含有左甲状腺素的固体药物制剂

含有左甲状腺素的固体药物制剂

本发明涉及一种包含左甲状腺素钠、明胶、柠檬酸和填充剂的固 体药物制剂。该固体药物制剂具有改善的稳定性。

左甲状腺素钠用于甲状腺激素缺乏症，并偶尔用于预防甲状 腺癌的复发。在甲状腺激素缺乏症的中以25至300μg的范围非 常低的每日剂量的左甲状腺素钠使用。由于其高效力避免剂量变化是 非常重要的，因为如果左甲状腺素钠药剂用量不足，这可导致甲状腺 机能减退的严重症状诸如严重的抑郁、疲劳、体重增加、便秘、不耐 冷、肿胀、和难以专心，或如果左甲状腺素钠剂量过高，可导致甲状 腺机能减退的症状，诸如疼痛、心悸、或心脏心律失常。因此，含有 左甲状腺素钠的药物制剂的储存稳定性是关键问题。

DE 195 41 128教导了通过加入硫代硫酸钠使甲状腺素制剂稳定。 然而，从毒理学的观点在药物制剂中使用物质如硫代硫酸钠是不期望 的。

WO 2004/096177 A1教导了通过给它们提供低于0.4的水活度使 含有左甲状腺素钠的药物制剂稳定。不利地是，该制剂的水活度随货 架期期间相对湿度的变化而变化以致必须采取额外的措施诸如不透水 的包装，这产生额外费用和废料管理问题。

Patel等检验了各种pH调节添加剂对左甲状腺素钠片剂的影响 (Patel H.等：The effect of excipients on stability of levothyroxine  sodium pentahydrate tablets,Int J Pharm 264(2003)35-43)。发现碱 性pH调节添加剂碳酸钠、碳酸氢钠和氧化镁导致左甲状腺素钠片剂 的稳定性改善而酸pH调节添加剂酒石酸和柠檬酸导致稳定性破坏。

WO 99/59551 A1教导了含有左甲状腺素钠的固体药物制剂的储 存稳定性可通过使用作为粘合剂的明胶而改善。如引言中描述的在 1996年已经开发出这种稳定化的制剂以满足对食品药品监督管理局 (FDA)建立的稳定性增加的需求。根据这种FDA要求，左甲状腺 素钠在片剂中的降解在整个它们货架期中已经固定到至多10％。

在2007年FDA已经提高了其对含有左甲状腺素钠的产品的稳定 性的要求以进一步减少这引起的危险。实际上，片剂中左甲状腺素钠 降解的限度被降低10至5％(根据2007年10月3日的FDA压片释 放)。

存在具有改善的稳定性的药物制剂的进一步需求。根据该需求药 物制剂应当确保活性化合物的释放，不应包含任何毒理学不能接受的 助剂且应当能以稳定的方式储存增长的时间。

令人惊奇地，已经发现如果在左甲状腺素钠之外它包含明胶、柠 檬酸和填充剂可提供满足这些需求和具有改善的储存稳定性的固体药 物制剂。因此，本发明的目的涉及包含左甲状腺素钠、明胶、柠檬酸 和填充剂的固体药物制剂。

鉴于Patel等的先有技术教导(如上文中引用的)固体药物制剂 的改善的稳定性尤其令人惊奇的，根据该教导加入柠檬酸不仅不会导 致改善而且甚至导致片剂中左甲状腺素钠的变质。

US 6,649,186 B1公开了泡腾颗粒剂，其通过热熔挤出来制备，其 可含有左甲状腺素钠。这种泡腾颗粒剂含有与碱性组分诸如碳酸钠或 碳酸氢钠一起的酸组分诸如柠檬酸，其在与水接触时在二氧化碳发生 下反应。本发明的药物制剂优选不是泡腾制剂。因此，本发明的其它 目的涉及一种固体药物制剂，其特征在于它不是泡腾制剂。

US 5,753,254 A公开了一种含有甲状腺激素的固体快速分散剂 型，其还可包含柠檬酸以诱导唾液的生成。固体快速分散剂型为口服 给药形式，当口服时其与唾液接触时在几秒内在口腔中容易和迅速崩 解。本发明的药物制剂优选不是固体快速分散剂型。

因此，本发明的其它目的涉及固体药物制剂，其特征在于它不是 固体快速分散剂型。

根据本发明合适的实施方案固体药物制剂含有5至400μg、优选 10至300μg、特别是25至300μg的左甲状腺素钠。优选地固体药物 制剂含有25，50，75，88，100，112，125，137，150，175，200或 300μg的左甲状腺素钠。

如果左甲状腺素钠以微粉化的形式存在，尤其粒度为5μm至 25μm，固体药物制剂溶解得到改善。因此，本发明优选的目的涉及一 种固体药物制剂，其特征在于它含有粒度为5μm至25μm的微粉化的 左甲状腺素钠。

根据本发明的合适的实施方案，明胶以0.5至20重量％、优选1 至10重量％、特别优选2至10重量％、最优选约5％的量存在于固 体药物制剂中。

根据本发明的其它合适的实施方案，柠檬酸以0.1至5重量％、 优选0.2至3重量％、特别优选0.4至2重量％的量存在于固体药物制 剂中。

根据本发明的优选实施方案，药物制剂除左甲状腺素钠之外还包 含作为其它活性成分的碘塞罗宁钠。因此，本发明还涉及一种固体药 物制剂，其特征在于它包含碘塞罗宁钠。

填充剂是一种通过提供形成这种药物制剂需要的物质的量而增加 药物制剂体积(bulk)的试剂。存在于本发明的固体制剂中的填充剂 优选为糖醇、糖、淀粉、纤维素或它们的混合物。

糖醇指单糖其反应性羰基已经还原为醇基的单糖，例如己糖醇或 戊糖醇。根据本发明的固体制剂优选包含作为糖醇的己糖醇，例如， 甘露醇、山梨醇、卫矛醇、木糖醇或核糖醇。特别优选存在甘露醇和/ 或山梨醇，最特别优选甘露醇。

糖指单糖例如己糖醇或戊糖醇和由通过糖苷键连接的两个单糖构 成的二糖。根据本发明的固体制剂优选包含作为单糖的葡萄糖、果糖 或甘露糖或作为二糖的乳糖、蔗糖或麦芽糖。特别优选乳糖。

淀粉指包含螺旋状直链淀粉和支化支链淀粉的多糖，其由绿植 物诸如马铃薯、小麦、玉米、大米、和木薯生产。根据本发明的固体 制剂优选包含马铃薯淀粉、米淀粉、玉米淀粉或预煮淀粉，即预胶化 淀粉。特别优选玉米淀粉和预胶化淀粉，最特别优选玉米淀粉。

纤维素指多糖由几百至一万以上的β(1→4)连接的D-葡萄糖的线 性链构成的多糖。根据本发明的固体制剂优选包含粉状的纤维素或微 晶纤维素，特别优选微晶纤维素。

根据本发明合适的实施方案，固体药物制剂的特征在于填充剂为 糖醇诸如山梨醇或甘露醇、卫矛醇、木糖醇或核糖醇，优选山梨醇或 甘露醇，特别优选甘露醇，糖诸如葡萄糖、果糖、甘露糖、乳糖、蔗 糖或麦芽糖，优选乳糖、蔗糖或麦芽糖，特别优选乳糖，淀粉诸如马 铃薯淀粉、米淀粉、玉米淀粉或预胶化淀粉，优选玉米淀粉或预胶化 淀粉，特别优选玉米淀粉，纤维素诸如粉状的纤维素或微晶纤维素， 优选微晶纤维素，或它们的混合物。

根据本发明特别优选的实施方案，固体药物制剂的特征在于填充 剂为甘露醇和/或玉米淀粉。

根据本发明合适的实施方案，填充剂以70至98重量％、优选80 至98重量％、特别优选85至95重量％的量存在于固体药物制剂中。

如果它包含选自生育酚、抗坏血酸钠、没食子酸丙酯、叔丁基氢 醌、丁羟茴香醚和丁羟甲苯(BHT)、优选丁羟茴香醚或丁羟甲苯、特 别优选丁羟甲苯的抗氧化剂，固体药物制剂的稳定性可进一步得到改 善。因此，本发明优选的目的涉及一种固体药物制剂，其特征在于它 进一步包含选自生育酚、没食子酸丙酯、叔丁基氢醌、丁羟茴香醚和 丁羟甲苯、优选羟基茴香醚或丁羟甲苯、特别优选丁羟甲苯的抗氧化 剂。根据本发明的固体药物制剂包含0.01至2重量％、优选0.05至 0.5重量％、特别优选0.08至0.2和最优选0.1重量％至0.15重量％的 抗氧化剂。

固体药物制剂可为颗粒、丸剂、胶囊或片剂形式。尽管胶囊和片 剂提供意在以清楚地定义的单独剂量各自采取的活性化合物的量，但 各自所需要的活性化合物的量可通过丸剂和颗粒以简单的方式适用。

颗粒可通过造粒来制备。丸剂为具有非常窄的粒度范围的固体、 小的、球形的剂型，例如颗粒粒子或微片。颗粒和丸剂代表独立的剂 型，但也可充当用于制备片剂的中间产品。如果意在通过颗粒或丸剂 可将预定量的活性化合物给药，那么这些也可以分份的颗粒的形式提 供或引入胶囊中，以确保足够的剂量准确性。根据本发明的固体药物 制剂优选为颗粒、丸剂、胶囊或片剂形式，特别优选为胶囊或片剂形 式，非常特别优选为片剂形式。

因此，本发明的其它目的涉及一种固体药物制剂，其特征在于它 为颗粒、丸剂、胶囊或片剂形式，特别优选为胶囊或片剂形式。本发 明非常特别优选的目的涉及一种固体药物制剂，其特征在于它为片剂。

固体药物制剂可含有崩解剂以缩短片剂或颗粒的崩解时间，使得 活性化合物能够自其迅速释放。因此，本发明的其它目的涉及一种固 体药物制剂，其特征在于存在崩解剂。

本发明的固体药物制剂中合适的崩解剂为淀粉羟基乙酸钠、羧甲 基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠或它们的混合物。因此，本发明的 其它目的涉及一种固体药物制剂，其特征在于崩解剂为淀粉羟基乙酸 钠或羧甲基纤维素钠或它们的混合物。

固体药物制剂的优选实施方案包含作为崩解剂的羧甲基纤维素 钠，特别优选交联羧甲基纤维素钠。因此，本发明优选的目的涉及一 种固体药物制剂，其特征在于崩解剂为羧甲基纤维素钠，特别优选交 联羧甲基纤维素钠。

依赖于崩解剂的特性，这可以0.01至20重量％的比例存在于根 据本发明的固体制剂中。根据本发明的固体制剂优选包含0.1至10重 量％、特别优选1-5重量％的崩解剂。

根据本发明合适的实施方案固体药物制剂包含1至10重量％明 胶、0.1至3重量％柠檬酸、50至80重量％甘露醇或乳糖和10至30 重量％玉米淀粉。因此，本发明的其它目的涉及一种固体药物制剂， 其特征在于它包含1至10重量％明胶、0.1至3重量％柠檬酸、50至 80重量％甘露醇或乳糖、10至30重量％玉米淀粉。

根据本发明的优选实施方案，固体药物制剂包含0.05至0.5重量％ 丁羟甲苯。因此，本发明的其它目的涉及一种固体药物制剂，其特征 在于它包含0.05至0.5重量％丁羟甲苯。优选地0.05至0.5重量％丁 羟甲苯存在于固体药物制剂中，其特征在于它包含1至10重量％明胶、 0.1至3重量％柠檬酸、50至80重量％甘露醇或乳糖、10至30重量％ 玉米淀粉。

本发明特别优选的目的涉及一种固体药物制剂，其特征在于它包 含2至8重量％的明胶、0.5至2重量％柠檬酸、60至75重量％的甘 露醇或乳糖、15至25重量％的玉米淀粉和任选的0.08至0.2重量％ 丁羟甲苯。

如果根据本发明的固体药物制剂为片剂，这也可包含润滑剂以减 少在制片操作过程中制片物料和模具中撞锤(ram)的滑动摩擦和防 止粘住撞锤。适宜的润滑剂为脂肪酸的碱土金属盐诸如硬脂酸镁或硬 脂酸钙，脂肪酸诸如硬脂酸，高级脂肪醇诸如鲸蜡醇或硬脂醇，脂肪 诸如甘油基二棕榈酸硬脂酸酯、甘油基二硬脂酸酯、硬脂或甘油基二 山嵛酸酯，C₁₆-C₁₈烷基取代的二碳酸的碱土金属盐诸如硬脂酰富马酸 钠、水合的植物油诸如水合的蓖麻油或水合的棉籽油、或矿物质诸如 二氧化硅或滑石粉。根据本发明的固体制剂优选包含作为润滑剂的硬 脂酸镁、硬脂酸或硬脂酰富马酸钠，特别优选硬脂酸镁。润滑剂优选 以0.1至5重量％、优选0.25至4重量％、特别优选0.5至3重量％、 最优选约1重量％的比例存在根据本发明的固体制剂中。

根据本发明的固体制剂可通过本领域技术人员已知的方法来制 备。

颗粒由造粒制备，这基本上可通过湿法或干法途径进行。在湿法 造粒的情况下，例如，将造粒液体(优选包含粘合剂)加入到包含与 糖醇和任意其它适宜的助剂一起的活性化合物的粉末混合物中，将混 合物转变为适宜尺寸的聚集物(颗粒)并随后干燥。也可通过在造粒 液体中的悬浮液将活性化合物引入颗粒中。将粉末混合物转化为适宜 尺寸的聚集物可，例如，通过所谓的累积造粒(build-up granulation) 进行，例如在包衣锅中，通过盘造粒或以流态化床方法，例如通过Glatt 或Wurster法进行，或通过所谓的降低造粒(reduction granulation) 进行，在降低造粒中首先将粉末混合物润湿并转变为可塑性可模制的 团并随后转变为期望尺寸的聚集物，例如通过挤压穿过具有适宜尺寸 目的筛子。在干法造粒的情况下，将粉末混合物压制，例如，通过在 两个逆旋转压实辊之间压缩得到薄片(flakes)，随后将其粉碎得到颗 粒。

丸剂可通过造粒和随后使成圆形(球化)例如通过盘造粒、或者 通过压制粉末或颗粒得到微片来制备。

以片剂形式的根据本发明的制剂可通过压制粉末混合物(直接压 制)或通过压制颗粒来制备。在直接压制的最简单的情况下，首先将 活性化合物与赋形剂混合并将所得粉末混合物直接压制得到根据本发 明的固体制剂。

根据本发明的优选实施方案固体药物制剂通过这样的方法来制 备，其特征在于

(a)将左甲状腺素钠和任选的碘塞罗宁钠悬浮于含水明胶溶液 中，

(b)将由步骤(a)得到的悬浮液在流化床造粒中喷雾到填充剂上并 干燥以形成颗粒，

(c)收集由步骤(b)得到的颗粒和任选地，

(d)将崩解剂和任选的润滑剂与由步骤(c)得到的颗粒混合，和

(e)将由步骤(d)得到的混合物压缩得到片剂。

因此，本发明的一个目的进一步涉及制备固体药物制剂的方法， 其特征在于

(a)将左甲状腺素钠和任选的碘塞罗宁钠悬浮于含水明胶溶液 中，

(b)将由步骤(a)得到的悬浮液在流化床造粒中喷雾到填充剂上并 干燥以形成颗粒，

(c)收集由步骤(b)得到的颗粒和任选地，

(d)将崩解剂和任选的润滑剂与由步骤(c)得到的颗粒混合，和

(e)将由步骤(d)得到的混合物压缩得到片剂。

由实施步骤(a)至(c)获得的颗粒可直接作为药物形式使用而不实 施任选的步骤(d)和(e)。如果使用颗粒，那么它们可作为分份的颗粒被 提供或引入胶囊中以确保如上所述的足够的剂量准确性。

根据本发明的其它合适的实施方案固体药物制剂通过这样的方法 来制备，其特征在于将柠檬酸和抗氧化剂(如果存在)溶解于步骤(a) 中使用的含水明胶溶液中或与步骤(d)中的颗粒混合。因此，本发明的 其它目的涉及一种制备固体药物制剂的方法，其特征在于将柠檬酸和 抗氧化剂(如果存在)溶解于在步骤(a)中使用的含水明胶溶液中或与 步骤(d)中的颗粒混合。

根据本发明合适的实施方案，颗粒或片剂被提供包衣。因此，本 发明的其它目的涉及一种制备固体药物制剂的方法，其特征在于颗粒 或片剂被提供包衣。

适宜的包衣为成膜聚合物，例如，选自纤维素衍生物、糊精、淀 粉、天然胶树胶例如阿拉伯树胶、黄原胶、藻酸盐、聚乙烯醇、聚甲 基丙烯酸酯及其衍生物如二甲胺乙基甲丙烯酸酯-甲基甲丙烯酸酯共 聚物(eudragites)的那些，其可通过各种制药常规的方法例如膜包衣 以溶液或悬浮液的形式涂布于片剂上。本申请中通常采用溶液/悬浮 液，除成膜聚合物外，其还包含其它助剂、诸如促亲水剂 (hydrophilisers)、增塑剂、表面活性剂、染料和白颜料例如二氧 化钛。

实施例用于举例说明本发明而不是受其限制。

实施例1

片剂(批号015093)包含

0.075mg的左甲状腺素钠

68.525mg的甘露醇

20.00mg的玉米淀粉

5.00mg的淀粉羟基乙酸钠

5.00mg的明胶

0.40mg的柠檬酸

1.00mg的硬脂酸镁

在搅拌下将明胶在热水中稀释(约90％的总水量，温度90℃ ±10℃)。将左甲状腺素钠用Ultraturrax悬浮于冷水中(10％的总水 量)。当明胶溶液已经冷却降至50℃±5℃时，将左甲状腺素钠悬浮液 加入其中，而造粒流体的最终温度为40-45℃。

在流化床中将含有明胶和活性化合物的造粒流体喷雾到甘露醇和 玉米淀粉上。使造粒流体保持在大约40℃下。一旦出口空气温度已升 高至40℃颗粒就完成。

将柠檬酸、淀粉羟基乙酸钠和硬脂酸镁与颗粒混合，压制所得混 合物得到片剂。代替与颗粒混合也可通过在含有左甲状腺素钠的明胶 溶液的制备过程中溶解柠檬酸来加入它。

实施例2

片剂(批号015099)包含

0.30mg的左甲状腺素钠

68.20mg的甘露醇

20.00mg的玉米淀粉

3.50mg的交联羧甲纤维素钠

5.00mg的明胶

2.00mg的柠檬酸

1.00mg的硬脂酸镁

类似于实施例1制备片剂。

实施例3

片剂(批号014916)包含

0.105mg的左甲状腺素钠

70.295mg的甘露醇

20.00mg的玉米淀粉

3.50mg的交联羧甲纤维素钠

5.00mg的明胶

0.10mg的丁羟甲苯

0.80mg的柠檬酸

1.00mg的硬脂酸镁

类似于实施例1制备片剂。在搅拌下将丁羟甲苯在热水中稀释(约 90％的总水量，温度90℃±10℃)。之后在搅拌下将明胶加入此溶液 中。将左甲状腺素钠用Ultraturrax悬浮于冷水中(10％的总水量)。 一旦BHT-明胶溶液已经冷却降至50℃±5℃时，将左甲状腺素钠悬浮 液加入其中，而造粒流体的最终温度为40-45℃。

实施例4

片剂包含

0.300mg的左甲状腺素钠

73.100mg的甘露醇

20.00mg的玉米淀粉

3.50mg的交联羧甲纤维素钠

2.00mg的明胶

0.10mg的丁羟甲苯

0.80mg的柠檬酸

1.00mg的硬脂酸镁

类似于实施例3制备片剂。

实施例5

片剂包含

0.025mg的左甲状腺素钠

65.375mg的甘露醇

20.00mg的玉米淀粉

3.50mg的交联羧甲纤维素钠

10.00mg的明胶

0.10mg的丁羟甲苯

0.80mg的柠檬酸

1.00mg的硬脂酸镁

类似于实施例3制备片剂。

实施例6

片剂包含

0.105mg的左甲状腺素钠

70.395mg的异麦芽酮糖醇(isomalt)

20.00mg的玉米淀粉

3.50mg的交联羧甲纤维素钠

5.00mg的明胶

0.40mg的柠檬酸

1.00mg的硬脂酸镁

类似于实施例1制备片剂。

实施例7

片剂包含

0.105mg的左甲状腺素钠

81.645mg的纤维素微晶

3.50mg的交联羧甲纤维素钠

4.50mg的明胶

1.50mg的柠檬酸

0.25mg的硬脂酸镁

类似于实施例1制备片剂。

实施例8

片剂包含

0.105mg的左甲状腺素钠

70.295mg的山梨醇

20.00mg的玉米淀粉

3.50mg的交联羧甲纤维素钠

5.00mg的明胶

0.10mg的丁羟甲苯

0.80mg的柠檬酸

1.00mg的硬脂酸镁

类似于实施例3制备片剂。

实施例9

片剂包含

0.105mg的左甲状腺素钠

70.295mg的蔗糖

20.00mg的玉米淀粉

3.50mg的交联羧甲纤维素钠

5.00mg的明胶

0.10mg的丁羟甲苯

0.80mg的柠檬酸

1.00mg的硬脂酸镁

类似于实施例3制备片剂。

实施例10

片剂包含

0.105mg的左甲状腺素钠

70.395mg的甘露醇

20.00mg的玉米淀粉

3.50mg的交联羧甲纤维素钠

5.00mg的明胶

2.00mg的柠檬酸

0.10mg的抗坏血酸钠

1.00mg的硬脂酸镁

类似于实施例1制备片剂。

实施例11

颗粒包含

0.105mg的左甲状腺素钠

70.295mg的甘露醇

20.00mg的玉米淀粉

5.00mg的明胶

0.10mg的丁羟甲苯

0.80mg的柠檬酸

在搅拌下将柠檬酸和明胶在热水中稀释(约90％的总水量，温度 90℃±10℃)。将左甲状腺素钠用Ultraturrax悬浮于冷水中(10％的 总水量)。当含柠檬酸的明胶溶液已经冷却降至50℃±5℃时，将左甲 状腺素钠悬浮液加入其中，而造粒流体的最终温度为40-45℃。

在流化床中将含有明胶和活性化合物的造粒流体喷雾到甘露醇和 玉米淀粉上。使造粒流体保持在大约40℃下。一旦出口空气温度已升 高至40℃颗粒就完成。

实施例12

包含颗粒的胶囊

将实施例11的颗粒装入胶囊(明胶或HPMC)中。

比较实施例1

片剂(批号127494)包含

0.105mg的左甲状腺素钠

65.895mg的乳糖

25.00mg的玉米淀粉

3.50mg的交联羧甲基纤维素钠

5.00mg的明胶

0.50mg的硬脂酸镁

类似于实施例1制备片剂。

比较实施例2

片剂(批号014698)包含

0.105mg的左甲状腺素钠

70.395mg的甘露醇

20.00mg的玉米淀粉

3.50mg的交联羧甲基纤维素钠

5.00mg的明胶

0.50mg的硬脂酸镁

类似于实施例1制备片剂。

比较实施例3

片剂(批号014842)包含

0.105mg的左甲状腺素钠

70.295mg的甘露醇

20.00mg的玉米淀粉

3.50mg的交联羧甲基纤维素钠

5.00mg的明胶

0.10mg的丁羟甲苯

1.00mg的硬脂酸镁

类似于实施例1制备片剂。按照实施例3中的描述混合丁羟甲苯。

稳定性试验

为了评价成分尤其是柠檬酸和/或抗氧化剂对储存稳定性的影响， 将实施例1至4和比较实施例1和2的药物制剂转入玻璃瓶中不封闭 并储存于高温度和湿度下(60摄氏度和75％相对湿度(r.h.))。储 存时间和各自测量的活性化合物的量如表1所示。

表1

如表1中的数据证实的柠檬酸的存在导致稳定性改善，稳定性通 过抗氧化剂进一步改善。因为如果存在抗氧化剂不含柠檬酸不能获得 稳定性的改善，抗氧化剂出人意料地显示与柠檬酸组合增效的稳定化 作用。

将实施例3和4和比较实施例的药物制剂转入HDPE瓶中、封闭 并储存于40℃和75％r.h.。储存时间和各自测量的活性化合物的量如 表2所示。

表2

根据表2显而易见的是，不存在柠檬酸时抗氧化剂的存在没有显 示显著的稳定化作用。进一步地和令人惊奇地柠檬酸与抗氧化剂的组 合导致如此良好的稳定化作用以致在提高的温度和湿度(40℃和 75％r.h.)下储存半年之后制剂中左甲状腺素钠的含量降低仅0.1重 量％。

分析试验方法：

在制备后和在稳定性研究过程中包含左甲状腺素钠的固体药物制 剂的鉴定、纯度和检测通过使用反相柱和梯度系统的具有UV检测的 高效液相谱或超高效液相谱进行试验。所用的萃取介质和流动相 为乙腈、水和磷酸的混合物。