944，9，170中 或描述于下面的实施例中的方式。

式Xa化合物，其中R1和R2如上实施方案a中定义，是已知的 或可以以本领域技术人员已知的方式制备，例如描述于Ber.Dtsch. Chem.Ges.1925，58，203中的方式。

根据实施方案b的式Ib化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4 和R51如上实施方案b中定义但R51不是氢，可根据下面反应流程3 中所述和所示方法制备。

在反应流程3的第一步反应中，式VIIIb化合物的硝基，其中R1、 R2、R3、R31和R4如上实施方案b中定义，经还原得到相应的式VIIb 化合物。所述还原反应以本领域技术人员已知的方式进行，例如描述 于J.Org.Chem.1962，27，4426中或描述于下面的实施例中的方式。 更具体地，进行该反应时，例如化合物VIIIb与产生氢的混合物比如 优选的金属性锌在中等酸性的媒介比如乙酸中相接触，在低级醇比如 甲醇或乙醇中、在室温或高温或优选在溶剂混合物的沸点温度下进 行。可供选择地，以本领域技术人员已知的方式通过选择性还原硝基 完成该反应，例如在金属催化剂如钯或优选雷尼镍存在下、在适宜的 溶剂、优选低级醇中、使用例如甲酸铵或优选水合肼作为氢供体进行 氢转移反应。

反应流程3：

所获得的式VIIb化合物可与式III化合物反应，例如如下面实施 例中例示性的描述，其中R6和R7如上定义且X代表适宜的离去基 团，优选氯原子，以生成相应的式VIb化合物。

可供选择地，式VIb化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R6 和R7如上实施方案b中定义，也可由例如相应的式VIIb化合物和相 应的其中X是羟基的式III化合物与本领域技术人员已知的酰胺键连 接试剂反应而制备。本领域技术人员已知的例示性的酰胺键连接试剂 例如可以提及碳二亚胺(如，二环己基碳二亚胺，或优选1-乙基-3-(3- 二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、偶氮二羧酸衍生物(如，偶氮二羧 酸二乙酯)、脲阳离子盐[如，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 阳离子四氟硼酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲阳离子六 氟磷酸盐]和N，N′-羰基二咪唑。在本发明范围内，优选的酰胺键连接 试剂是脲阳离子盐且特别优选碳二亚胺，优选1-乙基-3-(3-二甲氨基 丙基)碳二亚胺盐酸盐。

在下一步骤中，式VIb化合物经环氧化反应转化为相应的式Vb 化合物，其可如下面实施例中的描述或以本领域普通技术人员已知的 方式完成，例如采用适宜的环氧化方法或适宜的环氧化剂比如过酸 (如，间-氯过氧苯甲酸)或有机或无机过氧化物(如，二甲基 dioxirane、过氧化氢或过硫酸盐)。

所获得的式Vb化合物可通过本领域已知的方法还原为相应的式 IVb化合物。更具体地，所述还原反应可采用例如如下实施例中例示 性描述的硼氢化钠作为反应物进行。可供选择地，所述还原反应还可 使用例如氢化铝锂或含有贵金属比如二氧铂或钯和适宜氢供体的还原 混合物完成。在所述还原方法的辅助下，式Vb化合物可以以显著区 域-和非对映选择性地转化为式IVb化合物，其中1位的羟基和3位 的酰氨基位于由环己烷环所确定平面的同侧。

本领域普通技术人员还已知，手性碳原子的绝对构型，优选其连 接了羟基和氢原子，可进行转化。由此，式IVb化合物的1位碳原子 的构型可任选转化。可以以本领域技术人员已知的方式实现所述式IVb 化合物的1位碳原子的构型转化，例如通过1位与适宜的离去基团相 衍生随后用适宜的亲核试剂通过SN2机理的亲核取代反应取代所述离 去基团。可供选择地，可如下面实施例中例示性的描述根据后面反应 流程4中具体描述的两步反应实现所述式IVb化合物的1位碳原子的 构型转化。更具体地，在所述的反应流程4中所示方法的第一步中， 式IVb^*的例示性化合物，其中R1、R2、R6和R7如上实施方案b中 定义以及R3、R31和R4是氢且1位是R构型，经氧化反应转化为相 应的式IXb化合物。所述氧化反应同样在本身常规的条件下完成，例 如使用四氯苯醌、氧氛、二氧化锰或优选氧化铬作为氧化剂。然后在 第二步中，通过本领域已知的酮基还原反应，优选使用金属氢化物或 更具体地金属硼氢化物比如硼氢化钠将式IXb化合物转化为相应的式 IVb^**化合物，其中1位是S构型，由此所述的式IVb^*化合物的1位 碳原子的构型实现了倒转。

反应流程4：

在上示反应流程3中所示的合成路线的后续反应步骤中，通过引 入不是氢的R51基而将式IVb化合物转化为相应的式IIb化合物。该 引入反应以本身常用的方式(如，经由烷基化或酰基化反应)或如下 面实施例中例示性描述的方式进行。

例如可以如下面实施例中例示性的描述或与其类似或相似的方 式，或者如上述的对实施方案a化合物的方式完成环化反应以生长式 Ib化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R51、R6和R7如上实施 方案b定义但R51不是氢。

式VIIIb化合物，其中R1、R2、R3、R31和R4如上实施方案b 定义，是已知的或可例如如反应流程5所示获得，即使其中R1和R2 如上定义的式IXa化合物与其中R3、R31和R4如上实施方案b定义 的式Xb化合物反应。

反应流程5：

此时的环加成反应以本领域技术人员根据Diels-Alder已知的方 式完成，例如如J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J.Org.Chem. 1952，17，581中所述或如下面的实施例所述。

式VIIIb化合物，其中苯环和硝基互为反式，可如本领域技术人 员已知的那样转化为相应的顺式化合物，如J.Amer.Chem.Soc. 1957，79，6559中所述或如下面的实施例所述。

式Xb化合物是已知的或可以以已知的方式制备。

可供选择地，式IIb化合物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R51、 R6和R7如上实施方案b中定义但R5不是氢(特别是式IIb化合物， 其中R1、R2、R51、R6和R7如上实施方案b中定义但R5不是氢， 且R3、R31和R4均是氢)还可如反应流程6所示或如下面实施例中 例示性的描述获得。

在反应流程6所示路线的第一步反应中，式VIIb化合物的氨基 经本领域已知的保护基PG1保护，比如叔丁氧基羰基。被保护的化合 物经硼氢化反应经两步反应得到式XIb化合物。进行所述硼氢化反应 时如下面实施例中所述，使用适当的硼氢化试剂，比如9-BBN、异松 蒎醇基等，或特别是-四氢呋喃(H₃B-THF)，有优势地在室 温下进行。然后以类似于上述方式引入不是氢的R51基而将所得化合 物转化为式XIb化合物。

在反应流程6所示合成路线的下步反应中，通过脱除PG1保护基 并使用式III化合物酰胺化而将式XIb化合物转化为相应的式IIb化 合物。所述反应以本身常用的方式或如本发明说明书或下面实施例中 所述的方式完成。

必要时，经由硼氢化反应获得的产品或适当的其R51-取代的衍生 物通过本领域技术人员已知的方法纯化除去所得立体-和/或区域异构 体副产物，例如通过谱分离技术。

反应流程6：

可供选择地，根据方面2的式I化合物(下面用式I’化合物表示)， 其中A是键，可通过反应流程1’所示的方法获得，该方法如下所述： 以式III，化合物作为起始物，其中R1、R2、R3、R31、R4、R5和R6 如上定义且R4和R5不是羟基，还原式III’化合物的硝基生成相应的 式II’化合物。所述还原反应可以以本领域技术人员已知的方式或如下 面实施例中例示性描述的方式进行，例如在适宜的金属催化剂存在下 进行氢化反应，或者特别地使用适宜的还原剂比如氯化亚锡。

式II’化合物及其制备还描述于WO2004/019944或 WO2004/019945中，这些文献在此引入。

在下一步骤中，式II’化合物与式R11-S(O)₂-X的磺酸衍生物反应， 其中X是适宜的离去基团例如氯原子，以生成相应的磺酰胺化合物。 任选地，所述磺酰胺化合物可进行N-烷基化，使用适宜的碱和适宜的 烷基化试剂R10-Y，其中Y是适宜的离去基团，一锅或连续反应(首 先进行除去质子的反应然后加入R10-Y)

反应流程1’：

如反应流程1-5以及上面的具体说明所述或以与下述实施例类似 或类似的方式，可获得式IIII’化合物。

任选地，通过本领域普通技术人员已知的方法还可将式I化合物 转化为其它的式I化合物。更具体地，例如，由式I化合物，其中

a)R41或R51是氢，通过酯化反应可获得相应的酯化合物；

b)R41或R51是氢，通过醚化反应可获得相应的醚化合物；

c)R41或R51是酰基，比如乙酰基，通过脱酯化反应(如皂化反 应)可获得相应的羟基化合物；

d)R10是氢，通过醚化反应可获得相应的N-醚化合物；

e)R7是-SR12，通过硫原子的单-或二-氧化可获得相应的亚砜或 砜化合物；

a)、b)、c)、d)和e)中所述方法可根据类似于本领域技术人员已 知的方法或下面实施例中例示性的方法方便地进行。

任选地，式I化合物可转化为它们的盐，或任选地，式I化合物 的盐可转化为游离化合物。

此外，式I化合物可任选转化为它们的N-氧化物，例如与过氧化 氢在甲醇中或与间-氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中反应。本领域技术人员 基于其专业知识熟识进行N-氧化时具体所需的反应条件。

本领域技术人员还已知，如果起始物或中间体化合物中具有多个 反应中心，就可能需要通过保护基阻碍一个或多个反应中心以使得反 应在所需的反应中心特异性地进行。大量被证实了的保护基的应用详 细描述于例如T.Greene and P.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″(John Wiley & Sons、Inc.1999，3rd Ed.)或P.Kocienski、 ″Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group″(Thieme Medical Publishers，2000)中。

根据本发明的物质以本身已知的方式分离纯化，例如减压蒸除溶 剂并从适宜溶剂中重结晶所得残留物，或使该物质经受常规的纯化方 法比如在适宜载体材料上的柱谱法。

制备盐时，将游离化合物溶解于适宜溶剂(如，酮类比如丙酮、 或甲基异丁基酮，醚比如乙醚、四氢呋喃或二氧六环，氯 代烃比如二氯甲烷或氯仿，或低分子量的脂肪醇比如乙醇或异丙醇) 中，这些溶剂中包含所需的酸或碱，或溶解后向其中加入所需的酸或 碱。通过过滤、再沉淀、用加成盐的非溶剂沉淀或通过蒸发溶剂得到 盐。所得的盐可通过碱化或酸化而转化为游离化合物，其也可转化为 盐。以此方式，药学上不可接受的盐可转化为药学上可接受的盐。

适宜地，本发明中所提及的转化可以通过类似于或相似于本身为 本领域技术人员所熟知的方法而完成。

本领域技术人员基于其知识且基于合成路线，其均在本发明说明 书内进行了说明描述，可知晓如何发现其它可能的合成式1化合物的 路线。所有这些其它可能的合成路线也是本发明的一部分。

本发明已被详细描述，本发明的范围不仅仅限于具体描述的特征 或实施方案。本领域技术人员显然可见，基于本领域已知的知识和/或 特别是基于本发明的公开(例如明确的、暗指的或固有的)可以对本 发明进行修饰、模拟、变更、衍生、同源变化以及改变而不偏离如附 录的权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

下面的实施例用以解释说明本发明而非对其的限制。同样，其它 的式I化合物，其制备没有清楚地描述，也可以以类似或相似的方式 或以本身为本领域技术人员所熟知的方式通过常规的工艺技术而制 备。

下面实施例中提及的作为最终化合物的任何或所有化合物及其 盐、N-氧化物和N-氧化物的盐为本发明所优选。

在实施例中，m.p.代表熔点，h代表小时，min代表分钟，Rf代 表在薄层谱法中的保留因子，s.p.代表烧结点，EF代表实验式，MW 代表分子量，MS代表质谱，M代表分子离子，fnd.代表测定值，calc. 代表计算值，其它缩写具有本身为本领域技术人员所熟知的含义。

根据立体化学中的常规实践，使用RS和SR符号指明外消旋体 各手性中心的具体构型。更具体地，例如术语“(2RS，4aRS，10bRS)” 代表外消旋体(外消旋混合物)，包含一种具有(2R、4aR，10bR)构型 的对映体和另一种具有(2S，4aS，10bS)构型的对映体。

实施例

最终化合物

由适当的酯化合物开始，其在下面清楚地被提及或描述(化合物 13-22)，或其可以以本领域技术人员已知的方式或类似于或相似于本 文所述实施例的方式制备，根据实施例11中的方法获得化合物1-10。

1、N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b- 六氢-菲啶-6-基)-苯基]-4，N-二甲基-苯磺酰胺

EF：C₂₉H₃₂N₂O₅S    MW：520，65    MS：521，2(MH⁺)

2、4-氟-N-[4-((2RS，4aRS，10bRS}-2-羟基-8，9-二甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-苯基]-苯磺酰胺

EF：C₂₇H₂₇FN₂O₅S    MW：510，59    MS：511，2(MH⁺)

3、N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b- 六氢-菲啶-6-基)-2-甲基-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺

EF：C₂₉H₃₂N₂O₅S    MW：520，65    MS：521，3(MH⁺)

4、N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b- 六氢-菲啶-6-基)-苄基]-4-甲基-苯磺酰胺

EF：C₂₉H₃₂N₂O₅S    MW：520，65    MS：521，3(MH⁺)

5、N-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-9-甲氧基 -1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-甲磺酰胺

6、N-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-9-甲氧基 -1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-4-甲基-苯磺酰胺

EF：C₂₈H₂₈F₂N₂O₅S    MW：542，61    MS：543，3(MH⁺)

7、N-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-9-甲氧基 -1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-4-氟-苯磺酰胺

EF：C₂₇H₂₅F₃N₂O₅S    MW：546，57    MS：547，2(MH⁺)

8、N-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-9-甲氧基 -1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苄基-4-甲基-苯磺酰胺

EF：C₂₉H₃₀F₂N₂O₅S    MW：556，63    MS：557，4(MH⁺)

9、N-(4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧基 -1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯基}-4-甲基-苯磺酰胺

EF：C₂₈H₂₈F₂N₂O₅S    MW：542，61    MS：543，3(MH⁺)

10、N-{4-[(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-8-甲氧 基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苄基}-4-甲基-苯磺酰胺

EF：C₂₉H₃₀F₂N_2O5S    MW：556，63    MS：557，4(MH⁺)

11、N-[4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b- 六氢-菲啶-6-基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺

将440mg乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-甲苯-4-磺酰 氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯(化合物12)和136mg碳 酸铯溶解于2ml二氯甲烷中和14ml甲醇中。搅拌溶液16h。然后加 入136mg碳酸铯并再次搅拌混合物24h。然后除去溶剂并通过快速 谱法纯化残留物生成204mg标题化合物。

由适当的起始化合物开始，其在下面清楚地被提及或描述，或其 可以以本领域技术人员已知的方式或类似于或相似于本文所述实施例 的方式制备，根据实施例11中的方法获得类似于实施例11的、其它 相关的、未清楚描述的类似化合物。

12、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)- 苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

将1.417g五氯化磷悬浮于50ml二氯甲烷中。加入溶解于30ml 二氯甲烷中的963mg A1以及10ml乙酸异丙酯。于50℃搅拌反应 混合物6h，然后在室温搅拌16小时。并加入25ml二氯甲烷和25ml 三乙胺的混合物，然后剧烈搅拌下小心加入25ml水。使用二氯甲烷 再萃取后，有机层经硫酸镁干燥并经快速谱法纯化粗产物生成670 mg标题化合物。

EF：C₃₀H₃₂N₂O₆S    MW：548，66   MS：549，3(MH⁺)

由适当的起始化合物开始，其可以以本领域技术人员已知的方式 或类似于或相似于本文所述实施例的方式制备，根据类似或相似于实 施例12中的方法获得下面的化合物。必要时，在催化量的路易士酸 比如四氯化锡存在下进行环化反应。

13、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-{4-[甲基-(甲苯-4-磺 酰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₃₁H₃₄N₂O₆S    MW：562，69    MS：563，3(MH⁺)

14、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-(4-氟-苯磺酰氨基)-苯基]-8，9-二 甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₂₉H₂₉FN₂O₆S    MW：552，63    MS：553，3(MH⁺)

15、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[3-甲基-4-(甲苯-4-磺 酰氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₃₁H₃₄N₂O₅S    MW：562，69    MS：563，4(MH⁺)

16、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-{4-[(甲苯-4-磺酰氨 基)-甲基]-苯基}-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₃₁H₃₄N₂O₆S    MW：562，69    MS：563，4(MH⁺)

17、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-6-(4-甲磺酰氨基 -苯基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₂₄H₂₆F₂N₂O₆S    MW：508，55    MS：509，3(MH⁺)

18、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-9-甲氧基-6-[4-(甲 苯-4-磺酰氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₃₀H₃₀F₂N₂O₆S    MW：584，64    MS：585，3(MH⁺)

19、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)8-(1，1-二氟-甲氧基)-6-[4-(4-氟-苯磺酰 氨基)-苯基]-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₂₉H₂₇F₃N₂O₆S    MW：588，61    MS：589，3(MH⁺)

20、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-9-甲氧基-6-{4- [(甲苯-4-磺酰氨基)-甲基]-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₃₁H₃₂F₂N₂O₆S    MW：598，67    MS：599，3(MH⁺)

21、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-6-[4-(甲 苯-4-磺酰氨基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₃₀H₃₀F₂N₂O₆S    MW：584，64    MS：585，3(MH⁺)

22、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-8-甲氧基-6-{4- [(甲苯-4-磺酰氨基)-甲基]-苯基}-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

EF：C₃₁H₃₂F₂N₂O₆S    MW：598，67    MS：599，3(MH⁺)

由适当的酯起始化合物开始，其在下面清楚地被提及或描述(化 合物43-62)，或其可以以本领域技术人员已知的方式或类似于或相似 于本文所述实施例的方式制备，根据实施例11中的方法获得化合物 23-42。

23、4-((2RS，4aRS，10bRS)-2-羟基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六 氢-菲啶-6-基)-N，N-二丙基-苯磺酰胺

C₂₇H₃₆N₂O₅S    MW：500，66    MS：501，4(MH⁺)

24、4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)-N，N-二丙基-苯磺酰胺

C₂₈H₃₈N₂O₅S    MW：514，69    MS：515，4(MH⁺)

25、4-((2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基)N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-苯磺酰胺

C₂₅H₃₄N₂O₅S    MW：502，63    MS：503，3(MH⁺)

26、(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-9-甲氧基-6-[4-(吡咯 烷-1-磺酰基}-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

C₂₅H₂₈F₂N₂O₅S    MW：506，57    MS：507，3(MH⁺)

27、(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-9-甲氧基-6-[4-(- 1-磺酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

C₂₆H₃₀F₂N₂O₆S    MW：520，6    MS：521，4(MH⁺)

28、(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-9-甲氧基-6-[3-(吡咯 烷-1-磺酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

C₂₅H₂₈F₂N₂O₅S    MW：506，57    MS：507，4(MH⁺)

29、4-[(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-9-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-N，N-二丙基-苯磺酰胺

C₂₇H₃₄F₂N₂O₅S    MW：536，64    MS：537，4(MH⁺)

30、(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-9-甲氧基-6-[4-(吗啉- 4-磺酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

C₂₅H₂₈F₂N₂O₆S    MW：522，57    MS：523，3(MH⁺)

31、(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-9-甲氧基-6-[3-(吗啉- 4-磺酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

C₂₅H₂₈F₂N₂O₆S    MW：522，57    MS：523，4(MH⁺)

32、(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-9-甲氧基-6-[3-(- 1-磺酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

C₂₆H₃₀F₂N₂O₅S    MW：520，6    MS：521，3(MH⁺)

33、3-[(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-9-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺

C₂₃H₂₆F₂N₂O₅S    MW：480，53    MS：481，3(MH⁺)

34、N-环丙基-3-[(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基- 9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-苯磺酰胺

C₂₄H₂₆F₂N₂O₅S    MW：492，55    MS：493，3(MH⁺)

35、3-[(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-2-羟基-9-甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-6-基]-N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺

C₂₇H₃₄F₂N₂O₇S    MW：568，64    MS：569，3(MH⁺)

36、(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-9-甲氧基-6-[3-(4-甲 基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

C₂₅H₃₁F₂N₃O₅S    MW：535，61    MS：536，3(MH⁺)

37、(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-[3-(4-甲 基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

C₂₇H₃₃F₂N₃O₅S    MW：549，64    MS：550，3(MH⁺)

38、(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-[4-(吡咯 烷-1-磺酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

C₂₆H₃₀F₂N₂O₅S    MW：520，6    MS：521，3(MH⁺)

39、(2RS，4aRS，10bRS)-6-(3-甲磺酰基-苯基)-8，9-二甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

C₂₂H₂₅NO₅S    MW：415，51    MS：416，3(MH⁺)

40、(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲基硫基-苯基)- 1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

C₂₃H₂₇NO₃S    MW：397，54    MS：398，2(MH⁺)

41、(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲基硫基-苯基)- 1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

C₂₃H₂₇NO₃S    MW：397，54    MS：398，3(MH⁺)

42、(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-(4-甲基硫 基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

C₂₃H₂₅F₂NO₃S    MW：433，52    MS：434，2(MH⁺)

由类似于下述方法获得的适当的起始化合物开始，根据实施例12 中描述的或类似或相似的环化反应可获得下面的或其它相关的酯。必 要时，在催化量的路易士酸比如四氯化锡存在下进行环化反应。

43、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-二丙基氨磺酰-苯基)-8，9-二甲氧 基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₉H₃₈N₂O₆S    MW：542，7    MS：543，4(MH⁺)

44、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(4-二丙基氨磺酰-苯基)-9-乙氧基-8- 甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₃₀H₄₀N₂O₆S    MW：556，73    MS：557，4(MH⁺)

45.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-{4-[(2-甲氧基- 乙基)-甲基-氨磺酰]-苯基}-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₈H₃₆N₂O₇S    MW：544，67    MS：545，3(MH⁺)

46、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-9-甲氧基-6-[4-(吡 咯烷-1-磺酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₇H₃₀F₂N₂O₆S    MW：548，61    MS：549，3(MH⁺)

47、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-9-甲氧基-6-[4-(哌 啶-1-磺酰基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

48、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-9-甲氧基-6-[3-(吡 咯烷-1-磺酰基)苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₇H₃₀F₂N₂O₆S    MW：548，61    M8：549，3(MH⁺)

49、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(二氟-甲氧基)-6-(4-二丙基氨磺酰- 苯基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₉H₃₆F₂N₂O₆S    MW：578，68    MS：579，3(MH⁺)

50、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-9-甲氧基-6-[4-(吗 啉-4-磺酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

51、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-9-甲氧基-6-[3-(吗 啉-4-磺酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₇H₃₀F₂N₂O₇S    MW：564，61    MS：565，3(MH⁺)

52、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-9-甲氧基-6-[3-(哌 啶-1-磺酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

53、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(二氟-甲氧基)-6-(3-二甲基氨磺酰- 苯基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₅H₂₈F₂N₂O₈S    MW：522，57  MS：523，3(MH⁺)

54、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(3-环丙基氨磺酰-苯基)-8-(1，1-二氟 -甲氧基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₆H₂₈F₂N₂O₆S    MW：534，58    MS：535，5(MH⁺)

55、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-{3-[二-(2-甲氧基-乙基)-氨磺酰]-苯 基}-8-(二氟-甲氧基)-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₉H₃₆F₂N₂O₈S    MW：610，68    MS：611，3(MH⁺)

56、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-9-甲氧基-6-[3-(4- 甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₈H₃₃F₂N₃O₆S    MW：577，65    MS：578，3(MH⁺)

57、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-[3-(4- 甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

58、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-[4-(吡 咯烷-1-磺酰基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

59、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-(3-甲磺酰基-苯基)-8，9-二甲氧基- 1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₄H₂₇NO₆S    MW：457，55    MS：458，2(MH⁺)

60、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲基硫基-苯 基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C₂₅H₂₉NO₄S    MW：439，58  MS：440，2(MH⁺)

61、乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲基硫基-苯基)- 1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

C25H29NO4S    MW：439，58    MS：440，3(MH⁺)

62、乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-(4-甲 基硫基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯

63、(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-甲基硫基-苯基)- 1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

经由类似于或相似于实施例41所述的合成路线获得标题化合物。

在合成路线的适当时候，经由本领域已知的单-S-氧化反应以类似 于本文所述的方式获得下列化合物。

64、(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-甲基亚硫酰基-苯基)- 1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

65、(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(3-甲基亚硫酰基-苯基)- 1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇

起始化合物

A1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-(甲苯-4-磺酰氨基)苯基)甲酰 基]氨基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)环己酯

氮氛下，将874mg 4-(甲苯-4-磺酰氨基)-苯甲酸、575mg N-乙基- N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和2mg 4-二甲基氨基吡 啶置于烧瓶中。加入溶解于2.5ml二氯甲烷中的734mg乙酸(1RS， 3RS，4RS)-4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)环己酯(化合物B1)并搅拌该 溶液3h。用3ml水猝灭反应。分离各相后，有机层经饱和NaHCO₃ 溶液洗涤并用二氯甲烷再萃取水层。有机层经硫酸镁干燥后，残留物 经谱法纯化生成1.198g标题化合物。

由适当的氨基起始化合物和适当的本领域已知的苯甲酸衍生物起 始，其中氨基化合物如下述或以类似于下述方法获得，根据实施例A1 或类似的或相似的方法可获得其它相关的起始化合物。

B1、乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)环己酯

将10.37g乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4二甲氧基苯基)-4-硝基环己 酯(化合物C1)的240ml乙醇溶液加至锌-铜偶合物中，该偶合物由16.8 g锌粉和920mg乙酸铜(II)单水合物在乙酸中制备，回流所得悬浮液 并使用26ml乙酸、3.2ml水和26ml乙醇处理。进一步回流所得混 合物15min。抽滤除去沉淀，并除去溶剂。在硅胶上进行谱纯化， 使用比例为2/7/1的石油醚/乙酸乙酯/三乙胺的混合物并浓缩洗脱液流 段得到5.13g(理论值的55％)标题化合物，为浅棕油状物。

Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝2/7/1)

由本领域技术人员根据类似于例示性起始化合物可得的适当的起 始化合物并根据本实施例中公开描述的合成路线，如实施例B1所述 可得到化合物B2-B5。

B2、乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己 酯

由下述的C2化合物开始，根据实施例B1的方法获得标题化合物。

B2a、乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环 己酯

EF：C₁₇H₂₅NO₄；MW：307.39

MS：308.0(MH⁺)

将24.0g(55.0mmol)标题化合物的焦谷氨酸盐(化合物B2b)悬浮于 150ml水中，加入100ml二氯甲烷然后加入KHCO₃-饱和溶液直至没 有气体冒出。分离各相后，再萃取水层并用硫酸钠干燥合并的有机层， 除去溶剂生成16.9g不含盐的标题化合物。

分析柱谱法(CHIRALPAK AD-H 250×4.6mm 5μ No.ADHOCE-DB030，洗脱剂：正己烷/iPrOH＝80/20(v/v)+0.1％二 乙胺)：保留时间：6.54min。

B2b、乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环 己酯，L-焦谷氨酸盐

溶液A：将55.2g(180mmol)外消旋的乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基- 3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己酯(化合物B2)溶解于540ml乙酸异 丙酯中。

溶液B：加热下，将18.6g(144mmol)L-焦谷氨酸溶解于260ml 异丙醇中，然后小心加入290ml乙酸异丙酯。

将溶液B加入溶液A中并静置48小时。滤得固体并用少量乙酸 异丙酯洗涤，干燥后得到32.48g无结晶，对映体的比例为97∶3， 有利于标题化合物。

M.p.：165-167℃

B3、乙酸(RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基- 苯基]-环己酯

由下述化合物C3开始，根据类似于实施例B1的方法获得标题化 合物。

EF：C₁₆H₂₁F₂NO₄；MW：329.35

MS：330.0(MH⁺)

B4、乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基- 苯基]-环己酯

由下述化合物C4开始，根据类似于实施例B1的方法获得标题化 合物。

EF：C₁₆H₂₁F₂NO₄；MW：329.35

MS：330.0(MH⁺)

B5、乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基- 苯基]-环己酯

由下述化合物C5开始，根据类似于实施例B1的方法获得标题化 合物。

B5a、乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯 基]-环己酯

根据类似于对化合物B2a所述的方法、使用碳酸氢钠溶液、由其 焦谷氨酸盐(化合物B5b)获得标题化合物。

B5b、乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯 基]-环己酯，L-焦谷氨酸盐

将343mg(1.00mmol)乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟- 乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己酯(化合物B5)溶解于3ml异丙醇中。加 入103mg(0.80mmol)L-焦谷氨酸的2ml异丙醇溶液。过滤后干燥， 分离得到162mg焦谷氨酸盐，对映体比例为97∶3，有利于标题化合 物。

B6、乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己 酯

将3.0g(7.36mmol)乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔-丁氧羰基氨基-4-(3- 乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己酯(化合物C6)溶解于6ml 4 M HCl的二 氧六环溶液中并搅拌30min。除去溶剂后，将残留物溶解于二氯甲烷 中并小心加入25ml饱和NaHCO₃溶液。分离各相后，再萃取水层并 干燥合并的有机层(Na₂SO₄)，除去溶剂生成2.25g标题化合物。

EF：C17H25NO4；MW：307.39

MS：308.1(MH⁺)

B7、乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4(3，4-二甲氧基-苯基)-环己酯

类似于对化合物B6所述，由化合物C7可获得标题化合物。

C1、乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酯

将10.18g(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇(化 合物D1)溶解于100ml乙酸酐中并于100℃加热溶液1-2h。除去溶 剂后，残留物在硅胶上经比例为2/1的石油醚/乙酸乙酯层析。

浓缩相应的洗脱液流段得到10.37g(理论上的89％)标题化合物， 为油状物。

Rf＝0.32(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)

C2、乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己 酯

由下述化合物D2开始，根据实施例C1的方法获得标题化合物。

由下述起始化合物开始，根据实施例C1的方法获得下列化合物：

C3、乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4- 硝基环己酯

C4、乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4- 硝基环己酯

C5、乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4- 硝基环己酯

C6、乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔-丁氧羰基氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧 基-苯基)-环己酯

将22.64g(65mmol)[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己- 3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物D6)溶解于180ml THF并逐滴加入(30 min)50ml BH₃(1M的THF溶液)。搅拌2h后，使用冰浴冷却混合物， 加入30ml H₂O₂(30％)和60ml NaOH(3M)水溶液的混合物。室温搅 拌混合物30min。加入400ml水和200ml二氯甲烷。分离各相后， 再萃取水层并干燥合并的有机层(Na₂SO₄)，除去溶剂，无需进一步纯 化直接使用粗产物(23.42g，两种所述区域异构体的约2∶1的混合物， 有利于标题化合物)。

然后将上述粗物质溶解于50ml吡啶中。加入50mg 4-二甲基氨 基吡啶和60ml乙酸酐并于100℃搅拌混合物90min。除去溶剂和乙 酸酐(饱和NaHCO₃溶液)。经谱法纯化得到9.4g标题化合物，为无 泡沫物。

EF：C22H33NO6；MW：407.51

MS：308.1(MH⁺-Boc)，407.8(MH⁺)，430.1(MNa⁺)

C7、乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔-丁氧羰基氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-环己酯

根据类似于对化合物C6所述的方法由化合物D7可获得标题化 合物。

D1、(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇

将10g(1RS，3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇(化合 物E1)溶解于170ml绝对1，2-二甲氧基乙烷中。逐滴加入14.3ml 30％ 甲醇钠的甲醇溶液。加入完成后，继续搅拌10min，加入含85％磷 酸和甲醇的混合物至pH1。通过加入饱和碳酸氢钾溶液中和所得悬浮 液。混合物经水和二氯甲烷稀释，分离有机层并使用二氯甲烷萃取。 减压除去溶剂得到标题化合物，为黄油状物，其结晶。标题化合物 无需进一步纯化用于下面步骤中。

Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.：126-127℃

D2、(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己醇

由下面提及的适当的E2化合物开始，根据实施例D1的方法获得 标题化合物。

由下面提及的适当起始化合物开始，根据实施例D1的方法获得 下列化合物：

D3、(1RS，3RS，4RS)3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基 环己醇

D4、(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝 基环己醇

D5、(1RS，3RS，4RS)-3-(3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基)-4-硝 基环己醇

D6、[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-氨基甲 酸叔丁酯

由(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯胺(化合物E6) 开始，根据类似于对化合物D7所述的方法获得标题化合物。

EF：C20H29NO4；MW：347.46，

MS：370.1(MNa⁺)

D7、[(1RS，6RS)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-氨基甲酸叔 丁酯

在二氯甲烷中搅拌15.18g(65.06mmol)(±)-顺式-6-(3，4-二甲氧基 苯基)-环己-3-烯胺(化合物E7)和14.21g(65.11mmol)Boc₂O 2.5h，然 后除去溶剂并从乙酸乙酯/正己烷中结晶残留物生成19.1g标题化合 物。

EF：C19H27NO4；MW：333.43，

MS：334.2(MH⁺)

E1、(1RS，3RS，4SR)-3-(3，4二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇

氮氛中，将16.76g(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮 (化合物F1)溶解于300ml四氢呋喃中，将溶液冷至-78℃，逐滴加入 75ml 1M三-仲丁基硼氢化钾的四氢呋喃溶液。继续搅拌1h后，加 入含30％过氧化氢溶液和磷酸缓冲液的混合物。

继续搅拌10min，反应混合物经400ml乙酸乙酯稀释并用乙酸 乙酯萃取水层，合并的有机相经浓缩生成泡沫物，其在硅胶上使用比 例为1/1的石油醚/乙酸乙酯进行谱法纯化得到10.18g(理论上的 60％)标题化合物。

EF：C₁₄H₁₉NO₅；MW：281.31

MS：299.1(MNH₄ ⁺)

Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)

M.p.：139-141℃

E2、(1RS，3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己醇

由下述适当的化合物F2开始，根据实施例E1的方法获得标题化 合物。

由下述适当的起始化合物开始，根据实施例E1的方法获得下述 化合物：

E3、(1RS，3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝 基环己醇

E4、(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝 基环己醇

E5、(1RS，3RS，4SR)-3-(3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基)-4-硝 基环己醇

E6、(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯胺

由2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯(化合 物F6)开始，根据类似于对化合物E7所述的方法获得标题化合物。

E7、(±)-顺-6-(3，4-二甲氧基苯基)-环己-3-烯胺

将40g(±)-顺式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯(化合物F7) 溶解于400ml乙醇中并加入40g锌粉。加热至沸后，逐滴加入65ml 冰乙酸。此后，过滤反应混合物并浓缩。将残留物再溶解于稀释的盐 酸中并使用甲苯萃取。水层用6N氢氧化钠溶液碱化并使用甲苯萃取 若干次。经碱萃取的合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。残留物在硅 胶上层析得到11.5g标题化合物。

F1、(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮

将90.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物G1)、90ml 2-三甲 基甲硅烷氧基-1，3-丁二烯和180ml绝对甲苯置于高压釜中，在其中于 140℃搅拌2天，然后冷却。加入1000ml乙酸乙酯后，在搅拌下逐 滴加入300ml 2N盐酸溶液。分离各相并使用二氯甲烷萃取水相三次。 合并的有机萃取物经饱和碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压除去 溶剂生成150g粗标题化合物。在硅胶上使用比例为1/1的石油醚/乙 酸乙酯作为洗脱剂通过层析进一步纯化，生成81.5g(理论上的67％) 纯标题化合物。

EF：C₁₄H₁₇NO₅；MW：279.30

MS：279(M⁺)，297.1(MNH₄ ⁺)

Rf＝0.47(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.：147-148℃

F2、(3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己酮

由下述化合物G2开始，根据实施例F1中的方法获得标题化合物。

由下述适当的起始化合物开始，根据实施例F1中的方法获得下 述化合物：

F3、(3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环 己酮

F4、(3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)4-甲氧基-苯基]-4-硝基环 己酮

F5、(3RS，4SR)-3-(3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环 己酮

F6、2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯

由2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6SR)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯(化合 物G6)开始，根据类似于对化合物F7所述的方法获得标题化合物。

F7、(±)-顺式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯

将10.0g(±)-反式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯(化合物 G7)和20.0g氢氧化钾溶解于150ml乙醇和35ml二甲基甲酰胺中。 保持内温不超过4℃下逐滴加入17.5ml浓硫酸的60ml乙醇溶液。 搅拌1h后，将混合物加入1升冰水中，抽滤得到沉淀，经水洗涤并 干燥，该粗产物在乙醇中重结晶。得到8.6g标题化合物，m.p.82.5- 84℃。

G1、3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯

将207.0g 3，4-二甲氧基苯甲醛、100.0g乙酸铵和125ml硝基甲 烷在1.0升冰乙酸中加热至沸，持续3-4h。在冰浴中冷却后，抽滤得 到沉淀，经冰乙酸和石油醚洗涤并干燥。M.p.：140-141℃。收率：179.0 g。

G2、3-乙氧基-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯

由本领域已知的起始化合物，根据实施例G1中的方法获得标题 化合物：

由本领域已知的或可根据已知方法(比如WO95/01338中描述的或 其类似或相似的方法)制备的起始化合物开始，根据实施例G1中的方 法获得下列化合物：

G3、4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-ω-硝基苯乙烯

G4、3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯

G5、3-(2，2-二氟-乙氧基-4)-甲氧基-ω-硝基苯乙烯

由3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(化合物H1)开始，根据 实施例G1的方法获得标题化合物。

M.p.：164-165℃

G6、2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6SR)-6-硝基-环己-3-烯基)苯

由3-乙氧基4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物G2)开始，根据对化 合物G7所述的方法获得标题化合物。

G7、(±)-反式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯

将50.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物G1)和1.0g(9.1mmol) 氢醌悬浮于200ml绝对甲苯中并在-70℃使用55.0g(1.02mol)液体1，3- 丁二烯处理。在高压釜中于160℃搅拌该混合物6天，然后冷却。在 旋转蒸发仪上除去一些溶剂，抽滤所得沉淀并在乙醇中重结晶。

M.p.：113.5-115.5℃.

H1、3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛

将10.04g异香草醛和15.5g碳酸钾置于高压釜中。加入50ml DMF和12.44g 2-溴-1，1-二氟乙烷。关闭高压釜并于60℃加热20h。 过滤固体并使用120ml DMF洗涤。蒸除约120ml溶剂并将残留物倾 至200ml冰/水上，沉淀出产物。搅拌该淤浆30min后，过滤产物并 干燥生成13.69g所需产品。

M.p.：66-68℃

商业应用性

本发明的化合物具有有价值的药理学特性，因此可用于商业应 用。作为选择性的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(特别是4型)，它 们一方面适于用作支气管的剂(用于气管阻塞，这是基于它们 的扩张作用以及它们增加呼吸速率或呼吸动力的作用)，并且由于它们 的血管扩张作用，可用于消除勃起功能障碍；另一方面，它们可用于 特别是免疫性的气管疾病(预防哮喘)、皮肤疾病、中枢神经系统 疾病、肠疾病、眼和关节的疾病，这些疾病是由组胺、PAF(血小板活 化因子)、花生四烯酸衍生物如白三烯和前列腺素、细胞因子、白介素、 趋化因子、α-、β-和γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)或氧游离基及 蛋白酶等介质引起的。本发明化合物的特点在于毒性低、肠吸收好(生 物利用度高)、范围宽并且没有明显的副作用。

基于它的PDE抑制特性，本发明的化合物可用于人和兽用的药 物和剂，例如，它们可用于和预防如下疾病：急性和慢性(特 别是炎症和过敏引起的)的各种起因的气管疾病(支气管炎、过敏性支 气管炎、支气管哮喘、肺气肿、COPD)；皮肤病(特别是增殖性、炎 性和过敏性的)，例如牛皮癣(寻常牛皮癣)、中毒或过敏性接触性湿疹、 特应性湿疹、皮脂溢性湿疹、单纯苔癣、晒斑、肛门生殖器区域的瘙 痒、斑形脱发、增殖性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡性和大面积的脓皮 病、内源性和外源性痤疮、红斑痤疮和其它增殖性、炎性及过敏性皮 肤病；基于TNF和白三烯过度释放的疾病，例如关节炎类型的疾病(类 风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它关节炎性病症)、免 疫系统疾病(AIDS、多发性硬化)、移植物对抗宿主的反应、移植物排 斥反应、休克症状[脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中 毒休克综合征和ARDS(成人呼吸窘迫综合征)]以及其它胃肠区域内广 泛的炎症(节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)；基于过敏和/或慢性、不良 的免疫学反应的上呼吸道区域(咽、鼻)和相邻区域(鼻侧窦、眼)内的疾 病，例如过敏性鼻炎/窦炎、慢性鼻炎/窦炎、过敏性结膜炎和鼻息肉； 以及可以通过PDE抑制剂进行的心脏疾病例如心功能不足，或 可以基于PDE抑制剂的组织松弛作用进行的疾病例如勃起功能 障碍或与肾结石有关的肾和输尿管绞痛。此外，本发明的化合物还可 用于糖尿病尿崩症以及与脑代谢紊乱有关的疾病，例如脑衰老、 老年性痴呆(阿尔茨海默症)、与帕金森氏病或多梗塞性痴呆相关的记 忆功能缺损；同样也可以用于中枢神经系统的疾病，如忧郁症或 动脉硬化造成的痴呆。

本发明还涉及患有上述一种疾病的哺乳动物，包括人的方 法。本方法的特征在于给患病的哺乳动物施用本发明活性、药理 有效和耐受剂量的一种或多种化合物。

本发明还涉及用于和/或预防疾病，特别是上述疾病的本发明 化合物。

本发明还涉及本发明化合物用于制备和/或预防上述疾病的药 物组合物的用途。

本发明还涉及本发明化合物用于制备由磷酸二酯酶介导的特 别是PDE4-介导的疾病的药物组合物的用途，其中的疾病比如是本说 明书中提及的那些或本领域技术人员显然可见或已知的那些。

本发明还涉及本发明化合物用于制备具有PDE4抑制活性的药物 组合物的用途。

本发明还涉及用于和/或预防上述疾病、含有一种或多种 本发明化合物的药物组合物。

本发明还涉及含有一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载 体的组合物。所述组合物可用于，比如用于、预防或改善一 种或多种上述疾病。

本发明还涉及本发明的具有PDE特别是PDE4抑制活性的药物 组合物。

此外，本发明涉及生产的产品，该产品包括包装材料和包含在所 述包装材料中的药剂，其中所述药剂对于拮抗4型环核苷酸磷酸二酯 酶(PDE4)的效应、改善PDE4-介导疾病的症状有疗效，并且其中的包 装材料包括标签或包装说明书，其指明药剂是用于预防或PDE4- 介导的疾病，而且其中所述药剂含有一种或多种本发明式I的化合物。 这些包装材料、标签和包装说明书在其它方面与用于具有相关用途的 药剂的一般被称作标准包装材料、标签和包装说明书相同或相似。

药物组合物通过本领域技术人员熟知的方法进行生产。作为药物 组合物，可将本发明的化合物(＝活性化合物)直接使用，或者，优选 将其与适宜的药物助剂和/或赋形剂混合以例如片剂、包衣片剂、胶囊、 小胶囊、栓剂、贴剂(如TTS)、乳剂、混悬剂、凝胶或溶液剂的形式 使用，活性化合物的含量优选为0.1-95％，其中通过适当地选择助 剂和/或赋形剂，可使得给药形式(如缓释形式或肠溶形式)准确地匹配 活性化合物和/或所需的起效时间。

基于其专业知识，本领域技术人员熟知适于所需药物剂型的助 剂、赋形剂、载体、媒介物、稀释剂或辅剂。除溶剂、胶凝剂、软膏 基质和其它活性化合物赋形剂外，还可以使用例如抗氧剂、分散剂、 乳化剂、防腐剂、增溶剂、颜料、螯合剂或渗透促进剂。

本发明药物组合物的给药可以以本领域可行的任何通常被接受的 给药方式实现。例示性的适宜的给药方式例如包括静脉内、口腔、鼻 腔、胃肠外、局部、透皮和直肠给药。优选口服给药。

对于呼吸道疾病，本发明化合物优选以气溶胶的形式吸入给 药；固体、液体或混合的组分的气溶胶粒子优选的粒径是0.5-10μm， 有利地是2-6μm。

气溶胶的产生可采用下述方法，如压力驱动的雾化喷头或超声雾 化喷头，当然更有利的方式是用推进剂驱动的可计量的气溶胶，或者 采用无推进剂推进，通过吸入微粉化活性化合物的微囊给药。

根据所用吸入系统的不同，除活性化合物之外，给药形式还包括 以下所需的辅料，如推进剂(例如在可计量的气溶胶中的氟利昂)、表 面活性剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、填料(例如粉末吸入剂 中的乳糖)或者，如果合适的话，还包括其它的活性化合物。

为了达到吸入的目的，可以采用各种的设备来产生最佳粒径的气 溶胶并给药，应用的吸入技术要尽可能方便病人使用。除了使用接合 器(垫片，膨胀器)，梨形的容器(例如Nebulator，Volumatic)以及 用于计量喷雾剂的、能够产生喷雾效果的自动装置(Autohaler)，特 别是对于粉末吸入器，还有很多技术方案可以利用(例如Diskhaler， Rotadisk，Turbohaler或者是在欧洲专利申请EP 0 505 321中所述 的吸入器)，应用这些方案可以获得最佳的活性化合物给药。

对于皮肤病，本发明化合物特别以能够适合于局部用药的药 物形式给药。对于药物的制备，本发明化合物(＝活性化合物)优选与 合适的药物助剂混和，然后进一步加工得到合适的药物制剂。合适的 药物制剂形式是如下的剂型，如粉末、乳剂、混悬液、喷雾剂、油、 软膏、脂肪软膏、霜剂、糊剂、凝胶或溶液剂。

本发明的药物组合物用本身已知的方法制备。根据PDE抑制剂 的常规使用剂量来安排活性化合物的用药剂量。因此对于皮肤病 的局部用药剂型(如软膏)含有活性化合物的浓度例如是0.1-99％。吸 入给药的常用剂量为每天0.01到3mg。全身(口服或注射)的常用 剂量为每天0.003到3mg/kg。在另一实施方案，吸入给药的剂量为每 天0.1到3mg，全身(口服或注射)的剂量为每天0.03到3mg/kg。

生物学研究

众所周知，第二信使环状AMP(cAMP)能够抑制炎性和有免疫能 力的细胞。PDE4同功酶在能够诱发炎症和传播炎症的细胞中广泛表 达(H Tenor and C Schudt，in“磷酸二酯酶抑制剂”，21-40，“The Handbook of Immunopharmacology”，Academic Press，1996)，它的 抑制会导致细胞内cAMP的浓度增加，并因此抑制了细胞的激活(JE Souness等，Immunopharmacology 47：127-162，2000)。

已经有文献阐述了PDE4抑制剂在各种动物模型体内的潜在抗炎 能力(MM Teixeira，TIPS 18：164-170，1997)。在细胞水平的PDE4 抑制作用的(体外)研究中，测量了大量的致炎反应。举例是嗜中性粒 细胞(C Schudt等.，Arch Pharmacol 344：682-690，1991)或嗜酸性粒 细胞(A Hatzelmann等，Brit J Pharmacol 114：821-831，1995)的超 氧化物的产生，其可通过鲁米诺增强的化学发光测定，或者通过在单 核细胞、巨噬细胞或树枝状细胞内肿瘤坏死因子-α的合成测定 (Gantner等，Brit J Pharmacol 121：221-231，1997，和Pulmonary Pharmacol Therap 12：377-386，1999)。此外，从类似细胞因子的合 成或增殖的T细胞反应的抑制作用，可以明显看出PDE4抑制剂的潜 在免疫调节能力(DM Essayan，Biochem Pharmacol 57：965-973， 1999)。能够抑制上述促炎介质分泌的物质是那些能够抑制PDE4的物 质。因此本发明化合物对PDE4的抑制作用是对炎症过程抑制的主要 指示剂。

抑制PDE4活性的测定方法

PDE4B2(GB no.M97515)受赠于Prof.M.Conti(Stanford University，USA)。其由原始质粒(pCMV5)用引物经由PCR扩增。 Rb9(5′-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3′)和Rb10(5′- AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3′)被克隆入pCR-Bac带菌体 (Invitrogen，Gron-ingen，NL)。

通过源重组在SF9昆虫细胞内制备重组杆状病毒。用标准规则 (Pharmingen、Hamburg)经Bac-N-Blue(Invitrogen、Groningen、NL) 或Baculo-Gold DNA(Pharmingen、Hamburg)转染质粒表达。使用噬 菌斑测定法选择Wt病毒-游离的重组病毒上清液。此后，通过扩增3 次制备高滴度病毒上清液。在不含血清的SF900媒介中，PDE在SF21 细胞中表达，经1-10的MOI(复合感染)转染2×10⁶个细胞/ml(Life Technologies、Pais-ley、UK)。于28℃培养细胞48-72小时，其后它 们于1000g和4℃压制5-10min。

在冰冷的均化缓冲液中(20mM Tris，pH8.2，包含下列添加剂：140 mM NaCl、3.8mM KCl、1mM EGTA、1mM MgCl₂、10mMp-巯基 乙醇、2mM苯甲脒、0.4mM Pefablock、10RM亮肽酶素、10pM胃 酶抑素A、5FM胰蛋白酶抑制剂)再悬浮SF21昆虫细胞，浓度约10⁷ 个细胞/ml，并用超声分散。然后于1000xg离心该匀浆10min，于-80℃ 储存上清液直至后用(参见下述)。通过Bradford法(BioRad、Munich) 使用BSA作为标准物确定蛋白含量。

在Amersham Biosciences(参见程序说明“磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酶测验，编码TRKQ 7090”)所提供的改进的SPA(闪烁迫近分析 法)测试中，PDE4B2活性被所述化合物抑制，该测试在96-孔微板 (MTP′s)内进行。测试体积为100μl且包含20mM Tris缓冲液(pH 7.4)、0.1mg BSA(牛血清白蛋白)/ml、5mM Mg²⁺、0.5μM cAMP(包 括约50,000cpm[3H]cAMP)、1μl各物质的DMSO稀释液和足够的 重组PDE(1000xg上清液，见上)以确保在所述试验条件下转化10- 20％的cAMP。测试中DMSO的最终浓度(1％v/v)基本上不影响所研 究的PDE的活性。于37℃预孵育5min后，通过加入底物(cAMP)开 始反应，继续赋予测试物15min；此后，通过加入SPA珠(50μl)进 行终止。根据制造商的说明，将SPA珠预先再悬浮于水中，然后在水 中稀释1∶3(v/v)，稀释液还包含3mM IBMX以确保完全终止PDE活 性。小珠沉降(＞30min)后，在市售的荧光检测装置上分析MTP′s。 根据通过非线性相关的浓度效应曲线确定化合物抑制PDE活性的相 应IC₅₀值。

下表A中给出了本发明化合物所测定的代表性抑制值，其中化合 物的编号相应于实施例的编号。

表A

PDE4活性的抑制

化合物 -log IC50(mol/升) 1-4，6-10，24-42，45和61 这些所述实施例的抑制值为7.52-10.06