β-丙氨酸衍生物

β-丙氨酸衍生物

本发明涉及通式(I)的β-丙氨酸衍生物， 其中 Q₁，Q₂， Q₃或Q₄各自相互独立为CH或N， R¹为H，A，Ar，Hal，OH，OA，CF₃或OCF₃， R²为H或A， R³为 或 R⁴和R⁵各自相互独立为H，A，Hal，OH，OA，CF₃，OCF₃，CN，NH₂，NHA， NA₂或NH-C(O)A， R⁶为H，A，-(CH₂)_m-OH，-(CH₂)_m-O-C(O)A或-(CH₂)_m-Ar， A为含有1到6个碳原子的烷基， Ar为未取代的或一、二或三取代的芳基， Hal为F，Cl，Br或I， n为2，3，4，5或6， m为1，2，3或4 及其生理学可接受盐和溶剂化物。

部分类似的化合物在WO97/26250或WO97/24124中是已知的。

本发明的目的是发现具有价值性能的新化合物，尤其是用于制备药物 的新化合物。

现已发现，式I化合物及盐在具有良好耐受性的同时有很有价值的药 理性质。首先它们有整合素抑制剂作用，其中特别是它们抑制αvβ3-或 αvβ5-整合素受体与配体的相互作用，例如玻连蛋白在αvβ3-整合素受体 上的结合。整合素是与膜结合的由α-亚单元和小的β-亚单元组成的杂二 聚糖蛋白。结合配体相对的亲和性和特异性是通过各种α-亚单元和β-亚 单元的组合确定的。本发明化合物对整合素αvβ1，αvβ3，αvβ5，αIIbβ3 及αvβ6和αvβ8，优选对αvβ3和αvβ5特别有效。已经发现了特别高效选 择性的整合素αvβ3抑制剂。该αvβ3整合素在很多细胞，例如内皮细胞、 血管平滑肌，例如主动脉平滑肌细胞、骨基质分解细胞(破骨细胞)或 肿瘤细胞上表达。

本发明化合物的作用可用，例如J.W.Smith et al.，生物化学杂 志(J.Biol.Chem.)1990，265，12267-12271中描述的方法证明。P.C. Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh在科学(Science)1994，264， 569-571中描述了血管生成地形成对血管整合素与细胞外基质蛋白的相互 作用的依赖性。

P.C.Brooks，A.M.Montgomery，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld， T.Hu，G.Klier和D.A.Cheresh在细胞(Cell)1994，79.1157-1164 中描述了通过环肽抑制这种相互作用的可能性及因此血管生成的血管细 胞开始凋亡(程序化细胞死亡)。其中描述了例如αvβ3-拮抗剂或αvβ3的 抗体，它们通过引入凋亡使肿瘤缩小。

本发明化合物对活细胞在相应基质蛋白上粘附的抑制及相应地肿瘤细 胞在基质蛋白上粘附的抑制的实验证据也可由类似于F.Mitjans等，J. Cell Science1995，108，2825-2838的方法的细胞粘附试验提供。

式I化合物能抑制金属蛋白酶与整合素的结合并且如此抑制使细胞能 够利用蛋白酶的酶活性。在MMP-2(基质金属蛋白酶-2)结合于玻连蛋白 -受体α_vβ₃可通过环-RGD-肽抑制中可以发现这样的例子，如P.C.Brooks 等，Cell1996，85，683-693中所描述。

阻断整合素受体和配体，如纤维蛋白原与纤维蛋白原受体(糖蛋白 IIb/IIIa)相互作用的式I化合物作为拮抗剂阻止肿瘤细胞通过转移的 扩散，并因此在进行肿瘤外科切除和攻击手术中用作抗转移活性物质。 这将通过下列观察证明：

局部肿瘤的肿瘤细胞扩散到血管系统是通过肿瘤细胞与血小板的相互 作用形成小颗粒凝聚物(小血栓)产生的。肿瘤细胞被保护于小颗粒凝 聚物中并且不被免疫系统的细胞识别。小颗粒凝聚物可以附着在管壁， 因此肿瘤细胞容易进一步侵入该组织中。由于配体结合到活化的血小板 相应的整合素受体上，例如αvβ3或αIIbβ3受体上促进小血栓的形成， 所以相应的拮抗剂被认为是有效的转移抑制剂。

式I化合物可在人类-和兽医学中用作药物活性物质，特别是预防和 /或循环疾病、血栓症、心肌梗塞、动脉硬化、中风、心绞痛、肿瘤 疾病，如肿瘤生长或肿瘤转移、骨软化疾病，如骨疏松、病理的血管原 性疾病，如炎症、眼科疾病，如糖尿病性视网膜病、黄斑变性、近视、 眼组织胞浆菌病、风湿性关节炎、骨关节炎、虹膜红变性青光眼、溃疡 性结肠炎、局限性回肠炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管成形术后的再 狭窄、多发性硬化、病毒感染、细菌感染、真菌感染、急性肾衰竭及伤 口愈合中促进愈合过程。

式I化合物可用作抗微生物的有效物质用于使用生物材料、移植体、 导管或心脏起博器的手术中。

此外，这些化合物有抗菌作用。其抗微生物活性可通过P. Valentin-Weigund等，感染与免疫(Infection and Immunity)，1988， 2851-2855中描述的方法证明。

选出的式I化合物是特别的选择性αvβ3-和αvβ6-整合素受体抑制 剂。

选出的式I化合物是特别的选择性αvβ5-和αvβ6-整合素受体抑制 剂。

选出的式I化合物是特别的选择性αvβ3和-αvβ5-和αvβ6-整合素受 体抑制剂。

化合物对αvβ5-整合素受体的作用以及因此作为抑制剂的活性可按照 J.W.Smith等，J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的 方法证明。

化合物对αvβ6-整合素受体的作用以及因此作为抑制剂的活性可按照 J.W.Smith等，J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的 方法证明。

这些选出的化合物特别适合于或对付受整合素αvβ3-和/或αvβ5- 和αvβ6影响病理过程。血管原性病理例如为皮肤病，如牛皮癣、大疱性 天疱疮、皮炎和红斑以及肺纤维化、囊性纤维化、子宫内膜异位、肝硬 化或牙周炎，并可通过αvβ3和/或αvβ5抑制剂影响，其中特别是可通过 αvβ6-抑制剂影响的癌症及上述皮肤病和肺纤维化，还有上皮细胞病变。 (文献：Healy D.L.Et al.，Hum.Reprod.Update1998，4(5)，736-40： Creamer D.等，Br.J.Dermatol.1997，137，851-5；Norrby K.，APMIS. 1997，105，417-37；Creamer D.等，Br.J.Dermatol.1997，136，859-65； Polverini P.J.Crit.Rev.Oral.Biol.Med.1995，6，230-47；Brown L.F.等，J.Invest.Dermatol.1995，104，744-9；Hoyt D.G.等，Am.J. Physiol.1997，273，L612-7；Pilewski J.M.等，出处同上1997，273， L256-63或Goldman M.等，Gene.Ther.1996，3，811-8)。

这些选出的化合物优选用于癌症。

在实体瘤生长中癌症的解决方案一般集中在对付部分区域、分隔 腔。其中，分隔腔是肿瘤本身的生长或长到肿瘤中的血管，该血管负责 肿瘤的营养供应。只要一限制肿瘤的营养供应，转录活化剂就大多经过 组织缺氧或低血糖促进剂引发多肽生长因子的产生和分泌。这将活化血 管支化。为了血管内皮细胞能分裂，抗凋亡信号是必需的，这种信号是 整合素家族的细胞表面受体释放的。特别是整合素受体αvβ3和αvβ5负 责这一信号释放(文献：P.C.Brooks，Eur.J.Cancer，1996，32A， 2423-2429；P.C.Brooks等，Cell，1994，79，1157-1164)。

对整合素受体αvβ3和/或αvβ5，尤其是αvβ3的抑制引起活化的、向 肿瘤内生长的血管的内皮细胞凋亡，同时静止的正常管床保持完好。肿 瘤失去营养供应，基于此其生长停止。但在这一方案中肿瘤本身， 即退化的癌细胞未受到损害，因此在终止后肿瘤又能生长。

肿瘤细胞表面的整合素受体显著不同于在正常组织上表达的整合素受 体。例如发现稀有整合素受体αvβ6在很多癌上高从头表达，而αvβ3是 进行性恶性黑素瘤的一个好的标志。此外，在真正的肿瘤生长的机理和 通过退化的细胞感染健康组织的机理中，αvβ6参与转移是众所周知。

肿瘤组织的血管发生和杀伤肿瘤组织本身同时作为作用点的联合疗法 到目前只是描述了通过αvβ3-整合素抑制剂与细胞毒性物质(化疗)或通 过照射(放疗)的联合应用。

令人吃惊的发现应用选择性的αvβ3-整合素抑制剂和应用选择性的 αvβ6-整合素抑制剂制备用于这种联合的药物是合适的。从中观察到 了协同作用。通过αvβ3-和αvβ6-整合素受体抑制作用的高选择性使其它 整合素，例如α5β1或αIIbβ3未被进一步抑制，这些整合素例如在正常 组织中有重要和关键的功能。

此外发现应用选择性的αvβ5-整合素抑制剂和应用选择性的αvβ6-整 合素抑制剂制备用于这种联合的药物以及联合应用选择性αvβ3-、 αvβ5和αvβ6-整合素抑制剂制备用于这种联合的药物同样是合适 的。在每种情况下都观察到了协同作用。

式I化合物有至少一个手性中心并因此能出现多个立体异构体形式。 所有这些形式(例如D-和L-型)和其混合物(例如DL-型)都包含在该 式中。

在按权利要求1的本发明化合物中也包含所谓的前药衍生物，即用例 如烷基-或酰基，糖或寡肽改变的式I化合物，这些化合物在有机体内 迅速分解为有效的本发明化合物。

此外，对式I化合物游离的氨基或游离的羟基取代基可用相应的保护 基保护。

式I化合物的溶剂化物理解为惰性溶剂分子由于与式I化合物分子相 互的引力结合到式I化合物分子上。溶剂化物例如为单-或二水合物或 与醇例如与甲醇或乙醇的加成化合物。

本发明对象是按权利要求1的式I化合物及其盐和溶剂化物以及制备 式I化合物及其盐和溶剂化物的方法，其特征在于

(a)式II的化合物 其中Q₁，Q₂，Q₃，Q₄，R¹和n具有权利要求1中给出的含义 与式III化合物反应 其中R²，R³，R⁴，R⁵和R⁶具有权利要求1中给出的含义 并且任选地将基团R⁶≠H转化成基团R⁶＝H或者

(b)式IV化合物 其中Q₁，Q₂，Q₃，Q₄，R¹，R²和n具有权利要求1中给出的含义 与式V化合物反应 其中R³，R⁴，R⁵和R⁶具有权利要求1中给出的含义 并且任选地将基团R⁶≠H转化成基团R⁶＝H或者 (c)通过

i)将羟基烷基化，

ii)将酯基水解为羧基

iii)将羧基酯化

iv)将氨基烷基化或者

v)将氨基酰化，

将式I化合物中一个或多个基团R¹，R²，R³，R⁴和/或R⁵转化成 一个或多个基团R¹，R²，R³，R⁴和/或R⁵，

和/或

将式I的碱性或酸性化合物通过用酸或碱处理转化成其盐或溶剂化 物。

在上述式中A为烷基，该烷基是直链的或支链的并含有1到6，优选 含有1，2，3，4，5或6个C-原子。A优选代表甲基，此外代表乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，此外还代表戊基、1-，2- 或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-， 2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁 基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2- 或1，2，2-三甲基丙基。

特别优选A代表甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或叔丁基。

Ar代表未取代的或被A、CF₃、OH、OA、OCF₃、CN、NO₂或卤素一，二， 或三取代的芳基，其中芳基为苯基、萘基、蒽基或联苯基。Ar优选为未 取代的或被A、CF₃、OH、OA、OCF₃、CN、NO₂或卤素一，二，或三取代的 苯基或萘基。

Ar优选代表苯基、邻-，间-或对-甲基苯基、邻-，间-或对- 乙基苯基、邻-，间-或对-丙基苯基、邻-，间-或对-异丙基苯基、 邻-，间-或对-叔丁基苯基、邻-，间-或对-羟基苯基、邻-，间 -或对-甲氧基苯基、邻-，间-或对-乙氧基苯基、邻-，间-或对 -三氟甲基苯基、邻-，间-或对-氟苯基、邻-，间-或对-氯苯基、 邻-，间-或对-溴苯基，其它优选的是2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4- 或3，5-二甲基苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二羟基苯基、 2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-，2，4-，2，5-， 2，6-，3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二 溴苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲氧基苯基或3-氯-4- 氟苯基、4-氟-2-羟基苯基、萘-1-基、萘-2-基或2-，3-，4-，5-，6-， 7-或8-甲基萘-1-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-乙基萘-1-基、2-， 3-，4-，5-，6-，7-或8-氯萘-1-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-氟 萘-1-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-溴萘-1-基、2-，3-，4-，5-， 6-，7-或8-羟基萘-1-基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-甲基萘-2-基、 1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-乙基萘-2-基、1-，3-，4-，5-，6-，7- 或8-氯萘-2-基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-氟萘-2-基、1-，3-，4-， 5-，6-，7-或8-溴萘-2-基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-羟基萘-2-基。

Ar十分特别优选代表苯基、邻-，间-或对-氟苯基、间-或对- 氯苯基、对-甲基苯基、对-三氟甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-2- 羟基苯基、萘-1-基或萘-2-基。

在-(CH₂)_m-Ar中Ar具有前面给出的优选含义，其中m可为1或2。 特别优选的-(CH₂)_m-Ar为苄基。

在-(CH₂)_m-OH中m可以是1，2，3或4。优选-(CH₂)_m-OH为羟基甲基、 羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基，十分特别优选为羟基乙基。

在-(CH₂)_m-O-C(O)A中A具有前面给出的优选含义，其中m可以是1 或2。特别优选的A为叔丁基并且m为1。

卤素优选为F，Cl或溴。 n代表2，3，4，5或6，特别优选为3，4或5。 优选代表3-(三氟甲氧基)-或4-(三氟甲氧基)苯基。

优选代表联苯-4-基、4’-氟联苯-4-基、4’-氟联苯-3-基、3’-氟联苯 -4-基、2’-氟联苯-4-基、4’-氯联苯-4-基、3’-氯联苯-4-基、4’-甲基联 苯-4-基、4’-(三氟甲基)联苯-4-基、3’-氯-4’-氟联苯-4-基、4’-氟-2- 羟基联苯-4-基、4’-氟-2’-羟基联苯-4-基、4’-氟-2’-羟基联苯-3-基、 4-(萘-1-基)-苯基、4-(萘-2-基)-苯基或4-萘-1-基)-3-羟基苯基。

优选代表2-，3-或4-硝基苯基、4-甲基-3-硝基苯基、4-氯-3-硝基 苯基、3-硝基-2-羟基苯基或3-溴-6-羟基-5-硝基苯基。

Q₁，Q₂，Q₃或Q₄各自相互独立为CH或N。Q₁优选为CH或N，Q₂优选 为CH，Q₃优选为CH以及Q₄优选为CH。十分特别优选Q₁，Q₂，Q₃和Q₄为 CH。

R¹代表H、A、Ar、卤素、OH、OA、CF₃或OCF₃，其中A，Ar或卤素具 有前面给出的优选或特别优选的含义。R¹优选代表H或A。取代基R¹的 优选位置为4-或6-位，特别优选为环体系的4-位。

R²代表H或A，优选代表H。

R³代表 或

其中R⁴和R⁵各自独立代表H、A、卤素、OH、OA、CF₃、OCF₃、CN、NH₂、 NHA、NA₂或NH-C(O)A并且Ar具有前述含义。

特别优选R⁴为H、A、OH或卤素。

特别优选R⁵为H或OH。

特别优选 中R⁴和R⁵为H。 特别优选

中R⁴为H或OH及Ar为未取代的或被卤素、A或CF₃一-或二取代的 苯基或未取代的萘基。

特别优选

中R⁴为H、A或卤素以及R⁵为H或OH。

R³优选为2-，3-或4-三氟甲氧基苯基、2-，3-或4-硝基苯基、联苯 -3-基、联苯-4-基、3-甲基-，4-甲基-，5-甲基-或6-甲基-2-(三氟甲 氧基)苯基、3-乙基-，4-乙基-，5-乙基-或6-乙基-2-(三氟甲氧基)苯基、 2-甲基，4-甲基-，5-甲基-或6-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基、2-乙基-， 4-乙基-，5-乙基-或6-乙基-3-(三氟甲氧基)苯基、2-甲基，3-甲基-， 5-甲基-或6-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基、2-乙基-，3-乙基-，5-乙基- 或6-乙基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-甲基，4-甲基-，5-甲基-或6-甲基- 2-硝基苯基、3-乙基-，4-乙基-，5-乙基-或6-乙基-2-硝基苯基、2-甲 基，4-甲基-，5-甲基-或6-甲基-3-硝基苯基、2-乙基-，4-乙基-，5- 乙基-或6-乙基-3-硝基苯基、2-甲基，3-甲基-，5-甲基-或6-甲基-4- 硝基苯基、2-乙基-，3-乙基-，5-乙基-或6-乙基-4-硝基苯基、3-氯，4- 氯-，5-氯-或6-氯-2-硝基苯基、2-氯，4-氯-，5-氯-或6-氯-3-硝基苯 基、2-氯，3-氯-，5-氯-或6-氯-4-硝基苯基、3-硝基-2-羟基苯基、3- 溴-6-羟基-5-硝基苯基、4’-氟联苯-4-基、4’-氟联苯-3-基、3’-氟联苯- 4-基、2’-氟联苯-4-基、4’-氯联苯-4-基、3’-氯联苯-4-基、4’-甲基联 苯-4-基、4’-(三氟甲基)联苯-4-基、3’-氯-4’-氟联苯-4-基、4’-氟-2- 羟基-联苯-4-基、4’-氟-2’-羟基-联苯-4-基、4’-氟-2’-羟基联苯-3-基、 4-(萘-1-基)-苯基、4-(萘-2-基)-苯基或4-(萘-1-基)-3-羟基苯基。

R³特别优选为4-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、2-硝基 苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、联苯-4-基、4-甲基-3-硝基苯基、4- 氟-2-羟基苯基或4-氯-3-硝基苯基、4’-氟联苯-4-基、4’-氟联苯-3-基、 3’-氟联苯-4-基、2’-氟联苯-4-基、4’-氯联苯-4-基、3’-氯联苯-4-基、 4’-甲基联苯-4-基、4’-(三氟甲基)联苯-4-基、3’-氯-4’-氟联苯-4-基、 4’-氟-2-羟基-联苯-4-基、4’-氟-2’-羟基-联苯-4-基、4’-氟-2’-羟基联 苯-3-基、4-(萘-1-基)-苯基、4-(萘-2-基)-苯基或4-(萘-1-基)-3-羟 基苯基或3-溴-6-羟基-5-硝基苯基。

R⁶代表H、A、-(CH₂)_m-OH、-(CH₂)_m-O-C(O)A或-(CH₂)_m-Ar，其中A、 -(CH₂)_m-OH、-(CH₂)_m-O-C(O)A和-(CH₂)_m-Ar具有前述优选或特别优选的 含义。

其中R⁶优选为A、-(CH₂)_m-OH、-(CH₂)_m-O-C(O)A或-(CH₂)_m-Ar的式I 化合物及其溶剂化物为所谓的前药，即它们在体外试验中是无活性的， 因为它们将生物活性的羧基屏蔽了。但在体内前药被代谢转化成生物活 性形式。与含R⁶＝H的式I化合物相应的游离酸及其盐和溶剂化物是体外 有活性的。

与此相应，本发明的主题特别是那些式I化合物，其中至少所述基团 之一具有上述的优选含义。几组优选的化合物可通过下列部分结构式Ia 到Ik表明，这些结构式相应于式I并且其中未进一步说明的基团具有式 I中给出的含义，然而其中

Ia中R³是 Ib中R³是 Ic中R³是 Id中式I的Q₁，Q₂，Q₃和Q₄是CH。 Ie中式I的Q₁为N并且Q₂，Q₃和Q₄为CH。 If中R¹为H或A并且R³为 或 Ig中R¹为H或A并且R³为 或 并且Q₁为N及Q₂，Q₃和Q₄为CH。 Ih中R¹为H或A，Q₁，Q₂，Q₃和Q₄为CH并且R³为 或 Ii中R¹为H或A并且R³为 或 Ik中R¹为H或A并且R³为 或

特别优选的式Ia化合物是

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸或

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，

及其生理上可接受的盐和溶剂化物。

特别优选的式Ib化合物是

3-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(2-硝基苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨 基}-丙酸，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (2-硝基苯基)-丙酸，

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (2-硝基苯基)-丙酸，

3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸，

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸，

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲基酯，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸或

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸

及其生理上可接受的盐和溶剂化物。

特别优选的式Ic化合物是

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-联苯基)-丙酸，

3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4-联苯 基)-丙酸，

3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4-联苯 基)-丙酸，

3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4-联苯 基)-丙酸，

3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4-联苯 基)-丙酸或

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-联苯基)-丙酸，

及其生理上可接受的盐和溶剂化物。

特别优选的式Id化合物是

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (2-硝基-苯基)-丙酸，

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (2-硝基-苯基)-丙酸，

3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸，

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸，

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲基酯，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-联苯基)-丙酸，

3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4-联苯 基)-丙酸，

3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4-联苯 基)-丙酸，或

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-联苯基)-丙酸，

及其生理上可接受的盐和溶剂化物。

特别优选的式Ie化合物是

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸，

3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4-联苯 基)-丙酸或

3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4-联苯 基)-丙酸，

及其生理上可接受的盐和溶剂化物。

特别优选的式If化合物是

3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4-联苯 基)-丙酸，

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-联苯基)-丙酸，

3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4-联苯 基)-丙酸或

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-联苯基)-丙酸，

及其生理上可接受的盐和溶剂化物。

按权利要求1的式I化合物还有制备这些化合物的原料一般可按本身 已知的方法，如在文献(例如在标准著作，如Houben-Weyl，《有机化学 方法》，Gerg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述的方法，并且在对所提 及的反应已知和合适的反应条件下制备。此外也可利用本身已知、在此 未详细提及的方法变体。

若需要，原料也可就地形成以使其不必从反应混合物中分离，而立即 继续反应生成权利要求1的式I化合物。

在原料分子中也可存在多个相同的或不同的保护的氨基和/或羟基。 如果存在的保护基相互不同，在许多情况下可以选择性的脱保护基(对 此参看：T.W.Greene，P.G.M.Wuts，《有机化学中的保护基》，第2 版，Wiley，New York1991或P.J.Kocienski，《保护基》，第一版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-New-York，1994，H.Kunz，H.Waldmann 《综合有机合成》，Vol.6(Hrsg.B.M.Trost，I.Fle分钟g，E. Winterfeldt)，Pergamon，Oxford，1991，S.631-701)。

术语“氨基保护基”一般是已知的并且涉及那些保护(阻止)氨基不发 生化学反应的合适的基团。典型的这类基团特别是未取代的或取代的酰 基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于在所需的化学反应(或反应系 列)之后要脱掉氨基保护基，所以其种类和大小一般不关键；但优选这 类保护基含有1-20，特别是1-8个C-原子。对术语“酰基”在本方法 中作最广义的理解。它包含脂肪族、芳香脂肪族、脂环族、芳香族或杂 环羧酸或磺酸派生出的酰基以及特别是烷氧基羰基、烯基氧基羰基、芳 基氧基羰基并且尤其是芳烷氧基羰基。这类酰基的例子为烷酰基如乙酰 基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基如苯基乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲 苯酰基；芳氧基烷酰基如苯氧基乙酰基；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙 氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基-羰基、BOC、2-碘乙氧基羰基；烯基氧基 羰基如烯丙基氧基羰基(Aloc)；芳烷基氧基羰基如CBZ(异名Z)、4-甲氧 基苄基氧基羰基(MOZ)、4-硝基-苄基氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基 (Fmoc)；2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基；三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc) 或芳基磺酰基如4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基-磺酰基(Mtr)。优选的氨基 保护基是BOC、Fmoc和Aloc，此外是CBZ、苄基和乙酰基。

术语“羟基保护基”同样是众所周知的并且涉及那些保护羟基不发生化 学反应的合适的基团。典型的这类基团是上述未取代的或取代的芳基、 芳烷基、芳酰基或酰基，此外也有烷基、烷基、芳基或芳烷基甲硅烷基 或O，O-或O，S-缩醛。羟基保护基的性质和大小不关键，因为在所需的化 学反应(或反应系列)之后又要脱掉羟基保护基；这些基团优选含有1- 20，特别是1-10个C-原子。羟基保护基的实例尤其是芳烷基如苄基、 4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基、芳酰基如苯甲酰基或对硝基苯甲酰 基、酰基如乙酰基或新戊酰基、对甲苯磺酰基、烷基如甲基或叔丁基， 也有烯丙基、烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基(TMS)，三异丙基甲硅烷基 (TIPS)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)或三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷 基乙基、芳烷基甲硅烷基如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、环缩醛如亚 异丙基-，亚环戊基-，亚环己基-，亚苄基-，对甲氧基亚苄基-或邻，对- 二甲氧基亚苄基缩醛、非环缩醛如四氢吡喃基(Thp)，甲氧基甲基(MOM)， 甲氧基乙氧基甲基(MEM)，苄基氧基甲基(BOM)或甲基硫基甲基(MTM)。特 别优选的羟基保护基为苄基、乙酰基、叔丁基或TBS。

对每一种使用的保护基而言从其官能团衍生物中将式I化合物游离出 来在文献中是已知的(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，《有机化学 中的保护基》，第2版，Wiley，New York1991或P.J.Kocienski《保 护基》，第一版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-New-York，1994)。 此外也可利用本身已知、在此未提及的方法变体。

基团BOC和O-叔丁基可例如优选用TFA在二氯甲烷或用约3到5NHCl 在二噁烷中在15-30℃下脱掉，基团Fmoc可用约5-到50％的二甲胺、 二乙胺或在DMF中于15-30℃下脱掉。基团Aloc可在碱土金属催化 剂催化下在氯仿中在20-30℃下小心地脱去。优选的催化剂是四(三苯基 膦)钯(0)。

式II到V的原料一般是已知的。如果这些原料是新的化合物，可用 本身已知的方法制备。

式II化合物可通过例如相应的2-氨基-杂环化合物，其中Q₁，Q₂，Q₃ 或者Q₄具有权利要求1中所给出的含义，与相应的n-溴羧酸酯 (Br-[CH₂]_n-COOSG¹，其中SG¹为如前述的羟基保护基)在碱的存在下偶联并随后 在标准条件下去掉保护基得到。

式IV化合物可通过式II化合物与甘氨酸衍生物H₂N-CH₂-COOSG²，其 中SG²是如前述的羟基保护基，在标准条件下类肽偶联得到。

式V(β-氨基酸)化合物可类似于Skinner等，有机化学杂志(J.Org. Chen.)1960，25，1756进行制备。相应的醛R³-CHO与丙二酸和乙酸铵 在合适的溶剂，特别优选的是醇如乙醇中反应得到其中R⁶为H的式V的β- 氨基酸。这一式V游离酸在标准条件下酯化得到其中R⁶为A或-(CH₂)_m-Ar的式V化合物。

为了制备式III化合物，将酸官能团被保护的式V的β-氨基酸，或通 过相应的保护基或者当R⁶为A，-(CH₂)_m-OH，-(CH₂)_m-O-C(O)A或-(CH₂)_m-Ar时，与甘氨酸衍生物SG³-NH-CH₂-COOH偶联。甘氨酸衍生物SG³-NH-CH₂-COOH的基团SG³是如前述的氨基保护基，该保护基在随后被脱掉。常规的肽合 成方法例如在Houben-Weyl，1.c.，卷15/II，1974，1至806页中所描 述。

式I化合物可通过式II化合物与式III化合物反应并随后脱调保护 基或将R⁶为A，-(CH₂)_m-OH，-(CH₂)_m-O-C(O)A或-(CH₂)_m-Ar转化成R⁶＝H得到。

同样式I化合物可通过式IV化合物与式V化合物反应并随后脱调保 护基或将R⁶为A，-(CH₂)_m-OH，-(CH₂)_m-O-C(O)A或-(CH₂)_m-Ar转化成R⁶＝ H得到。

偶联反应优选在一种脱水剂存在下，例如碳化二亚胺如二环己基碳化 二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC) 或二异丙基碳化二亚胺(DIC)，此外，例如丙烷膦酸酐(参见应用化学 (Angew.Chem.)1980，92，129)、二苯基磷酰叠氮化物或2-乙氧基-N- 乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，在惰性溶剂中，例如卤代烃如二氯甲烷，醚 如四氢呋喃或二噁烷，酰胺如DMF或二甲基乙酰胺，腈如乙腈，在二甲 亚砜或在这些溶剂存在下，在-10-40℃，优选0-30℃下成功进行。按 所用的条件反应时间为几分钟到几天。

经证明加入偶联剂TBTU(O-(苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓- 四氟硼酸盐))或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓-六氟磷酸 盐特别有利，因为在这一化合物的存在下只出现少量的外消旋化并且无 细胞毒性副产物形成。

代替式II和/或式IV化合物也可应用式II和/或式IV化合物的衍生 物，优选预活化的羧酸或羧酰卤，对称的或混合的酐或活性酯。在典型 的酰化反应中这类用来活化羧基的基团是在文献(例如在标准著作，如 Houben-Weyl，有机化学方法，Gerg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述 的基团。活性酯适合于就地制备，例如通过加入HOBt(1-羟基苯并三唑) 或N-羟基琥珀酰亚胺。

反应一般在惰性溶剂中进行，在使用羧酰卤的情况下在酸结合试剂， 优选在有机碱如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉存在下进行。

加入碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或碱金属或碱土 金属，优选是钾、钠、钙或铯的其它的弱酸盐是有利的。

式I的碱可用酸转化成所属的酸加成盐，例如通过当量的碱与酸在惰 性溶剂如乙醇中反应并随后蒸发。能够形成生理上可接受的盐的酸对这 一反应是合适的。因此可用无机酸如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、 氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，此外有机酸，特别 是脂肪族、脂环族、芳脂肪族、芳香族或杂环族的单-或多元碳酸，磺酸 或硫酸例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷 酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、 乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、 甲烷-或乙烷-磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯磺酸、金刚烷酸、对甲苯磺酸、 乙醇酸、Embonsaeure、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙 醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己烷羧酸、葡萄糖-1-磷酸酯、萘 -单-和二磺酸、或月桂基硫酸。与生理上不接受的酸形成的盐如 盐可用于式I化合物的分离和/或纯化。另一方面可用碱(例如钠或钾的 氢氧化物或碳酸盐)将式I化合物转化成相应的金属-，尤其是碱金属- 或碱土金属盐-或转化成相应的铵盐。

按权利要求1的式I化合物及其生理上可接受盐或溶剂化物作为药物 活性物质也是本发明的主题。

此外，按权利要求1的式I化合物及其生理上可接受盐或溶剂化物用 作整合素抑制剂也是本发明的主题。

按权利要求1的式I化合物及其生理上可接受盐或溶剂化物用于 疾病也是本发明的目的。

此外，选自选择性αvβ3-整合素抑制剂与选择性αvβ6-整合素抑制剂 联合、选择性αvβ5-整合素抑制剂与选择性αvβ6-整合素抑制剂联合或选 择性αvβ3-整合素抑制剂与选择性αvβ5-整合素抑制剂联合并与选择性 αvβ6-整合素抑制剂的联合的选择性整合素抑制剂的联合应用，用来制备 受整合素αvβ3和/或αvβ5和αvβ6影响的病理过程的药物是本发明的 主题。

选自选择性αvβ3-整合素抑制剂与选择性αvβ6-整合素抑制剂联合、 选择性αvβ5-整合素抑制剂与选择性αvβ6-整合素抑制剂联合或选择性 αvβ3-整合素抑制剂与选择性αvβ5-整合素抑制剂联合并与选择性αvβ6- 整合素抑制剂的联合的选择性整合素抑制剂的联合应用，用来制备 癌症的药物是本发明的主题。在此，一方面通过抑制αvβ3-整合素受体和 /或αvβ5-整合素受体阻止长到肿瘤中的血管的血管生成，另一方面通过 抑制αvβ6-整合素受体阻止肿瘤生长。

选择性αvβ3-整合素抑制剂和/或选择性αvβ5-整合素抑制剂及选择性 αvβ6-整合素抑制剂的联合应用，用来制备与癌症有关的疾病，如实 体瘤转移、血管纤维瘤转移(Angiofibromatose)、晶状体后的纤维组织 形成、血管瘤或卡波济肉瘤的药物是本发明的主题。

下面列出选出的作为特别选择性的αvβ3-和αvβ6-整合素受体抑制剂 的式I化合物：

a)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

b)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)- 戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

c)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐或

e)3-(联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸三氟乙酸盐。

下面列出选出的作为特别选择性的αvβ5-和αvβ6-整合素受体抑制剂 的式I化合物：

a)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐或

b)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐。

下面列出选出的作为特别选择性的αvβ3-、αvβ5-和αvβ6-整合素受 体抑制剂的式I化合物：

a)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-甲基-3-硝基苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

b)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

c)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐或

e)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸盐酸盐。

下列整合素抑制剂特别适合用于制备或对付受整合素αvβ3-和/ 或αvβ5-和αvβ6影响的病理过程，尤其用于前述的癌症的药物：

a)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

b)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊 酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

c)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

e)3-(联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

f)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

g)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

h)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

i)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

j)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

k)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐或

l)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸盐酸盐。

此外本发明的主题是应用选自

a)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

b)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊 酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

c)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

e)3-(联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

f)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

g)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

h)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

i)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

j)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

k)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐或

l)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸盐酸盐

的选择性整合素抑制剂制备受整合素αvβ3和/或αvβ5及αvβ6影 响的病理过程的药物。

本发明的主题是应用选自

a)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

b)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊 酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

c)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

e)3-(联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

f)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

g)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

h)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

i)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

j)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

k)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐或

l)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸盐酸盐

的选择性整合素抑制剂制备癌症的药物，在此，一方面通过抑制 αvβ3-整合素受体和/或αvβ5-整合素受体阻止长到肿瘤中的血管的血管 生成，另一方面通过抑制αvβ6-整合素受体阻止肿瘤生长。

本发明的主题是应用选自

a)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

b)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊 酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

c)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

e)3-(联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

f)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

g)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

h)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

i)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

j)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

k)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐或

l)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸盐酸盐

的选择性αvβ3-整合素抑制剂和/或选择性αvβ5-和选择性αvβ6-整合 素抑制剂制备与癌症有关的疾病，如实体瘤转移、血管纤维瘤转移 (Angiofibromatose)、晶状体后的纤维组织形成、血管瘤或卡波济肉瘤 的药物。

特别适合用于制备癌症的药物，在此，一方面通过抑制αvβ3-整 合素受体阻止长到肿瘤中的血管的血管生成，另一方面通过抑制αvβ6-整 合素受体阻止肿瘤生长，是β-丙氨酸衍生物

a)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

b)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊 酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

c)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

e)3-(联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸三氟乙酸盐。

特别适合用于制备癌症的药物，在此，一方面通过抑制αvβ5-整 合素受体阻止长到肿瘤中的血管的血管生成，另一方面通过抑制αvβ6-整 合素受体阻止肿瘤生长，是β-丙氨酸衍生物

a)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐或

b)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐。

特别适合用于制备癌症的药物，在此，一方面通过抑制αvβ3-和 αvβ5-整合素受体阻止长到肿瘤中的血管的血管生成，另一方面通过抑制 αvβ6-整合素受体阻止肿瘤生长，是β-丙氨酸衍生物

a)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

b)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

c)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}- 3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐或

e)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸盐酸盐。

除了本发明使用选择性整合素受体抑制剂作为至少两种整合素抑制剂 的内服联合外，其它与传统，如放疗、肿瘤接种、免疫或 化疗的联合也是可以考虑的。这种内和外的联合应能进一步提高治 疗的有效性，尤其是降低毒性的剂量并因此降低与剂量有关的副作 用。

此外本发明的主题是药物制剂，该制剂中至少包含一种式I化合物和 /或其生理可接受盐或溶剂化物，其尤其是通过非化学方法制得的。在这 种情况下式I化合物可与至少一种固体、流体和/或半流体的载体或助剂 及任选的与一种或多种其它的活性物质联合制成合适的剂型。

这种制剂可作为药物用于人类医学或兽医学。作为载体合适的适合于 肠道(如口服)、非肠道或局部应用并不与这些新化合物反应的有机或无 机物质，是例如水、植物油、苄基醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸 甘油酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、凡士林。 用于口服的特别是片剂、丸剂、糖衣药丸、胶囊剂、粉剂、粒剂、糖浆、 汁剂或滴剂，用于直肠应用的是栓剂，用于非肠道应用是溶液、优选油 基或水基溶液，此外为悬浮液、乳液或植入物，用于局部应用的是软膏、 润肤膏或药粉。这些新化合物也可经冷冻干燥，所得冷干物例如用于制 备注射剂。所述制剂可以是灭菌的和/或可包含助剂如润滑剂、防腐剂、 稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、调剂、 调味剂和/或多种其它活性物质，例如一种或多种维生素。

喷雾剂可用于吸入法喷雾，喷雾剂包含的活性物质或者溶解或者悬浮 于推进气体或推进气体混合物(例如CO₂或氟氯代烃)中。对此适合应用 微粒化的活性物质，在这种情况下可能存在一种或多种附加的生理可受 的溶剂，如乙醇。吸入溶液可用常规吸入器给药。

式I化合物或其生理可接受盐或溶剂化物可用作整合素抑制剂疾 病，特别是血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质 疏松、炎症和感染。

按权利要求1的式I化合物或其生理可接受盐也可用于通过血管生成 维持或传播的病理过程，尤其是在肿瘤或类风湿关节炎中。

如前述的选择的式I化合物和/或其溶剂化物可用于受整合素 αvβ3和/或αvβ5及αvβ6影响的病理过程，特别是用于癌症，在此， 一方面通过抑制αvβ3-整合素受体和/或αvβ5-整合素受体阻止长到肿瘤 中的血管的血管生成，另一方面通过抑制αvβ6-整合素受体阻止肿瘤生 长。

对此一般情况下本发明化合物类似于在WO97/26250或WO97/24124 中描述的化合物给药，优选剂量为每剂量单位0.05-500mg，特别是0.5- 100mg。日剂量优选为每kg体重0.01-2mg。但对每一个病人特别的剂量 取决于各种因素，例如所用特定化合物的活性、病人的年龄、体重、总 体健康状况、性别、膳食、给药时间点和给药途径、排泄速度、药物的 联用和疾病的病情。非肠胃用药是优选的。

此外，式I化合物作为整合素配体可用于制备纯制整合素的亲和性 谱柱。

对此将该配体，即式I化合物经锚联作用，例如羧基共价连接到聚合 物载体上。

本身在肽化学中已知的具有优选亲水性能的聚合物固定相，例如交联 的多糖如纤维素、琼脂糖或Sephadex^、丙烯酰胺、基于聚乙二醇的聚合 物或Tentakelpolymere^适合用作聚合物载体材料。

用于纯化整合素的亲和性谱材料的制备在如氨基酸缩合的常用的和 本身已知的条件下进行。

式I化合物含有一个或多个手性中心并因此可以外消旋或光学活性形 式存在。所得外消旋物可按本身已知的方法机械地或化学地将其分成对 映体。优选通过外消旋混合物与一种光学活性分离剂反应形成非对映异 构体。适合于用作分离剂的是例如光学活性酸，如D-和L-型的酒石酸、 二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光 学活性的樟脑磺酸如β-樟脑磺酸。借助于用光学活性的分离剂(例如二 硝基苯甲酰基-苯基甘氨酸)填充的分离柱的对映体的分离也是有利的； 作为洗脱剂合适的是例如己烷/异丙醇/乙腈的混合物，如体积比为 82∶15∶3的混合物。

当然通过用已是光学活性的原料按上述方法也可得到光学活性的式I 化合物。

在上下文中所用温度都是用℃给出。在后面的实施例中“常规处理” 是指若需要，加入水，若需要，根据最终产物的组成将pH调到2～10， 用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离，用硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂并 通过硅胶谱、通过制备HPLC和/或通过结晶纯化。纯化后的化合物任 选地进行冷冻干燥。

RT＝在下列体系中HPLC分离的保留时间(分钟)：

柱：Lichrosorb RP-18(5μm)250×4mm；

    Lichrosorb RP-18(15μm)250×50mm。

所用洗脱剂由含有0.1％TFA(三氟乙酸)的乙腈(B)和含有0.1％TFA 的水(A)组成的梯度洗脱剂。梯度用乙腈的体积百分数给出。优选的梯 度为：5分钟20％B和55分钟于90％B。

在225nm检测。

用*标记的保留时间是用5分钟5％B和40分钟达80％B的梯度测 量的。

通过制备HPLC纯化的化合物是作为三氟乙酸盐分离的。

质谱(MS)用FAB(快原子轰击)：MS-FAB(M+H)⁺。

实施例1：

(1)10.5g4-(三氟甲氧基)-苯甲醛、5.72g丙二酸、8.5g乙 酸铵和40ml乙醇在回流下加热8小时并在室温下搅拌过夜，然后抽滤 冷却的反应混合物，用乙醇和乙醚洗涤并在空气中干燥得到3-氨基-3-(4- 三氟甲氧基苯基)-丙酸，熔点：258-260°。

7.5g3-氨基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-丙酸用亚硫酰氯(1.2当量)活 化并与甲醇在回流温度和标准条件下酯化，常规处理后得到3-氨基-3-(4- 三氟甲氧基苯基)-丙酸甲酯，FAB-MS(M+H)⁺263。

(2)将0.364g[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酸[通过 4-(吡啶-2-基氨基)-丁酸与甘氨酸甲酯在HOBT/TBTU的存在下肽偶联并 随后各在标准条件下进行甲酯的皂化得到]溶于30ml DMF中并加入0.3g 3-氨基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-丙酸甲酯并冷却到30℃。加入0.321g TBTU和0.045g HOBT后用0.22ml N-甲基吗啉(NMM)中和。在室温下搅 拌该混合物2天。蒸出溶剂后用乙酸乙酯处理残余物，用NaHCO₃和饱和 的NaCl-溶液洗涤并继续按常规处理得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨 基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯， FAB-MS(M+H)⁺497。

(3)将280mg3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(粗品)溶于30ml二 噁烷中并加入0.61ml NaOH(2mol/l)。在室温下搅拌过夜后蒸出溶剂 并按常规处理得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙 酰基氨基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸。

如果用过量NaOH处理得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸的钠盐。

通过制备HPLC得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐。RT24.93分钟， FAB-MS(M+H)⁺483。

实施例2：

(1)0.06mol2-硝基-苯甲醛、5.72g丙二酸、8.5g乙酸铵 和40ml乙醇在回流下加热8小时并在室温下搅拌过夜，然后抽滤冷却 的反应混合物，用乙醇和乙醚洗涤并在空气中干燥得到3-氨基-3-(2-硝 基苯基)-丙酸，熔点：222°。

随后的酯化通过用亚硫酰氯活化和与甲醇在标准条件下反应生成3- 氨基-3-(2-硝基苯基)-丙酸甲酯。

(2)类似与实施例1(2)3-氨基-3-(2-硝基苯基)-丙酸甲酯与 BOC-保护的甘氨酸(BOC-Gly-OH)反应。在标准条件下脱掉氨基保护基BOC 后得到3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(2-硝基苯基)-丙酸甲酯的盐酸盐， FAB-MS(M+H)⁺317。

(3)将360mg3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(2-硝基苯基)-丙酸甲 酯的盐酸盐溶于35ml DMF中并加入190mg4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)- 丁酸。在冷却到0℃后向反应混合物中加入450mg TBTU和63mg HOBt。 用0.15ml N-甲基吗啉中和并在室温下搅拌过夜。蒸出溶剂并用30ml 乙酸乙酯处理残余物并用半浓的碳酸氢钠溶液和饱和的食盐溶液洗涤， 此后按常规处理得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-3-(2-硝基-苯基)-丙酸甲酯。

(4)将280mg3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-3-(2-硝基-苯基)-丙酸甲酯(粗品)溶于30ml二噁烷中并 加入0.61ml NaOH(2mol/l)。在室温下搅拌过夜后蒸出溶剂并按常规 处理得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨 基}-3-(2-硝基-苯基)-丙酸。

如果用过量NaOH处理，得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁 酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(2-硝基-苯基)-丙酸的钠盐。

通过制备HPLC得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-3-(2-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐。RT16.14分钟，FAB- MS(M+H)⁺444。

实施例3：

类似于实施例2用4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酸“AB” 与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯盐酸 盐得到

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸 盐得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得到

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸甲酯，经过制备HPLC之后得到3-(3-硝基-苯基)-3- {2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯三 氟乙酸盐，RT^*19.09分钟，FAB-MS(M+H)⁺458或

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-联苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得到 3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-联苯基)-丙酸甲酯。

实施例4：

类似于实施例2(4)在实施例3的化合物的甲酯皂化后得到

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸；

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸的钠盐；

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸的三氟乙酸盐，RT24.40分钟，FAB-MS(M+H)⁺ 483；

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸；

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸的钠盐；

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸的三氟乙酸盐，RT19.18分钟，FAB-MS(M+H)⁺ 458；

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-苯基)-丙酸；

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-苯基)-丙酸的钠盐；

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-苯基)-丙酸的三氟乙酸盐，RT17.68分钟，FAB-MS(M+H)⁺444 或

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-联苯基)-丙酸，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-联苯基)-丙酸的钠盐，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-联苯基)-丙酸的三氟乙酸盐，RT25.65分钟，FAB-MS(M+H)⁺475。

实施例5：

类似于实施例2用5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酸“BC”

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯盐酸 盐得到

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯盐酸 盐得到

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸 盐得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯，经过制备HPLC之后得到3-(4-甲基-3- 硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨 基}-丙酸甲酯，RT23.81分钟，FAB-MS(M+H)⁺486；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(2-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得到

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (2-硝基-苯基)-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得到

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸 盐得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-萘-2-基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得 到

3-(4-萘-2-基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯；或

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-联苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得到

3-联苯-4-基-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸甲酯，经过制备HPLC之后得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(4- 甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯三氟乙酸 盐，RT30.13分钟，FAB-MS(M+H)⁺503；

实施例6：

类似于实施例2(4)在实施例5的化合物的甲酯皂化后得到

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸钠盐，

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐，RT24.88分钟，FAB-MS(M+H)⁺ 497；

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸；

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸钠盐；

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}3- (3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐，RT24.61分钟，FAB-MS(M+H)⁺ 497；

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT22.13分钟，FAB-MS(M+H)⁺ 472；

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (2-硝基-苯基)-丙酸；

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (2-硝基-苯基)-丙酸钠盐；

3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (2-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐，RT16.98分钟，FAB-MS(M+H)⁺458；

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸；

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸钠盐；

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT17.29分钟，FAB-MS(M+H)⁺458；

3-(4-萘-2-基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸；

3-(4-萘-2-基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐；

3-(4-萘-2-基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸；

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐；

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT22.34分钟，FAB-MS(M+H)⁺492 或

3-联苯-4-基-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸，

3-联苯-4-基-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸钠盐，

3-联苯-4-基-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT27.09分钟，FAB-MS(M+H)⁺489。

实施例7：

类似于实施例2用4-(吡啶-2-基氨基)-丁酸“CD”

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸 盐得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(2-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得到

3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸甲酯或

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-联苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得到

3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4-联苯 基)-丙酸甲酯。

实施例8：

类似于实施例2(4)在实施例7的化合物的甲酯皂化后得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT19.12分钟，FAB-MS(M+H)⁺444；

3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸，

3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸钠盐，

3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT12.42分钟，FAB-MS(M+H)⁺430或

3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨 基}-丙酸，

3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨 基}-丙酸钠盐，

3-联苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨 基}-丙酸三氟乙酸盐，RT25.20分钟，FAB-MS(M+H)⁺461。

实施例9：

类似于实施例2用5-(吡啶-2-基氨基)-戊酸“DE”

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸 盐得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(2-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得到

3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸甲酯或

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-联苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得到

3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨 基}-丙酸甲酯，经过制备HPLC之后得到3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2- 基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯三氟乙酸盐，RT28.88分 钟，FAB-MS(M+H)⁺489。

实施例10：

类似于实施例2(4)在实施例9的化合物的甲酯皂化后得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT19.78分钟，FAB-MS(M+H)⁺458；

3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸，

3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸钠盐，

3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT12.80分钟，FAB-MS(M+H)⁺444或

3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨 基}-丙酸，

3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨 基}-丙酸钠盐，

3-联苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨 基}-丙酸三氟乙酸盐，RT25.84分钟，FAB-MS(M+H)⁺475。

实施例11：

类似于实施例2用4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酸″EF″

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸 盐得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯。

类似于实施例2用5-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酸“FG”

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸 盐得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯。

实施例12：

类似于实施例2(4)在实施例11的化合物的甲酯皂化后得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐或

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐。

实施例13：

类似于实施例2用4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酸“GH”

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸 盐得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸甲酯或

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-联苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得到

3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4-联苯 基)-丙酸甲酯。

类似于实施例2用5-(嘧啶-2-基氨基)-戊酸“HK”

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸 盐得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸甲酯或

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-联苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得到

3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4-联苯 基)-丙酸甲酯。

实施例14：

类似于实施例2(4)在实施例13的化合物的甲酯皂化后得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT16.33分钟，FAB-MS(M+H)⁺445；

3-联苯-4-基-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨 基}-丙酸，

3-联苯-4-基-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨 基}-丙酸钠盐，

3-联苯-4-基-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨 基}-丙酸三氟乙酸盐，RT24.45分钟，FAB-MS(M+H)⁺462；

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐或

3-联苯-4-基-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨 基}-丙酸，

3-联苯-4-基-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨 基}-丙酸钠盐，

3-联苯-4-基-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨 基}-丙酸三氟乙酸盐。

实施例15：

类似于实施例2用4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酸“EF”

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸 盐得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯。

类似于实施例2(4)在甲酯皂化后得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐；

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT20.10分钟，FAB-MS(M+H)⁺ 458。

实施例16：

类似于实施例2用6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酸“KL”

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸 盐得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得到

3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-苯基)-丙酸甲酯或

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯。

类似于实施例2(4)将上述甲酯皂化后得到

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT22.10分钟，FAB-MS(M+H)⁺ 468；

3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-苯基)-丙酸，

3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-苯基)-丙酸钠盐，

3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐，RT^*18.27分钟，FAB-MS(M+H)⁺472 或

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT23.33分钟，FAB-MS(M+H)⁺ 506。

实施例17：

类似于实施例2用7-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酸“LM”

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得到

3-{2-[7-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-庚酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-苯基)-丙酸甲酯。

类似于实施例2(4)将甲酯皂化后得到

3-{2-[7-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-庚酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-苯基)-丙酸，

3-{2-[7-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-庚酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-苯基)-丙酸钠盐，

3-{2-[7-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-庚酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐，RT20.98分钟，FAB-MS(M+H)⁺486。

实施例18：

类似于实施例2用5-(吡啶-2-基氨基)-戊酸“DE”

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得到

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4’-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-(4’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4’-氟-联苯-3-基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-(4’-氟-联苯-3-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(3’-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-(3’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(2’-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-(2’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4’-氯-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-(4’-氯-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(3’-氯-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-(3’-氯-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4’-甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸 盐得到

3-(4’-甲基-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-[4’-(三氟甲基)-联苯-4-基]-丙酸甲 酯盐酸盐得到

3-[4’-(三氟甲基)-联苯-4-基]-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯 盐酸盐得到

3-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得 到

3-(4-萘-1-基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-萘-2-基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得 到

3-(4-萘-2-基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸甲酯；或

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4’-氟-2-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯 盐酸盐得到

3-(4’-氟-2-羟基-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯；

实施例19：

类似于实施例2(4)在实施例18的化合物的甲酯皂化后得到

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸，

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸钠盐，

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT^*16.07分钟，FAB-MS(M+H)⁺444；

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸，

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT^*18.67分钟，FAB-MS(M+H)⁺478；

3-(4’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸，

3-(4’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT24.66分钟，FAB-MS(M+H)⁺493；

3-(4’-氟-联苯-3-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸，

3-(4’-氟-联苯-3-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4’-氟-联苯-3-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT25.36分钟，FAB-MS(M+H)⁺493；

3-(3’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸，

3-(3’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(3’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，FAB-MS(M+H)⁺493；

3-(2’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸，

3-(2’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(2’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，FAB-MS(M+H)⁺493；

3-(4’-氯-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸，

3-(4’-氯-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4’-氯-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，FAB-MS(M+H)⁺510；

3-(3’-氯-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸，

3-(3’-氯-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(3’-氯-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，FAB-MS(M+H)⁺510；

3-(4’-甲基-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4’-甲基-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4’-甲基-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，FAB-MS(M+H)⁺489；

3-(4’-(三氟甲基)-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4’-(三氟甲基)-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4’-(三氟甲基)-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，FAB-MS(M+H)⁺543；

3-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，FAB-MS(M+H)⁺527；

3-(4-萘-1-基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸，

3-(4-萘-1-基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4-萘-1-基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT^*24.91分钟，FAB-MS(M+H)⁺525；

3-(4-萘-2-基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸，

3-(4-萘-2-基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4-萘-2-基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸三氟乙酸盐或

3-(4’-氟-2-羟基-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}丙酸，

3-(4’-氟-2-羟基-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4’-氟-2-羟基-联苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐。

实施例20

类似于实施例2用4-(吡啶-2-基氨基)-丁酸“CD”

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得到

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4’-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-(4’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4’-氟-联苯-3-基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-(4’-氟-联苯-3-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得 到

3-(4-萘-1-基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸甲酯；

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(2-羟基-4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯 盐酸盐得到

3-(4-萘-1-基-2-羟基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯；或

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(2-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-(2-羟基-联苯-4-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸甲酯。

实施例21：

类似于实施例2(4)在实施例20的化合物的甲酯皂化后得到

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸，

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸钠盐，

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基 氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT^*15.50分钟，FAB-MS(M+H)⁺430；

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸，

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT^*18.31分钟，FAB-MS(M+H)⁺464；

3-(4’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸，

3-(4’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT24.53分钟，FAB-MS(M+H)⁺479；

3-(4’-氟-联苯-3-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸，

3-(4’-氟-联苯-3-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4’-氟-联苯-3-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT25.06分钟，FAB-MS(M+H)⁺479；

3-(4-萘-1-基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸，

3-(4-萘-1-基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4-萘-1-基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰 基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT^*24.80分钟，FAB-MS(M+H)⁺511；

3-(4-萘-1-基-2-羟基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4-萘-1-基-2-羟基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4-萘-1-基-2-羟基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐或

3-(2-羟基-联苯-4-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸，

3-(2-羟基-联苯-4-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(2-羟基-联苯-4-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐。

实施例22：

类似于实施例2用4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酸“AB”

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得到

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-硝基-苯基)-丙酸甲酯。

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(3-硝基-2-羟基-苯基)-丙酸甲酯盐酸 盐得到

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-2-羟基-苯基)-丙酸甲酯。

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯。

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4’-氟-联苯-3-基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-(4’-氟-联苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯。

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4’-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-(4’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯。

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得 到

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯。

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-萘-1-基-2-羟基-苯基)-丙酸甲酯 盐酸盐得到

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-萘-1-基-2-羟基-苯基)-丙酸甲酯。

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(5-溴-2-羟基-3-硝基-苯基)-丙酸甲 酯盐酸盐得到

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (5-溴-2-羟基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯。

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-萘-2-基-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐得 到

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-萘-2-基-苯基)-丙酸甲酯。

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4’-氟-2’-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲 酯盐酸盐得到

3-(4’-氟-2’-羟基-联苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)- 丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯。

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4’-氟-2’-羟基-联苯-3-基)-丙酸甲 酯盐酸盐得到

3-(4’-氟-2’-羟基-联苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)- 丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯。

与3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(2-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐 得到

3-(2-羟基-联苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯。

实施例23：

类似于实施例2(4)在实施例22的化合物的甲酯皂化后得到

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-硝基-苯基)-丙酸，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-硝基-苯基)-丙酸钠盐，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-2-羟基-苯基)-丙酸，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-2-羟基-苯基)-丙酸钠盐，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-2-羟基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸钠盐，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐，RT21.44分钟，FAB-MS(M+H)⁺ 478；

3-(4’-氟-联苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4’-氟-联苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4’-氟-联苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐，RT26.32分钟，FAB-MS(M+H)⁺ 493；

3-(4’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4’-氟-联苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-萘-1-基-苯基)-丙酸，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-萘-1-基-苯基)-丙酸钠盐，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-萘-1-基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐，RT^*25.44分钟，FAB-MS(M+H)⁺ 525；

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-萘-1-基-2-羟基-苯基)-丙酸，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-萘-1-基-2-羟基-苯基)-丙酸钠盐，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-萘-1-基-2-羟基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (5-溴-2-羟基-3-硝基-苯基)-丙酸，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (5-溴-2-羟基-3-硝基-苯基)-丙酸钠盐，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (5-溴-2-羟基-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-萘-2-基-苯基)-丙酸，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-萘-2-基-苯基)-丙酸钠盐，

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (4-萘-2-基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐；

3-(4’-氟-2’-羟基-联苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)- 丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4’-氟-2’-羟基-联苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)- 丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4’-氟-2’-羟基-联苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)- 丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐；

3-(4’-氟-2’-羟基-联苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)- 丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(4’-氟-2’-羟基-联苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)- 丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(4’-氟-2’-羟基-联苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)- 丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐或

3-(2-羟基-联苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，

3-(2-羟基-联苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸钠盐，

3-(2-羟基-联苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐。

实施例24：

1.盐酸盐

按实施例6，将1mmol3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2- 基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐溶于10ml水中并滴 加0.1％的HCl溶液。将溶液冷冻干燥。多次重复该过程得到

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸盐酸盐，RT^*17.53分钟，FAB-MS(M+H)⁺458。

类似地可以按实施例4由

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐得到

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-苯基)-丙酸盐酸盐，RT15.13分钟，FAB-MS(M+H)⁺444。

2.两性离子

类似于实施例2(4)，随着相应的氢氧化钠溶液的加入也可沉淀出两 性离子。

化合物3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸的相应的两性离子的分析数据如下：

RT^*17.53分钟，FAB-MS(M+H)⁺458，熔点221-222°。

化合物3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨 基}-3-(3-硝基-苯基)-丙酸的相应的两性离子的分析数据如下：

RT^*17.01分钟，FAB-MS(M+H)⁺444，熔点212-213°。

3.甲磺酸盐

按实施例6，将1mmol3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2- 基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸盐溶于10ml水中并滴 加甲烷磺酸。将溶液冷冻干燥得到

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸甲烷磺酸盐。

类似的根据实施例4由3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-3-(3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐可得到

3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3- (3-硝基-苯基)-丙酸甲烷磺酸盐，RT^*17.07分钟，FAB-MS(M+H)⁺444。

实施例25：

(1)将0.06mol 3-硝基-苯甲醛、5.72g丙二酸、8.5g乙酸铵和 40ml乙醇加热回流8小时并在室温下搅拌过夜，然后过滤冷却的反应混 合物，用乙醇和乙醚洗涤并在空气中干燥得到3-氨基-3-(3-硝基-苯基)- 丙酸。

随后在标准条件下用苯基乙酰氯进行N-酰基化得到3-(3-硝基-苯 基)-3-苯基乙酰基氨基-丙酸。将这一外消旋物溶于40ml水中并用氢氧 化钾溶液调至pH7.5。加入青霉素酰胺酶并搅拌3天。经过滤将酶分出 后按常规处理得到(R)-3-氨基-3-(3-硝基-苯基)-丙酸和(S)-3-(3- 硝基-苯基)-3-苯基乙酰基氨基-丙酸。

(R)-3-氨基-3-(3-硝基-苯基)-丙酸按类似于实施例2通过用亚硫 酰氯活化并与甲醇在标准条件下反应酯化成3-氨基-3-(3-硝基-苯基)-丙 酸甲酯，与BOC-Gly-OH，4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酸反应。去酯 化后得到

(R)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨 基}-3-(3-硝基-苯基)-丙酸。

如果用过量NaOH处理得到(R)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)- 丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(3-硝基-苯基)-丙酸的钠盐。

经制备HPLC得到(R)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基 氨基]-乙酰基氨基}-3-(3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐，RT^*16.89分 钟，FAB-MS(M+H)⁺444。

(S)-3-(3-硝基-苯基)-3-苯基乙酰基氨基-丙酸用10ml 6N的HCl溶液处理得到(S)-3-氨基-3-(3-硝基-苯基)-丙酸，该化合物类似于R -对映体继续反应得到

(S)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨 基}-3-(3-硝基-苯基)-丙酸，

(S)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨 基}-3-(3-硝基-苯基)-丙酸钠盐，

(S)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨 基}-3-(3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸盐，RT^*16.89分钟，FAB-MS(M+H)⁺ 444。

实施例26：前药

1.3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸的酯化通过用亚硫酰氯活化并与乙醇在标准 条件下反应得到3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨 基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸乙酯盐酸盐，RT27.95分钟， FAB-MS(M+H)⁺520。

类似的通过酯化和随后的制备HPLC

由3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸得到

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸乙酯三氟乙酸盐，RT27.57分钟，FAB-MS (M+H)⁺506；

由3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸得到

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸乙酯三氟乙酸盐，RT^*15.29分钟，FAB-MS(M+H)⁺492；

由(R)-3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸得到

(R)-3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸乙酯三氟乙酸盐，RT^*20.61分钟，FAB-MS (M+H)⁺472；

由(S)-3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸得到

(S)-3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸乙酯三氟乙酸盐，RT^*20.61分钟，FAB-MS (M+H)⁺472；

由3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰 基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸得到

3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基 氨基]-乙酰基氨基}-丙酸乙酯三氟盐酸盐，RT27.95分钟，FAB-MS (M+H)⁺520或

由3-(4′-氟-联苯-3-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸得到

3-(4′-氟-联苯-3-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙 酰基氨基}-丙酸乙酯三氟乙酸盐，RT30.26分钟，FAB-MS(M+H)⁺521.

2.3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸的酯化通过用亚硫酰氯活化并与叔丁醇在标准条 件下反应并经过制备HPLC得到3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡 啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸叔丁酯三氟乙酸盐，RT 27.20分钟，FAB-MS(M+H)⁺500。

类似的

通过与丙醇酯化反应得到

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸丙酯三氟乙酸盐，RT^*22.24，FAB-MS(M+H)⁺486；

通过与异丙醇酯化反应得到

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸异丙酯三氟乙酸盐，RT^*22.03，FAB-MS(M+H)⁺486； 或

通过与丁醇酯化反应得到

3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]- 乙酰基氨基}-丙酸丁酯三氟乙酸盐，RT^*24.00分钟，FAB-MS(M+H)⁺ 500。

3.3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸与2，2-二甲基丙酸氯甲基酯在标准条件下反应并 经过制备HPLC得到2，2-二甲基丙酸-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)- 丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(3-硝基-苯基)-丙酰氧基甲酯三氟乙酸 盐，RT69.68分钟，FAB-MS(M+H)⁺558。

4.3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸与二甘醇在标准条件下反应并经过制备HPLC得到 3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(3-硝 基-苯基)-丙酸乙二醇酯三氟乙酸盐。

5.3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨 基]-乙酰基氨基}-丙酸与苄醇在标准条件下反应并经过制备HPLC得到3- {2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(3-硝基- 苯基)-丙酸苄基酯三氟乙酸盐。

实施例27：分析方法

肿瘤的血管生成血管突出表达αvβ3-整合素并因此能通过αvβ3一特异 性抑制剂跟踪到。

借助于分析方法可以识别细胞系，这些细胞系可从人体肿瘤得到并且 这些细胞系表达整合素αvβ6但不表达整合素αvβ3，例如Detroit562、 HT-29和UCLA-P3，或者表达整合素αvβ3和αvβ6两者，例如Calu-3和 Capan-2。(分析方法：免疫沉淀反应和荧光-活化的的细胞分类分析)。 这些识别的细胞系在免疫缺陷啮齿目动物中生长，例如在nu/nu小鼠中， 作为皮下肿瘤。

αvβ3-整合素受体抑制剂以这样的方式阻断肿瘤的生长，如上已描 述，长进肿瘤的血管遭受凋亡信号并通过程序化细胞死亡(凋亡)而死 亡。(文献：P.C.Brooks，Eur.J.Cancer1996，32A，2423-2429，P.C.Brooks 等，Cell1994，79，1157-1164或S.Stomblad等，J.Clin.Invest1996， 98，426-433.)。

αvβ6-整合素抑制剂直接对肿瘤生长起消极影响。本发明联合的 协同作用将通过下列试验组类似于Mitjans等，细胞科学杂志(J.Cell. Sci.)1995，108，2825-2838的试验体系说明：将表达αvβ6的肿瘤细 胞皮下移植到例如nu/nu小鼠中。类似于Mitjans等的M21-细胞系观察 这种长入小鼠的肿瘤的生长与整合素抑制剂的关系。

在肿瘤细胞移植后将这一的标本小鼠分开并分成每组10只小鼠。每 天按本发明通过腹膜内注射用相应的整合素抑制剂处理小鼠并观察肿瘤 的生长。对照组注射无菌无热原盐水。每周两次测量肿瘤大小并计算相 应的肿瘤体积。

下列实施例涉及药物组合物：

实施例A：注射玻璃瓶装制剂

将100g式I活性化合物和5g磷酸氢二钠溶于3L双蒸水中并用2N 的盐酸调到pH6.5，过滤灭菌，装入注射玻璃瓶中，在无菌条件下冷冻 干燥并无菌密封。每瓶中含有5mg活性物质。

实施例B：栓剂

融化20g式I活性物质和100g大豆卵磷脂、1400g可可脂的混合物， 倒入模型并让其冷却。每粒栓剂含有20mg活性物质。

实施例C：溶液剂

将1g式I活性物质、9.38g NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g Na₂HPO₄·12H₂O和 0.1g氯化Benzalkonium溶于940ml双蒸水中，调到pH6.8，加到1L 并通过照射灭菌。该溶液可以用作滴眼液。

实施例D：软膏剂

在无菌条件下将500mg式I活性物质与99.5g凡士林混合。

实施例E：片剂

按常规方法将1kg式I活性物质、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2 kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压成每片含10mg活性物质的药片。

实施例F：糖衣药丸

类似于实施例E压成片，随后按常规方法包上由蔗糖、土豆淀粉、滑 石、黄蓍胶(Tragant)和染料组成的包衣。

实施例G：胶囊剂

按常规方法将2kg式I活性物质装入硬胶囊中，使每个胶囊含20mg 活性物质。

实施例H：安瓿

将1kg式I活性物质的60l双蒸水溶液进行过滤灭菌，装入安瓿并 在无菌条件下冻干并无菌密封。每个安瓿含10mg活性物质。

实施例I：吸入喷雾

将14g式I的活性物质溶于10L等渗的NaCl溶液中并将该溶液装 入市售的带有机械泵的喷雾容器中。该溶液可喷入口腔或鼻腔中。一次 喷雾(约0.1ml)相当于约0.14mg剂量。